优思弗(Ursofalk)制造商：德国DrFalk大药厂国内推广：广东康力

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,优思弗,(,Ursofalk,),制造商：,德国,Dr.Falk,大药厂,国内总代理：,深圳市康哲医药股份有限公司,国内推广：,深圳市康哲医药股份有限公司,1,药理作用,(,一,),、促进内源性胆汁酸的排泌并抑制其重,吸收,通过依赖,Ca,2+,和,-,蛋白激酶,C(,-PKC),的机制促进肝细胞的胞吐作用，使胆汁酸向胆小管排泌；,竞争性抑制胆酸在回肠的重吸收，降低内源性胆酸的浓度。,BSEP,MRP2,AE2,UDCA,促进转运蛋白插入胆小管膜,Ca influx,a-,PKC,+,p38,Ras/Raf,Erk-1/2,TUDCA,MAPK,Beuers et al.,Gastroenterology 1996,Kurz et al.,Gastroenterology 2001,(,二,),、拮抗疏水性胆酸的细胞毒作用，保护肝细 胞膜,胆汁淤积时，滞留的各种疏水性胆酸发挥细胞毒作用。,亲水的,UDCA,以甾体核与膜无极性区结合起到膜稳定作用，保护富含胆固醇的肝细胞膜免受疏水性胆盐的破坏。,与,CDCA,结合形成非毒性的微胶粒，,CDCA,处于中央，外层由,UDCA,组成，这样,UDCA,便可阻断,CDCA,对细胞膜的损害作用。,(,三,),、,抑制肝脏胆固醇的合成、促进其转化和排泄,UDCA,可抑制肝中甲基戊二酰辅酶,A,还原酶的活性，使脂肪酸在肝中转化成胆固醇的速率明显下降。,同时,UDCA,可以保护肝细胞，促进胆固醇的转化和排泄，抑制肠道胆固醇的吸收。,(,四,),、溶解胆固醇性结石,UDCA,降低甲基戊二酰辅酶,A,还原酶的活性，使,脂肪酸,在肝中转化成胆固醇的速率明显下降，减少胆汁中胆固醇及其酯的含量。,UDCA,可,提高胆汁中磷脂的含量，使游离的胆固醇结晶成微胶粒状态而溶解，从而起到溶石利胆的作用。,(六)、抑制细胞凋亡,(七)、炎症抑制作用,(八)、清除自由基和抗氧化作用,(五),、,免疫调节作用,优思弗口服后以被动扩散方式吸收，仅少量进入血循环，大部分,(60%),经过肝脏时被摄取，与甘氨酸或牛磺酸相结合，并迅速排泄到胆汁。由胆道排出的,UDCA,经肠肝循环再吸收，小部分经大便排出。,T,1/2,为,3.5-5.8,天。,本品治疗作用不取决于血药浓度而与胆汁中的药物浓度有关。,按,20-30,mg/kg/d,长期服用可使,UDCA,在胆汁中的比例增加到,70%,。,药代动力学,口服一定剂量优思弗后,UDCA,在胆汁中的水平,UDCA,对胆汁酸池组成的影响,经,UDCA,治疗3个月后，胆汁酸组成比例发生改变。,每日剂量：1216,mg/kg,体重（,STIEHL et al.1980),胆汁中,CDCA/UDCA,的比例（%）,治疗前,治疗3个月后,胆汁淤积性肝病,慢性肝病,(,病毒性、酒精性、药物性等,),伴肝内胆汁淤积,原发性胆汁性肝硬化,(,PBC),原发性硬化性胆管炎,(,PSC),脂肪肝,胆固醇性结石,各型肝炎,胆汁返流性胃炎,胆源性胰腺炎,异体器官移植排异反应,适应证,1.,胆汁淤积性肝病：,20,30,mg/kg/d,2.,脂肪肝,:,20,mg/kg/d,疗程,3-6,个月,3.,胆固醇性结石：,1012,mg/kg/d,睡前顿服 疗程,624,个月,4.,各型肝炎：,20,mg/kg/d,建议与干扰素或抗病毒药合用,5.,胆汁返流性胃炎：,1,粒,/,日，晚上睡前服用，一般服用,1014,日,6.,胆源性胰腺炎：,10,mg/kg/d,用法、用量及疗程,禁忌证,1.,急性胆囊炎、胆管炎发作期。,2.,胆道完全阻塞、胆结石钙化症者。,3.,孕早期妇女慎用。,不良反应和注意事项,1.,偶见便秘、头痛、头晕、过敏、瘙痒等不良反应。,2.,本品不宜与消胆胺或含氢氧化铝的制酸剂同时合用，,因可阻碍本品的吸收。,优思弗,国产熊去氧胆酸制剂,生产工艺,先进的半合成工艺,落后的提取工艺,纯度,99%,50%,10,mol/L,血清胆红素值 20,mol/L。,用药方案：,口服优思弗(250,mg/,粒)1粒/次，3次/日。,或 816,mg/kg/d（,不低于600,mg/d）,疗程812周。,结果：,表,1,UDCA,八周、十二周疗效评价情况,(,例数,),显效 有效 无效 合计 有效率,(%),八周,29 18 21 68 69.1%,十二周,30 19 12 61 80.3%*,*,P600,mg/d),3,个月的疗,效优于,2,个月；,3.,优思弗的不良反应发生率低于有关国内产品文献报道。,优思弗在,PBC,患者(,n=103),早期阶段延缓肝纤维化进展,12,10,8,6,4,2,0,0,0.25,0.50,0.75,1.00,年,免于广泛肝纤维化,和肝硬化的概率,Corpechot et al.,Hepatology 2000,95%,C.I.,优思弗组,安慰剂组,优思弗提高,PBC,患者肝移植前存活率,100,0,0,2,4 年,优思弗组,273,236,116,安慰剂组,275,220,87,(,2,年后给予优思弗),存活率,(%),优思弗组,安慰剂组,(2年后给予优思弗,),Poupon et al.,Gastroenterology 1997,优思弗治疗原发性硬化性胆管炎（,PSC）:,血清肝功能检测,Beuers et al.,Hepatology 1992;16:707,变化,(%),胆红素,安慰剂组,优思弗组,GGT,AP,月,安慰剂组,安慰剂组,安慰剂组,优思弗组,优思弗组,Stiehl et.al.,J Hepatol 1997,优思弗结合内镜治疗胆管狭窄明显改善,PSC,患者的存活率,n=61,55,41,33,24,20,14,100,80,60,40,20,0,0,20,40,60,80,100,存活率,（,%）,处于危险中的病例数,优思弗+内镜治疗,梅奥模型,预测存活率,月,酒精性肝病,role of cytokines in ethanol-induced,cytotoxicity,in vitro in,hep,G2 cellsManuela G.,Gastroenterology,1998;115:157-166,目的,:,观察细胞因子和酒精细胞毒性的关系以及,UDCA,对其的影响,结果,UDCA,对酒精介导的细胞因子释放的影响,*,p0.05#p0.01(,酒精,vs,酒精+,UDCA）,结论:,酒精通过增加,TNF-,含量和降低细胞质和线粒体,GSH,的含量产生细胞毒性作用.,UDCA,可有效的逆转这些改变.,UDCA,和酒精对,Hep2,细胞,GSH,的影响,*,p0.005*p0.001(,酒精,vs,对照组）#,p0.01(,酒精+,UDCA）,Ursodeoxycholic,acid or,clofibrate,in the treatment of non-alcohol-induced,steatohepatitis,:a pilot study.,Laurin,J,Lindor,KD,Hepatology,1996 Jun;23(6):1464-7,目的：观察,UDCA,对,NASH,的疗效,方法：治疗组,24,例，,UDCA 1315mg/kg/d,，,疗程为,12,个月,对照组,16,例 氯贝丁酯,2,g/d,，,疗程为,12,个月,以,ALP,、,ALT,、,GGT,和肝脂肪变性程度,为观察指标,结果：,结论：本研究说明，降脂药氯贝丁酯对,NASH,没有明显的临床疗效，而,UDCA,能有效的改善患者血清的,ALP,、,ALT,、,GGT,水平和肝脂肪变性，可用于,NASH,的治疗药物。,全胃肠外营养所致肝胆疾病（,TPN-HBD,）,Ursodeoxycholic,acid for treatment of,cholestasis,in children on long-term total,parenteral,nutrition:a pilot study,Spagnuolo,MI,Iorio,R,Gastroenterology,1996 Sep;111(3):716-9,目的：观察,UDCA,在,TPN,所致的胆汁淤,（,TPN-CLD,）,应用中疗效。,方法：,7,例,TPN,伴有胆汁淤积的患儿，给予,UDCA,后做前后自身对照,以,GGT,、,ALP,、,ALT,和结合胆红素为观察指标,结果：,UDCA,治疗,4-8,周后，所有患儿的观察指标均降为正常。,3,例患儿在停用,UDCA,后,GGT,、,ALP,、,ALT,迅速反弹，继续给予,UDCA,后又恢复正常。图为,GGT,的变化曲线，,ALP,、,ALT,也出现相似的变化趋势。,UDCA,在患儿能完全正常进食后撤退。,结论：,UDCA,对,TPN-CLD,有确切的疗效，且,未发现任何不良反应,UDCA,对各种肝病患者血清胆红素的影响,R E,Poupon,.et al.,Hepatology,1999;29:1668-1671,J,Galsk,.et al.J of,Clin Gastroter,1999;28:249-253,Plevris,JN.et al.,Eur,J,Gastroeneterrol Hepatol,1991;3:653-656,Poupon,.et al.,Hepatology,2000;32:1196-1199,结论：,优思弗能明显降低各类肝病患者的血清胆红素水平，从而可用于各类肝病所伴黄疸的治疗。,*,P0.01,*,*,*,*,UDCA,溶解胆石疗效的随机试验,*,May,et al.Aliment,Pharmacol Ther,1993;7:139*,Galatola,et al.,Eur,J,Gastroenterol Hepatol,1992;4:301,6-12月治疗中溶石率对,UDCA,剂量(/,kg,体重,)的依赖关系,结论:按12,mg/,公斤体重睡前顿服,UDCA,可获最大溶石疗效,，,溶解率达71%。,优思弗治疗胆固醇结石,68,例临床疗效观察,溶解,缩小,不变,治疗组,68(100%),22,(32.35%),37,(54.40%),9,(13.25%),对照组,68(100%),0,(0%),1,(1.47%),67,(98.53%),上海市华东医院肝胆外科蔡昭、黄磊等,治疗组给予优思弗600750,mg/,日，疗程一年，对照组未予服药。,结石溶解率表,Kiso,S.,Kawata,S.,et al.J.,Gastroenterol,.1997;32:56-62,HCV RNA,阴性患者数,结论：干扰素合用优思弗治疗慢性丙性肝炎治疗结束后随访24周，其,HCV RNA,反跳的病人数明显低于单用干扰素者（*,P0.01）,治疗结束,UDCA,治疗胆汁返流性胃炎,(,双盲对照,),Aggio,et al.Minerva,Gastroenterol Dietol,.1986;32:303,病人：每组,26,例剂量和疗程：,300,mg/,天,连服,20,天,结论:服用,UDCA,每天一粒可显著改善胆汁返流性胃炎患者的症状,异体器官移植,目的：观察,UDCA,对肝移植排异反应的作用,方法：治疗组,28,例，,UDCA 10-15mg/kg/d,，,疗,程,3,个月。,对照组,24,例，安慰剂，疗程,3,个月。,观察多次急性排斥反应发生率、细菌感染率、住院天数、,90,天存活率、,1,年存活率等指标。,A Randomized Clinical Trial of,Ursodeoxycholic,Acid As Adjuvant Treatment to Prevent,Liver,Transplant Rejection,David,Barenes,et al.,Hepatology,1997;26:853-857,结果：,UDCA