药物遗传学讲义药物遗传学和临床用药课件

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,#,药物遗传学讲义药物遗传学和临床用药,药物遗传学讲义药物遗传学和临床用药,个体化治疗,Individualized Therapy,Tailored Therapy,个体化治疗,为何要进行个体化给药？,药动学参数常常是建立在健康的年轻成人的基础上，并不适于每,一个人（特别是特殊人群）。,不同种族药动学参数有差异,剂量和其产生,的药理强度乃至疗效受诸多因素的影响，存在很大的,个体差异,不同个体药物治疗的有效率与毒性有极大差异,不同疾病药物治疗的有效率与毒性有极大,差异,为何要进行个体化给药？药动学参数常常是建立在健康的年轻成人的,不同类型疾病的临床有效率,早老性痴呆,(Alzheimers,）,30,止痛,(Analgesics),80,哮喘,(Asthma),60,心律失常,(Cardiac anythmias),60,抑郁症,(Depression),62,糖尿病,(Diabetes),57,丙肝,(HCV),47,肿瘤,(Oncology),24,骨质疏松症,(Osteoporosis),48,风湿性关节炎,(Rheumatoid arthritis),50,精神分裂症,(Schizophrenia),60,药物的严重副作用和致死副作用的发生率分别为,6.7%,和,0.32,%,药物,副作用在死因排列中位居肺炎和糖尿病之前,列第,4,6,位,药物的药效和毒性存在个体差异的潜在原因有,50%,为个体的遗传差异,Spear BB,et al,.,TRENDS in Molecular Medicine,7(5):202.2001,不同类型疾病的临床有效率早老性痴呆(Alzheimers）,排名,WHO,中国,美国,加拿大,1,冠心病,恶性肿瘤,心脏病,恶性肿瘤,2,中风,心脏病,恶性肿瘤,心脏病,3,下呼吸道感染,脑血管病,慢性呼吸系统疾病,慢性下呼吸道疾病,4,慢性阻塞性肺病,呼吸系统疾病,脑血管病,事故（意外受伤）,5,腹泻,损伤及中毒,事故（意外受伤）,糖尿病,6,艾滋病,内分泌、营养和代谢疾病,阿尔茨海默氏病,阿尔茨海默氏病,7,气管、支气管癌和肺癌,消化系统疾病,糖尿病,流感,8,糖尿病,神经系统疾病,肾炎、肾病综合征,肺炎,9,道路交通事故,泌尿生殖系统疾病,流感,肾脏疾病,10,早产,传染病,自杀,自杀,死亡原因排名,医疗事故,/,医疗差错 一般排在死亡原因的前,10,名，甚至可以在车祸、乳腺癌和艾滋病之前,Time,周刊，,1999,排名WHO中国美国加拿大1冠心病恶性肿瘤心脏病恶性肿瘤2中风,个体化药物治疗涉及的领域,个体化药物治疗涉及的领域,Obama(2007.3),基因和个体化医疗法案,个人基因信息服务公司,23andme,提供有趣的特征报告、祖先来源和基因比对服务,特点：提供基于基因结果的网络社区交流。并提供疾病与健康的研究报告,DNA Direct,虚拟的基因医药店,给患者及其医生提供如何改善健康、降低风险的建议,Navigenics,为客户提供十几种常见疾病的患病机率；提供健康生活的个人计划,特点：与传统医学界形成广泛的合作，在医学上具有临床价值,黄卡专利,基于遗传信息的个体化服务,大势所趋,Obama(2007.3)基于遗传信息的个体化服务,个体化给药的遗传因素,基因多态性,药酶基因多态性,药物作用靶点的遗传多态性,药物其他体内途径涉及基因的多态性,药物效应的多基因决定因素,上游基因对下游基因的调节作用,基因之间的相互作用,个体化给药的遗传因素基因多态性,与,ADR,相关的遗传变异,药物,药物类别,不良反应,基因或蛋白质,心血管药物,肝素,肝素引起的血小板减少症,FCRII,ACE,抑制剂,药物引起的咳嗽,BDKRB2,普鲁卡因胺，胼酞嗪,药物引起的狼疮,NAT2,抗心律失常药,QT,延长和尖端扭转型室性心动过速,HERG,KvLQT1,Mink,M1RP1,华法令,机能性出血风险,CYP2C9,精神药物,抗精神病药,迟发性运动障碍，急性,akathesia,ADRD2,ADRD3,ADRD5,CYP2D6,乙醇,乙醇依赖,ADH3,左多巴,药物导致的运动功能障碍和幻觉,二乙嗪，,ADRD5,其它,巯基嘌呤,Thiopurines,骨髓抑制；继发瘤,TPMT(,硫代嘌呤甲基转移酶,),药薯,irinotecan,实体瘤,UGT1A1,（二磷酸尿苷葡糖苷酸基转移酶）,阿巴卡韦,超敏反应,MHC,蛋白,红霉素，特非那定等,QT,延长和尖端扭转型室性心动过速,HERG,KvLQT1,Mink,M1RP1,麻醉剂,恶性高热,RYR1,口服避孕药,药物导致的血栓静脉炎,F2,F5,与ADR相关的遗传变异药物药物类别不良反应基因或蛋白质心血管,药效与遗传变异,药物反应,药物,基因,降血压,ACE,抑制剂，,阻断剂，噻嗪类利尿剂，血管紧张素受体阻断剂,ACE,ADRB1,GNAS1,GNB3,AGTR1,ADD1,支气管扩张,2,激动剂，白三烯修饰剂,ADRB2,ALOX5,心血管降脂,他汀,(Statins),，费雷特,APOE,CETP,TCF20,抗血小板效应,阿斯匹林，糖蛋白,IIb/IIIa,抑制剂,ITGB3,抗抑郁效应,抗抑郁剂,(,五羟色胺再摄取抑制剂,SSRIs,、三环类抗抑郁药,TCAs),5HTT,GNB3,安定效应,典型或非典型抗精神病药,ADRD2,ADRD3,ADRD4,5HT2A,5HT6,5HTT,等,镇痛,可待因，氧可酮，氢可酮，曲马多,CYP2D6,Parkinson,症改善,左多巴,ADRD5,Parkin,Alzheimer,症改善,塔克林,APOE,药效与遗传变异药物反应药物基因降血压ACE抑制剂，阻断剂，,酶,多态性频率,药物,药物反应,P450,酶系,CYP2C9,14,28%(,杂合,),0.2,1%(,纯合,),Warfarin,出血,甲磺丁脲,苯妥英,格列甲嗪,氯沙坦,低血糖,苯妥英中毒,低血糖,降低降压利尿效果,CYP2D6,5,10%(PM),1,10%(EM),抗心律不齐药,促心律失常和其它毒性,抗抑郁药,抗精神病药,-,肾上腺素能受体拮抗剂,阿片样物质,PM,中毒，,EM,无效,迟发性运动障碍,增加,-,阻断,作为镇痛药的可待因无效，麻醉副作用，依赖,CYP2C19,3,6%(,白人,),8,23%(,亚洲人,),奥美拉唑,给予克拉霉素有较高治疗率,安定,延长镇静,二氢嘧啶脱氢酶,0.1%,氟尿嘧啶,神经毒性，骨髓中毒性,血浆假胆碱脂酶,1.5%,司可林,延长呼吸暂停,N-,乙酰基转移酶,(NAT),40,70%(,白人,),10,20%(,亚洲,),磺胺类药,超敏反应,氨萘非特,普鲁卡因胺，肼苯哒嗪，异烟肼,马勒兰毒性,(,快乙酰化者,),药物引发的红斑狼疮,硫代嘌呤甲基转移酶,(TPMT),0.3%,乐疾宁，硫鸟嘌呤，偶氮硫代嘌呤,骨髓中毒性,烟草致癌物解毒酶,10,15%,药薯,腹泻，骨髓抑制,临床上重要的影响药物代谢的药酶遗传多样性,酶多态性频率药物药物反应P450CYP2C91428%(,多基因相互作用,ALL,急性淋巴细胞白血病,AML,急性骨髓性白血病,多基因相互作用ALL 急性淋巴细胞白血病 AML 急性骨髓性,遗传多态性作用总结,影响药效,产生,ADR,丧失药物前体活性,增加药物毒性,影响药物的有效剂量,药物循旁路或有害途径代谢,加剧药物药物之间的相互作用,遗传多态性作用总结影响药效,药物遗传学基本功能,ADR,人群,一般疗效人群,疗效显著人群,药物遗传学基本功能ADR人群一般疗效人群疗效显著人群,个体化给药的药物遗传学策略,无需改变,剂量或药物,剂量,剂量,剂量,换药,基因型,药物代谢酶,药物受体,代谢能力,受体敏感性,好 中等 差,好 中等 差,正常 杂合 异常,个体化给药的药物遗传学策略无需改变剂量剂量剂量换药基因型药物,定性,定量,单位点,多位点,单因素,多因素,方案,1,方案,2,方案,4,方案,3,方案,5,方案,6,方案,7,方案,8,临床上可使用,临床上可参考,临床药物遗传学研究策略,定性定量单位点多位点单因素多因素方案1方案2方案4方案3方案,文献阅读报告,文件名以你的名字来命名,英文,PPT,题目（中英文），作者及其单位,作者简历和代表性文章,文章主要内容和观点,你对文章的评价（文章的优缺点）（中文）,一句话总结（英文）,文献阅读报告文件名以你的名字来命名,Warfarin,剂量与,CYP2C9,基因型的关系,(,高敏症,),CYP2C9*2,exon3,CT(Arg144Cys)PM,(mg),Warfarin剂量与CYP2C9基因型的关系(高敏症)C,巯基嘌呤剂量与,TPMT,基因型的关系,6-Mercaptopurine,：巯基嘌呤,TPMT,：硫代嘌呤甲基转移酶,HPRT,：次黄嘌呤磷酸核糖转移酶,Thioguanine,：硫鸟嘌呤,巯基嘌呤剂量与TPMT基因型的关系6-Mercaptopur,药薯剂量与,UGT1A1,基因型的关系,（二磷酸尿苷葡糖苷酸基转移酶）,（羧酸酯酶）,ANC,中性粒细胞绝对数,ANC NadirANC,最低值,药薯剂量与UGT1A1基因型的关系（二磷酸尿苷葡糖苷酸基转移,DRD3,基因型与迟发性运动障碍,DRD3,纯合突变者接受典型抗精神病药治疗后,AIMS,值仍然很高，说明安定效果不好,AIMS,：异常非自主性运动值,DRD3基因型与迟发性运动障碍DRD3纯合突变者接受典型抗精,ApoE,与,Alzheimer,s(AD),类胆碱药塔克林治疗,AD,仅,25,有效，,25,不良反应，其余疗效不佳,ApoE,有多态性：,ApoE2,、,ApoE3,和,ApoE4,ApoE4,与类胆碱药的药效有关,80,以上,ApoE4,阴性患者对塔克林的治疗有效,60,ApoE4,阳性患者对塔克林的反应很差,结论：,AD,患者若具有,ApoE4,突变，不宜用塔克林进行治疗,ApoE与Alzheimers(AD)类胆碱药塔克林治疗A,名称,参与代谢,(,大约,),参与代谢,(,抗真菌药,),CYP3A4,50%,36%,CYP2D6,20%,19%,CYP2C9,10%,16%,CYP2C19,10%,8%,CYP1A2,5%,11%,CYP2E1,1%,4%,其它,4%,6%,细胞色素,P450,酶系,细胞色素,(,cytochrome)P450,是,一类以还原态与,CO,结合后在,450nm,处具有最高吸收峰的含血红素的单链,蛋白质,命名：,氨基酸同源性大于,40%,视为同一家族（如,CYP3,）,氨基酸同源性大于,55%,视为同一亚族（如,CYP3A,）,单个酶名称在亚族名后加数字（如,CYP3A4,）,CYP14,：与外源物代谢有关,CYP17,、,21,、,CYP212,等主要参与内源物代谢,CYP3A4,名称参与代谢参与代谢CYP3A450%36%CYP2D620,P450,基因家族,人类含有,18,个家族,，,43,个亚家族，共有,57,个基因和,59,个假基因,（,R.David 2004,）,P450基因家族人类含有18个家族，43个亚家族，共有57个,去甲替林血药浓度与,CYP2D6,基因型的关系,0,纯合突变型,CYP2D6*4/*4,1 2 3 13,CYP2D6*2,数目,去甲替林血药浓度与CYP2D6基因型的关系0,MTHFR,基因,2,位点与甲氨蝶呤大剂量治疗,甲氨蝶呤,(MTX),临床治疗,ALL,的阶段性策略,进行,HDMTX,，使血药浓度,24,小时内尽快达到最高有效浓度,42,小时前开始解救治疗，调整血药浓度到安全浓度，减少不良反应,个体化方案目标,控制,24,小时,MTX,血药浓度在有效浓度以上,控制,42,小时,MTX,血药浓度在安全浓度以下,最终目的是要提高疗效和控制不良反应，从而最终提高患儿的生存率,遗传影响,C677T,多态性对,24,小时,M