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单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。,主要内容,研究背景与概念原理,1,药物基因组学与个体化药物治疗,2,我们在药物基因组学方面做的工作,3,主要内容研究背景与概念原理1药物基因组学与个体化药物治疗2我,研究背景,相同病症,相同治疗药物,相同剂量,毒副反应,治疗作用,不起药效,常见临床药物治疗有效率,哮喘、糖尿病、抑郁症等,60%,丙肝、骨质疏松、风湿性关节炎,50%,抗肿瘤药物,30,个基因突变位点，*,28,在个人群中分布广,UGT1A6,突变降低对丙戊酸代谢,0.3,人群,增加致命及骨髓抑制危险,相代谢酶TPMT硫嘌呤S-甲基转移酶（代谢硫嘌呤类药物）,药物转运蛋白,MDR1(,多药耐药基因,),调控许多药物吸收、分布和排泄过程,与胆红素、抗癌化疗药物、强心苷、免疫抑制剂、糖皮质激素、,HIV,型蛋白抑制剂有关,药物靶蛋白,ADRB2,编码人,2,肾上腺受体,人类白血球抗原,HLA-B,HLA-B,变异，将引起某些药物的严重皮肤反应,药物转运蛋白MDR1(多药耐药基因),Obama(2007.3),基因和个体化医疗法案,个人基因信息服务公司,23andme,提供有趣的特征报告、祖先来源和基因比对服务,特点：提供基于基因结果的网络社区交流。并提供疾病与健康的研究报告,DNA Direct,虚拟的基因医药店,给患者及其医生提供如何改善健康、降低风险的建议,Navigenics,为客户提供十几种常见疾病的患病机率；提供健康生活的个人计划,特点：与传统医学界形成广泛的合作，在医学上具有临床价值,黄卡专利,基于遗传信息的个体化服务,大势所趋,Obama(2007.3)基于遗传信息的个体化服务,基于遗传信息的个体化药物治疗研究现状,个体化药物治疗涉及,多因素,遗传因素只占,60%,左右,还包括年龄、性别、体重、生理与病理机能（如血红蛋白值等）、用药剂量、用药方案等,药物体内过程往往受,多基因,影响,丙戊酸钠：,CYP2C9,、,2C19,、,2A6,、,UGT1A6,华法林,：,CYP2C9,、,VKORC1,单独分析某一变量的影响并不可靠，多因素分析结果更接近真实情况,基于遗传信息的个体化药物治疗研究现状个体化药物治疗涉及多因,问题：,研究工作多为国外，样本多为国外，且数量和深度有限，由于,种族差异,，国外研究结果对国内临床用药指导意义有限,研究结果多停留在定性分析上，可供临床使用的,定量化,方案少,单位点、单因素分析占主要地位；基因型分析多于单体型分析，缺少,多基因（多位点）多因素定量化,的分析与方案,多数研究停留在实验室，缺少,适于临床,工作的个体化方案,缺乏能提供该类专业药学服务的,临床药师,问题：,个体化药物治疗方案的类别,定性,定量,单位点,多位点,单因素,多因素,方案,1,方案,2,方案,4,方案,3,方案,5,方案,6,方案,7,方案,8,临床上可使用,临床上可参考,个体化药物治疗方案的类别定性定量单位点多位点单因素多因素方案,西妥昔单抗,单位点、单因素、定性方案,基因拷贝数增高,EGFR,表皮生长因子受体,基因拷贝数正常,病人无法获益,治疗获益明显,西妥昔单抗单位点、单因素、定性方案基因拷贝数增高EGFR基因,多位点、单因素、定量方案,CYP2C19,、,CYP2C9,基因,3,个位点,与丙戊酸用量,CYP2C19,*2,G681A,CYP2C19,*3,G636A,CYP2C9,*3,A1075C,A,A,G,G,A,A,G,G,G,G,A,A,G,A,G,G,A,C,G,G,G,G,A,A,G,A,G,G,A,C,G,G,G,A,A,A,各单体型体重剂量,(mgkg,-1,),的显著性差异,25.07.1,25.07.1,26.08.2,18.43.9,22.66.7,18.43.9,100%,100%,100%,74%,90%,74%,多位点、单因素、定量方案CYP2C19、CYP2C9基因3个,方案,7,多位点、单因素、定量方案,癫痫患儿,681G,A,-636GG-1075A,C,正常剂量的,74,681,AA,-636GG-1075AA,正常剂量的,90,其他基因型患者,正常剂量,6,岁,标准剂量的,100,74,74,6,12,岁,标准剂量的,92,74,68,12,岁,标准剂量的,78,74,58,6,岁,标准剂量的,100,90,90,6,12,岁,标准剂量的,92,90,83,12,岁,标准剂量的,78,90,70,6,岁,标准剂量,6,12,岁,标准剂量的,92,12,岁,标准剂量的,78,正常剂量：药品在野生型中的正常用量，,25.0mgkg,-1,标准剂量：药品在,6,岁以下野生型儿童中的用量，,25.8mgkg,-1,方案7多位点、单因素、定量方案癫痫患儿681GA-636GG,挑战：,多因素环境下遗传因素的影响,血药浓度,显,著,相,关,基因,多态性,基因,多态性,其它,1,其它,2,其它,n,？,？,血药浓度,挑战：多因素环境下遗传因素的影响血药浓度显基因基因其它1其,直接胆红素水平,挑战：,多因素环境下遗传因素的影响,环孢素谷浓度,显,著,相,关,CYP3A5,*3,MDR1,C3435T,(,单因素,),(,多因素,),血红蛋白值,用药剂量,肾移植,手术时间,POD,1,周,2,周,3,周,2,月,3,月半年,显,著,相,关,血红蛋白值,用药剂量,显,著,相,关,血红蛋白值,用药剂量,显,著,相,关,半年,不同三联疗法,血红蛋白值,用药剂量,显,著,相,关,MDR1,C3435T,(,单因素,),直接胆红素水平挑战：多因素环境下遗传因素的影响环孢素谷浓度,主要内容,研究北京与概念原理,1,药物基因组学与个体化药物治疗,2,我们在药物基因组学方面做的工作,3,主要内容研究北京与概念原理1药物基因组学与个体化药物治疗2我,FK506,（他克莫司）,肾移植患者的抗排斥反应,不同肾移植患者基因多态性他克莫司初始剂量范围的研究,单基因单因素定量方案研究,前瞻性、多中心、开放性研究,三、我们在药物基因组学方面做的工作,CYP3A5,基因型,快代,or,慢代,不同初始剂量,FK506（他克莫司）肾移植患者的抗排斥反应三、我们在药物,三、我们在药物基因组学方面做的工作,丙戊酸钠,抗癫痫一线药,CYP2C19,CYP2C9,CYP2A6,UGT1A6,下一步工作的方向：,多基因多因素定量化方案研究,三、我们在药物基因组学方面做的工作丙戊酸钠抗癫痫一线药,三、我们在药物基因组学方面做的工作,抗肿瘤药物,氟尿嘧啶胸苷酸还原酶，二氢嘧啶脱氢酶,铂类,X,线交叉修复互补基因，核苷酸切除修复互补基因,分子靶向药物,表皮生长因子受体单抗（,K-ras,基因）,表皮生长因子受体,-,酪氨酸激酶抑制剂（表皮生长因子受体）,吉西他滨（胞嘧啶脱氨酶）,紫杉醇（,CYP2C8,，,CYP1B1,）,伊立替康（尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶）,下一步的工作方向,运用基因芯片技术检测抗肿瘤药物相关的基因多态性，以此指导肿瘤的个体化治疗。,三、我们在药物基因组学方面做的工作抗肿瘤药物,Thanks,欢迎各位批评与指正,Thanks欢迎各位批评与指正,
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