单基因性继发性高血压的基因诊断优选课件

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2020/10/18,*,单基因性继发性高血压,的,基因诊断,2020/10/18,1,单基因性继发性高血压2020/10/181,单基因性继发性高血压,糖皮质激素抑制性醛固酮增多症（,GRH）,表征性盐皮质激素增多症（,AME）,11,羟化酶缺乏症,17,羟化酶缺乏综合征,Liddle,综合征,Gordon,综合征,孤立型嗜铬细胞瘤,II A,型多发性内分泌瘤,II B,型多发性内分泌瘤,Von Hippel-Lindau,综合征,I,型神经纤维瘤,高血压伴短指畸形,2020/10/18,2,单基因性继发性高血压糖皮质激素抑制性醛固酮增多症（GRH）2,糖皮质激素抑制性醛固酮增多症,表征性盐皮质激素增多症,17,羟化酶缺乏综合征,11,羟化酶缺乏症,Liddle,综合征,II A,型多发性内分泌瘤,II B,型多发性内分泌瘤,I,型神经纤维瘤,Von Hippel-Lindau,综合征,Gordon,综合征,CYP11B1/CYP11B2,HSD11B2,CYP17,CYP11B1,SCNN1B, SCNN1G,RET proto-oncogene,RET proto-oncogene,NF1gene,VHL tumour suppressor gene,WNK1、WNK4,致病基因,（单基因性继发性高血压）,2020/10/18,3,糖皮质激素抑制性醛固酮增多症CYP11B1/CYP11B,单基因性继发性高血压基因诊断（国内）,病名,Liddle,综合征,IIa,型多发性内分泌瘤,糖皮质激素抑制性醛固酮增多症,*,Gordon,综合征,单位,高研所、北医,高研所,内研所,高研所,2020/10/18,4,单基因性继发性高血压基因诊断（国内）,历史,(,Liddle,综合征),1963 Liddle,首例报道,1994 Shimkets,肾上皮钠通道,亚单位,基因突变,1995 Hansson,肾上皮钠通道,亚单位,基因突变,2020/10/18,5,历史 (Liddle 综合征) 1963 Lid,特征,(,Liddle,综合征,),遗传,临床表现,常染色体显性遗传病 （16p),肾上皮钠通道（ENaC) 基因突变,高血压,低醛固酮,低血钾,低血浆肾素活性（,PRA）,2020/10/18,6,特征 (Liddle综合征) 2020/10/186,Liddle,综合征家系-1,2020/10/18,7,Liddle 综合征家系-12020/10/187,Liddle,综合征家系先证者的临床特征,男, 25 岁,18 岁发生高血压,血压：230/140,mmHg,血钾: 2.7,mmol/L,高血压家族史: 母、兄弟、侄女,2020/10/18,8,Liddle综合征家系先证者的临床特征 男, 25 岁,Liddle,综合征家系先证者的临床特征,低,PRA: 0 ng/ml/h (0.1-5.5),低尿醛固酮,：0.7 ug/24h (3.4-12.7),联合用降压药无效,安替舒通治疗无效,氨苯喋啶,（triamterene）,治疗和低钠饮食后高血压和低血钾明显改善,1985年住院资料,2020/10/18,9,Liddle综合征家系先证者的临床特征低PRA: 0 ng,氨苯喋啶和低钠治疗前后血压和生化指标改变,血压 血钾,尿,ald,(mmHg) (mmol/L) (ug/24h),治疗前,230/140 2.7 0.7,治疗后,110/84 4.2 6.4,2020/10/18,10,氨苯喋啶和低钠治疗前后血压和生化指标改变,Liddle,家系一级亲属的临床及生化检查,病人 血压 年龄 发病年龄 (岁),(mmHg),(岁) 高血压 卒中,-1 130/8076,-1* 120/80 46 33 43,-3* 126/9241 18 32,-5* 138/106 37 18,-7* 144/108 31 14 23,-2* 160/120 24 15,-3 105/7521,-4 110/8015,-5 98/78 9,2020/10/18,11,Liddle家系一级亲属的临床及生化检查 2020/10/1,病人,PRA,血浆,alt.,尿,ald,血钾,尿钾,(ng/ml /h) (ng/ml / h) (ng/dl) (mmol/l) (mmol/l),-1 4.03,-1* 1.02 7.4 3.5 3.52 46.6,-3* 1.24 10.1 1.3 3.54 40.4,-5* 1.08 9.6 0.4 4.07 22.1,-7* 0.77 7.7 2.7,3.37,42.0,-2*,0,2.1 0.4 3.64 55.7,-3 3.80,-4 4.25,-5 4.06,Liddle,家系一级亲属的临床及生化检查,2020/10/18,12,病人 PRA,基因诊断方法,(,Liddle,综合征,),制备基因组,DNA,从外周血,（5-10ml）,白细胞中抽提,DNA,DNA,直接测序,PCR,扩增, ENaC 513-638,密码子 和,ENaC 524-631,密码子,PCR,纯化产物用,ABI 377,测序仪进行序列分析,2020/10/18,13,基因诊断方法 (Liddle综合征) 制备基因组DNA20,基因诊断结果,(,Liddle,综合征家系-1,),5名家系成员 (II-1,3,5,7, III-2)，, ENaC,基因616密码子存在,C,C,C - C,T,C (pro-Leu),的错义突变,先证者父亲,(I-1),和其他年青子女,(III-3,4,5),未检出这一突变,2020/10/18,14,基因诊断结果 (Liddle综合征家系-1) 5名家系,Liddle,家系成员,ENaC,基因序列分析,II-1 II-3 II-5 II-7,CCC-CTC,P616L,2020/10/18,15,Liddle家系成员 ENaC基因序列分析 II-1,已报道的Liddle综合征,ENaC基因的致病,突变,亚单位 密码子 碱基改变,蛋白改变,564 CGA-TGA Arg-stop codon, 582,deletion stop codon,589 CAG-TGA Gln-stop codon, 592 ACG-ACCG Thr-frame shift,594 CCC-CCCC Pro-frame shift,615 CCC-TCC Pro-Ser,616 CCC-CTC Pro-Leu,616 CCC-TCC Pro-Ser,618 CTA-TTA Tyr-His,574 TGG-TGA Trp-stop codon,2020/10/18,16,已报道的Liddle综合征ENaC基因的致病突变 亚单,Liddle,综合征家系-2,2020/10/18,17,Liddle 综合征家系-22020/10/1817,基因诊断结果,(,Liddle,综合征家系-2,),3名家系成员 (II-5, III-1,4)，, ENaC,基因616密码子存在,C,CC -,T,CC （pro-Ser),的错义突变,其他家系成员,(II-2,3,4,6,7,8, III-2,3),未检出这一突变,2020/10/18,18,基因诊断结果 (Liddle综合征家系-2) 3名家系,基因诊断结果,(,Liddle,综合征家系-2,),3名CCC-TCC,突变者同时存在632密码子的,G,AC-,C,AC（Asp-His),变异,150名无关个体测序未发GAC-CAC,变,异，证明这是一种突变。该突变与,Liddle,综合征发病间关系有待研究,2020/10/18,19,基因诊断结果 (Liddle综合征家系-2) 3名CC,Liddle,家系-2的,P616S,突变,(CCC - TCC, Pro - Ser),2020/10/18,20,Liddle 家系-2的 P616S突变 2020/10/1,Liddle,家系-2,D632H,突变,(GAC - CAC, Asp - His),2020/10/18,21,Liddle 家系-2 D632H 突变2020/10/18,ENaC ,亚单位, ENaC,NH2,COOH,subunit,突变位点,Nedd 4,结合部位,2020/10/18,22,ENaC 亚单位 ENaCNH2COOH sub,II,型多内分泌腺瘤（MEN-II),MEN-,IIa,型：,甲状腺髓样癌（,MTC）、,甲状旁腺腺瘤或增生、嗜铬细胞瘤,MEN-,IIb,型：,MTC、,嗜铬细胞瘤、粘膜神经节瘤、马凡氏体型,2020/10/18,23,II型多内分泌腺瘤（MEN-II) MEN- IIa型：20,II,型多内分泌腺瘤（MEN-II),Sipple 1961年报道第一例,MEN-II a,型（瑞金1998，2002）,MEN-II b,型（瑞金2002）,2020/10/18,24,II型多内分泌腺瘤（MEN-II) Sipple 1961年,多内分泌腺瘤病,IIa,型家系图,2020/10/18,25,多内分泌腺瘤病IIa型家系图2020/10/1825,MEN-II a,家系先证者（,III-2）,女、51岁、“血压升高7年、阵发性心悸、多汗2年”、,97年入院、160/100,mm Hg,B,超：双側,甲状腺实质性肿块、,双側肾上腺多发性占位,性病变,CT,：,双側,甲状腺,占位性病变、双側肾上腺占位性病变,甲状腺及颈前淋巴结穿刺：甲状腺髓样癌、颈前淋巴转移,手术病理诊断：右侧甲状腺髓样癌、左侧混合性髓样-滤,泡型癌、左颈前淋巴结转移、,双側多发性,嗜铬细胞瘤,2020/10/18,26,MEN-II a 家系先证者（III-2） 女、51岁、“血,MEN-II a,家系成员（,IV-3）,女、51岁、40岁发现有高血压,左侧甲状腺全切术、,病理诊断：左侧甲状腺髓样癌,2020/10/18,27,MEN-II a 家系成员（IV-3） 女、51岁、40岁发,单基因遗传病基因诊断的优点,可靠、准确,方便,临床前诊断,2020/10/18,28,单基因遗传病基因诊断的优点 可靠、准确2020/10/182,谢谢您的聆听与观看,THANK YOU FOR YOUR GUIDANCE.,感谢阅读！为了方便学习和使用，本文档的内容可以在下载后随意修改，调整和打印。欢迎下载！,汇报人：,XXX,日期：,20XX,年,XX,月,XX,日,谢谢您的聆听与观看THANK YOU FOR YOUR GU,