大肠癌护理重点课件

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,1,江苏省肿瘤医院内科,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,大肠癌个体化治疗实践与探讨,江苏省肿瘤医院内科,陆建伟,大肠癌个体化治疗实践与探讨江苏省肿瘤医院内科,概述,大肠癌是常见恶性肿瘤之一，在世界范围内西方发达国家为明显高发地区，美国大肠癌发病率至今仍居其肿瘤发病的第三位。,我国大肠癌发病率在80年代初远低于美国，约相差3倍以上。但近年来我国大肠癌发病率增长幅度呈持续上升趋势，大城市的发病率已达恶性肿瘤发病的第三位、农村为第五位，均较20年前增高。,20062008年，江苏省肿瘤医院收住大肠癌新病例数：,外科：1113例；,内科：,1216例,；放疗科：285例,近半个世纪来，尽管外科手术学有了很大进步，但大肠癌的生存率仍没有较大提高。,大约33%的病人会出现复发，近半数病人死于转移。,化疗已成为大肠癌综合治疗的一个重要组成部分。,江苏省肿瘤医院内科,概述大肠癌是常见恶性肿瘤之一，在世界范围内西方发达国家为明,已经批准用于大肠癌治疗的药物,agent,Commercial name,5-fluorouracil,5-fluorouracil,Folinic acid,Leucovorin,Irinotecan,Campto or Camptosar,Oxaliplatin,Eloxatin,Bevacizumab,Avastin,Cetuximab,Erbitux,S1,Capecitabine,Xeloda,Uracil/tegafur,UFT,Raltitrexed,羟基喜树碱,HCPT,概述,江苏省肿瘤医院内科,已经批准用于大肠癌治疗的药物agentCommercial,概述,化疗药物在毒性和抗瘤作用方面表现出明显的个体差异，因此对具体的个体而言，就很难选择出最佳的治疗方案。,遗传变异是影响治疗疗效和毒性的一个重要因素。,药物代谢酶、膜运转蛋白、治疗靶点相关基因编码发生的遗传改变是鉴别药物异常药代学或药效学高危病人的有效工具。,江苏省肿瘤医院内科,概述化疗药物在毒性和抗瘤作用方面表现出明显的个体差异，因此,氟尿嘧啶相关代谢酶基因多态与大肠癌化疗疗效的关系,5氟尿嘧啶是治疗大肠癌最有效、最常用的化疗药物之一。与其它药物组成了多种有效的化疗方案。,L,F,、,F,OLFOX、,F,OLFRI方案,江苏省肿瘤医院内科,氟尿嘧啶相关代谢酶基因多态与大肠癌化疗疗效的关系5,FdUMP:5-氟尿嘧啶脱氧核苷5-单磷酸盐,FdUrd:5-氟尿嘧啶脱氧核苷,MS:蛋氨酸合酶,MTHFR:亚甲基四氢叶酸还原酶,THF:四氢叶酸,TK:胸腺嘧啶脱氧核苷激酶,TP:胸腺啶磷酸化酶,TYMS(TS):胸苷酸合成酶,5,10-CH2-THF:5,10-亚甲基四氢叶酸,5-CH3-THF:5-甲基四氢叶酸,5-FU:5-氟尿嘧啶,DHF:二氢叶酸;,DHFR:二氢叶酸还原酶,DHFU:二氢氟尿嘧啶,DPYD:二氢嘧啶脱氢酶,dTMP:脱氧胸苷5-单磷酸盐,dUMP:脱氧尿苷5-单磷酸盐,5氟尿嘧啶代谢途径,江苏省肿瘤医院内科,FdUMP:5-氟尿嘧啶脱氧核苷5-单磷酸盐 5,10,胸苷酸合成酶（,TS）,基因多态与5FU疗效关系,与5FU化疗疗效相关的基因多态存在于TS基因的5区和3UTR区。,TS基因起动子5区的28bp序列重复多态(TS2R 和TS3R)将影响基因的表达。,2R表现为TS基因低表达，3R表现为TS基因高表达。3区6bp表现出细胞内TS基因低表达。,3R/3R的mRNA表达是2R/2R的,36倍,。,3R/3R的mRNA表达是2R/3R的,21倍,。,2856的3R等位基因上存在GC的单核苷酸多态，,2R/3G、3C/3G、3G/3G),mRNA高表达，,2R/2R、2R/3C、3C/3C,mRNA,低表达。,江苏省肿瘤医院内科,胸苷酸合成酶（TS）基因多态与5FU疗效关系与5FU化疗,TS基因多态种族差异,江苏省肿瘤医院内科,TS基因多态种族差异江苏省肿瘤医院内科,Association between genotypes and response to chemotherapy in the 80 patients,No.of patients(%),Genotypes,No.of patients(%),Responders,a,(,N,=34),Non-responders,a,(,N,=46),P,-value,TS 5-UTR,2R/2R,16(20),10(30),6(13),2R/3R,38(47),14(40),24(52),0.19,3R/3R,26(33),10(30),16(35),TS 5-UTR,b,2R/2R,2R/3C,3C/3C,48(60),26(76),22(48),0.011,2R/3G,3C/3G,3G/3G,32(40),8(24),24(52),TS 3-UTR,-,6,/-,6,30(38),11(32),19(41),-,6,/+,6,40(50),20(59),20(44),0.37,+,6,/+,6,10(12),3(9),7(15),Liver-only metastatic colorectal cancer patients and thymidylate synthase polymorphisms,for predicting response to 5-fluorouracil-based chemotherapy,。,Br J Cancer.2008 Sep 2;99(5):716-21,.,江苏省肿瘤医院内科,Association between genotypes,亚甲基四氢叶酸还原酶（,MTHFR）,基因多态与5FU疗效关系,MTHFR基因最常见的是C677T和A1298C多态。,前者在677位点发生CT改变，使酶活性显著降低，后者在1298位点发生AC改变，也影响酶的活性，,多态使体内5，10-MTHF水平升高，增强5-FU的抗瘤作用。,结肠癌和乳腺癌细胞株的实验室研究中发现MTHFR基因C677T的多态性将影响叶酸的浓度和在细胞内的分布，同时改变癌细胞的生长和对化疗的敏感性。,因此研究MTHFR基因的多态性对预测癌细胞对5-FU的敏感性可能具有较高的临床价值。,江苏省肿瘤医院内科,亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）基因多态与5FU疗效关系,KaplanMeier survival curves for patients in relation to(a),MTHFR,C677T polymorphism(log rank=0.01,p,=0.92)and,(b),MTHFR,A1298C polymorphism(log rank=10.67,p,=0.001),KaplanMeier survival curves for patients after 5-FU-based chemotherapy(,n,=135)in relation to the,MTHFR,C677T,genotypes(log rank=3.86,p,=0.05)and,MTHFR,A1298C genotypes(log rank=6.82,p,=0.009),Association of polymorphisms,MTHFR,C677T and A1298C with risk of colorectal cancer,genetic and,epigenetic characteristic of tumors,and response to chemotherapy,.,Int J Colorectal Dis.2010 Feb;25(2):141-51,江苏省肿瘤医院内科,KaplanMeier survival curves f,MTHFR,Gene Polymorphism and Response,(79 patients),MTHFR,methylenetetrahydrofolate reductase.&#:,P,=0.04,MTHFR,Gene Polymorphism,Response,No Response,Total,No.of Patients,No.of Patients,%,No.of Patients,%,C,677,T,CC,11,34,21,66,32,CT,8,21,30,79,38,TT,6,67,3,33,9,A,1298,C,AA,17,39,27,61,44,AC,7,25,21,75,28,CC,3,37,5,63,8,Journal of Clinical Oncology,Vol 23,No 7(March 1),2005:pp.1365-1369,江苏省肿瘤医院内科,MTHFR Gene Polymorphism and R,二氢嘧啶脱氢酶基因多态性,5-Fu在体内的清除模式为分解代谢，与尿嘧啶的降解相同。,在肝脏内，超过80%的5-Fu被其分解代谢限速酶二氢嘧啶脱氢酶（,Dihydropyrimidine dehydrogenase,DPD,）所灭活。,DPD活性在不同个体中的波动范围在8-21倍之间。,DPD酶活性降低可导致5-Fu分解代谢率下降，5-Fu活性代谢产物增多，以致造血系统、神经系统及胃肠道毒性反应增加.,大约3-5%的人群携带杂合性失活突变基因DPYD，0.1%携带DPD纯合性失活突变。,DPD的功能缺陷影响嘧啶的代谢，导致一系列临床症状的出现，特别是神经系统症状。,在DPD基因中已经明确存在多个位点遗传变异，等位基因IVS141位点GA(DPYD*2A)的突变，以该基因为模板转录的mRNA缺少第14外显子，翻译出缩短55个氨基酸的DPD蛋白缺乏酶的活性，并且立即被蛋白酶降解。,早期研究表明，大约25%的病人在5-Fu治疗后出现3-4度毒性反应的肿瘤患者携带杂合性DPYD2A等位基因。,江苏省肿瘤医院内科,二氢嘧啶脱氢酶基因多态性5-Fu在体内的清除模式为分解代谢，,Association of DPYD Genotypes With Isolated Types of Toxicity,DPYD wt/,*,2A,No.,%,Toxicity(Overall),OR:4.67;,95%CI:1.54 to 14.2,P=,.010*,Grade 3 to 4,6,5.5,Grade 0 to 2,7,1.2,Diarrhea,OR:3.3,95%CI:0.9 to 12.3,P=,NS*,Grade 3 to 4,3,5.1,Grade 0 to 2,10,1.6,Mucositis,OR:5.8,95%CI:1.71 to 19.4,P,=,.013*,Grade 3 to 4,4,7.7,Grade 0 to 2,9,1.4,Leucopenia,OR:10.19,95%CI:3.0 to 35.1,P,=,.0021*,Grade 3 to 4,4,12.5,Grade 0 to 2,9,1.4,*Compared with,DPYD wt/wt,.,Role of genetic and nongenetic factors for fluorouracil treatment-related severe toxicity:a prospective clinical trial by the German 5-FU Toxicity Study Group,J Clin Oncol.2008 May 1;26(13):2131-8,江苏省肿瘤医院内科,Association of DPYD Genotypes,乳清酸磷酸核糖转移酶基因多态