一代胆酸类药物——滔罗特(TUDCA)医学课件

,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,新一代胆酸类药物,滔罗特（,TUDCA,）,1,新一代胆酸类药物 滔罗特（TUDCA）1,胆汁酸的分类,胆固醇,胆酸,鹅去氧胆酸,甘氨胆酸,甘氨鹅去氧胆酸,牛磺鹅去氧胆酸,去氧胆酸,熊去氧胆酸,UDCA,石胆酸,牛磺胆酸,甘氨熊去氧胆酸,牛磺熊去氧胆酸,TUDCA,甘氨去氧胆酸,牛磺去氧胆酸,初级胆汁酸,次级胆汁酸,2,胆汁酸的分类胆固醇胆酸鹅去氧胆酸甘氨胆酸甘氨鹅去氧胆酸牛磺鹅,新一代胆酸类药物,TUDCA,牛磺熊去氧胆酸,熊去氧胆酸,牛磺熊去氧胆酸（,TUDCA),是由熊去氧胆酸（,UDCA,）和牛磺酸结合的产物,TUDCA,是,UDCA,在胆汁中的生理活性形式，具有,溶石,，,保肝,，,降黄,，,降酶,等多种生理功能,3,新一代胆酸类药物TUDCA牛磺熊去氧胆酸熊去氧胆酸牛磺熊,胆汁酸肠肝循环,TUDCA,形成磷脂泡溶解胆固醇结石,TUDCA,亲水性最强，保护肝细胞,TUDCA,抑制肠道胆固醇吸收,被动扩散,(UDCA,),主动转运,(,TUDCA,),胆囊,肠肝循环线路,胆固醇,结合型胆汁酸,吸收排出线路,药物,肝脏,4,胆汁酸肠肝循环TUDCA 形成磷脂泡溶解胆固醇结石TUDCA,病毒性肝炎,慢性胆汁淤积疾病,胆囊胆固醇结石,其它相关疾病,酒精性肝损害,胆汁酸代谢异常,与胆汁酸代谢异常相关的疾病,滔罗特能调节胆汁酸代谢,5,病毒性肝炎慢性胆汁淤积疾病胆囊胆固醇结石其它相关疾病酒精性肝,胆酸类药物临床发展历程,第一代,第二代,新一代,鹅去氧胆酸,1972,年,熊去氧胆酸,1985,年,牛磺熊去氧胆酸,1990,年,亲,水,性,6,胆酸类药物临床发展历程第一代第二代新一代鹅去氧胆酸熊去氧胆酸,新一代胆酸药物,TUDCA,更安全,转运和分泌更快,亲水性更强，疗效更好,水溶性更好，对胃粘膜有保护作用,生物利用度更高，疗程短，剂量小,牛磺熊去氧胆酸,TUDCA,7,新一代胆酸药物TUDCA更安全转运和分泌更快亲水性更强，,胆酸类药物药代动力学和安全性对比,对比项目,UDCA,TUDCA,毒性试验,TUDCA,高于,UDCA10,倍,溶血率试验,TUDCA,只有,UDCA1/3-1/4,胃粘膜损伤,较少发生，可穿透,无损伤，不穿透,生理活性,前体药物，非结合型,结合型，具天然活性,生物转化过程,与血浆蛋白结合，摄取慢,无需结合，迅速转运分泌,肝脏利用度,70%,95%,肠道吸收,回肠上段被动吸收,回肠远端主动转运,8,胆酸类药物药代动力学和安全性对比对比项目UDCATUDCA毒,TUDCA,和,UDCA,腹腔给药,LD,50,比较,TUDCA,的毒性低于,UDCA10,倍以上，动物一次性口服,TUDCA,不会产生任何可测定的毒性。,TUDCA,比,UDCA,的优势,9,TUDCA和 UDCA腹腔给药LD50比较 TUDCA的毒性,UDCA,和,TUDCA,浓度增高对红细胞溶血的影响,TUDCA,比,UDCA,的优势,10,UDCA和TUDCA浓度增高对红细胞溶血的影响 TUDCA比,TUDCA,和,UDCA,对胃粘膜损伤,TUDCA,以阴离子形式存在，在酸性环境中是水溶性的，因此不易,损伤胃粘膜,TUDCA,比,UDCA,的优势,11,TUDCA和UDCA对胃粘膜损伤TUDCA以阴离子形式存在，,TUDCA,比,UDCA,及,GUDCA,的亲水性更强，与细胞膜作用温和，毒性更低,TUDCA,比,UDCA,的优势,12,TUDCA比UDCA及GUDCA的亲水性更强，与细胞膜作用温,TUDCA,与,UDCA,溶解结石对比,对比项目,UDCA,TUDCA,降低胆固醇分泌,36%,17.5%,减少胆固醇吸收,17.5%,26.3%,减少胆囊内蛋白沉积,能,作用最强,增强胆囊收缩功能,能,作用最强,1cm,结石完全溶解率,18%,30%,1cm,结石部分溶解率,37%,40%,结石钙化发生率,19.6%,0,13,TUDCA与UDCA溶解结石对比对比项目UDCATUDCA降,TUDCA,与,UDCA,剂量与疗程对比,对比项目,TUDCA,UDCA,治疗胆结石,剂量,5-8mg/kg/,日,2,粒,/,日,8-12mg/kg/,日,3-4,粒,/,日,疗程,6,个月,12-24,个月,14,TUDCA与UDCA剂量与疗程对比对比项目TUDCAUDCA,牛磺熊去氧胆酸治疗胆结石的药理作用,15,牛磺熊去氧胆酸治疗胆结石的药理作用15,牛磺熊去氧胆酸溶解胆结石,当胆汁酸的浓度达到,临界胶束浓度,时，会自发聚集将胆固醇包裹在其中，生成可溶性的,磷脂酰胆碱微胶粒,，增强胆固醇结晶的溶解性。,胶粒的形成是胆固醇结石溶解的主要途径,16,牛磺熊去氧胆酸溶解胆结石当胆汁酸的浓度达到临界胶束浓度时，会,牛磺熊去氧胆酸溶解胆结石,牛磺熊去氧胆酸具有调节磷脂的作用，可以使胆汁中的磷脂与胆固醇结合生成,多层胆固醇磷脂泡,，成为溶解胆结石的另一途径。,17,牛磺熊去氧胆酸溶解胆结石牛磺熊去氧胆酸具有调节磷脂的作用，可,牛磺熊去氧胆酸溶解胆结石,在肠肝循环过程中，牛磺熊去氧胆酸可以抑制胆固醇的吸收，增强胆固醇的代谢能力，从而降低血清及胆囊内的胆固醇含量。,18,牛磺熊去氧胆酸溶解胆结石在肠肝循环过程中，牛磺熊去氧胆酸可以,滔罗特治疗胆结石的优势,TUDCA,可以调节,胆固醇代谢,和,磷脂代谢,，使胆汁向非结石形成性胆汁转化。,TUDCA,在肝肠循环的,PH,值条件下不发生沉积，,不会导致胆固醇结晶钙化,。,TUDCA,是目前唯一对,2cm,以下胆固醇结石 在,6,个月,内有明确疗效的药物。,19,滔罗特治疗胆结石的优势TUDCA可以调节胆固醇代谢和磷脂代谢,牛磺熊去氧胆酸治疗结石国内外临床研究,20,牛磺熊去氧胆酸治疗结石国内外临床研究20,牛磺熊去氧胆酸溶解,1cm,胆固醇结石,研究机构：,意大利,Grosseto General Hospital,实验人数：,93,例,时间：,6,个月,实验目的：,TUDCA,和,UDCA,溶解胆固醇结石的比较。,实验方法：,患者（胆固醇结石直径,10mm,）分别口服,TUDCA,（,47,例）和,UDCA,（,46,例）,750mg/,天，连续,6,个月，检查结石大小及钙化率。,结论：,TUDCA,的有效率和安全性均明显高于,UDCA,。,Ventura P,Girola M,et al.Acta Toxicol Ther 7:213,1996.,21,牛磺熊去氧胆酸溶解1cm胆固醇结石研究机构：意大利 Gro,结论一：,TUDCA,治疗胆固醇结石总有效率为,70%,UDCA,总有效率为,54%,。,Ventura P,Girola M,et al.Act Toxicol Ther 7:213,1996.,22,结论一：TUDCA治疗胆固醇结石总有效率为70%,UDCA总,结论二：,TUDCA,组治疗过程中胆石钙化发生率为,0,，,UDCA,组发生率为,19.6%,。,Ventura P,Girola M,et al.Act Toxicol Ther 7:213,1996.,23,结论二：TUDCA组治疗过程中胆石钙化发生率为0，UDCA,牛磺熊去氧胆酸治疗胆汁型消化不良,133,名患有胆汁性消化不良的胆结石患者，,TUDCA,治疗后消化不良症状有所改善,(,71%,的患者症状完全消失，,18%,得到改善，对照组仅,19%),TUDCA,用于治疗腹痛症状的效果尤其明显。,24,牛磺熊去氧胆酸治疗胆汁型消化不良 133名患有胆汁性消化不,TUDCA,期临床试验,实验人数：,112,例,时间：,6,个月,实验目的：,评价,TUDCA,对胆固醇结石的溶石效果和安全性。,实验方法：,随机、双盲、安慰剂对照、多中心临床研究，患者（胆固醇结石直径,20mm,）口服,TUDCA,或安慰剂,750mg/,天，,4,个月揭盲，对照组（,50,例）终止试验，试验组（,62,例）继续服药,2,个月。,结论：,TUDCA,为治疗胆囊胆固醇结石安全有效的药物。,牛磺熊去氧胆酸溶解,2cm,胆固醇结石,傅贤波、邱德凯等 中国微创外科杂志,2007,12,（,7,）,:11591163,25,TUDCA期临床试验牛磺熊去氧胆酸溶解2cm胆固醇结石,结论一：,TUDCA,治疗胆固醇结石,4,个月有效率,56.5%,傅贤波、邱德凯等 中国微创外科杂志,2007,12,（,7,）,:11591163,26,结论一：TUDCA治疗胆固醇结石4个月有效率56.5%,结论二：,TUDCA,治疗胆固醇结石,6,个月有效率达,67.7%,，随着时间延长，溶石率增加。,傅贤波、邱德凯等 中国微创外科杂志,2007,12,（,7,）,:11591163,27,结论二：TUDCA治疗胆固醇结石6个月有效率达67.7%，随,滔罗特在保胆取石术后预防结石复发,试验方法：,保胆取石术患者,198,例分成,3,组进行对比,单纯保胆取石组：,保胆取石,+UDCA,组：,术后第,1-5,日口服,UDCA 500mg/,次，每月服用,5,天，服用,2,年,保胆取石,+TUDCA,组：,术后第,1-5,日口服,TUDCA 500mg/,次，每月服用,5,天，服用,2,年,全国内镜微创保胆取石高峰论坛论文汇编,28,滔罗特在保胆取石术后预防结石复发试验方法：保胆取石术患者19,滔罗特在保胆取石术后预防结石复发,(,术后,2,年症状改善有效率,),症状有效率,组别,胆绞痛,右下腹不适,腹胀,单纯手术组,N=76,68(89.5%),51(67.1%),55(72.4%),UDCA,组,N=44,42(95.5%),38(86.4%),34(77.3%),滔罗特组,N=18,18(100%),16(88.9%),15(83.3%),全国内镜微创保胆取石高峰论坛论文汇编,29,滔罗特在保胆取石术后预防结石复发(术后2年症状改善有效率),滔罗特在保胆取石术后预防结石复发,(,术后,1,年,、,2,年结石复发率,),结石复发率,组别,1,年复发数（复发率）,2,年复发数（复发率）,单纯手术组,N=76,13,（,17.1%,）,25,（,32.8%,）,UDCA,组,N=44,4,（,9.1%,）,7,（,15.9%,）,滔罗特组,N=18,0,0,全国内镜微创保胆取石高峰论坛论文汇编,30,滔罗特在保胆取石术后预防结石复发(术后1年、2年结石复发,滔罗特在保胆取石术后预防结石复发,结果：,单纯保胆取石术后,2,年结石复发率,32.8%,，术后口服,UDCA2,年结石复发率,15.9%,，术后口服滔罗特未见结石复发,结论：,保胆取石术后间歇少量口服滔罗特是一种治疗胆结石的有效方法！,全国内镜微创保胆取石高峰论坛论文汇编,31,滔罗特在保胆取石术后预防结石复发结果：全国内镜微创保胆取石高,保胆取石术后口服牛磺熊去氧胆酸预防结石复发的临床观察,目的,评价选择性保胆取石术后口服牛磺熊去氧胆酸预防胆囊结石复发的临床价值。,方法,将成都军区总医院,2004,年至,2008,年符合微创保胆取石术条件的,80,例胆囊结石患者按随机序列表分为两组，每组各,40,例。两组患者均经微创保胆取石术后保留功能良好的胆囊，治疗组患者术后口服牛磺熊去氧胆酸,2,年，对照组患者除不用服药外，其余护理、饮食等与治疗组相同。术后,2,年复查胆囊壁厚度及胆囊收缩功能，统计胆结石症状和胆囊结石复发率。,结果,两组患者保胆取石术均获成功。术后,2,年治疗组和对照组胆囊壁厚度差值、胆囊收缩功能差值的差异均有统计学意义（,P0.05,），术后,2,年治疗组结石复发明显减少（,P0.05,）。,结论保胆取石术后患者口服牛磺熊去氧胆酸对胆囊结石的复发有预防作用。,中国循证医学杂志,ISSN:1672-2531/CN:51-1656/R,期数,:2011,年,0