第三章 补体

Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second Level,Third Level,Fourth Level,Fifth Level,*,*,补体系统,补体,：是存在于人与脊椎动物血清、组织液和细胞膜表面的一组经活化后具有酶活性的蛋白质；具有抗微生物、免疫调节和介导免疫损伤的作用,多种组织细胞以肝细胞和巨噬细胞为主可合成补体蛋白。,9/30/2024,1,Jules,Bodet,(1870-1961),Discoverer of complement,9/30/2024,2,第一节 补体的组成和理化性质,补体由三部分组成,：,补体的固有成分：参与经典激活途径的成分（,C1,、,C4,、,C2,）；,甘露聚糖结合凝集素激活途径的,MBL,、,MBL,相关的丝氨酸蛋白酶,；参与旁路激活途径的成分（,P,、,D,、,B,因子,）；上述三条途径的共同末端通路成分：,C3,、,C5C9,。,补体调节蛋白（,C1,抑制因子、,I,因子、,H,因子、,C4,结合蛋白等）,补体受体：,CR15,、,C3aR,、,C2aR,、,C4aR,9/30/2024,3,9/30/2024,4,C3,分子组成及其各种结合位,C3,处于三条激活途径的汇合点，在补体系统活化过程中起着枢纽作用，并且为替代途径激活的关键分子。,C3,由,、,两条肽链组成，之间以二硫键相连结,9/30/2024,5,9/30/2024,6,9/30/2024,7,理化性质,1.,化学组成均为糖蛋白，多数为,球蛋白，少数几种为,或,球蛋白。,2.,补体各成分中以,C3,含量最高，,D,因子含量最低。,3.,某些补体成分性质极不稳定，许多理化因素等均可使补体失活。,9/30/2024,8,补体成分约,90%,由肝脏合成（,肝细胞、）,，少数成分由肝脏以外的细胞合成（肠上皮细胞、,巨噬细胞,、内皮细胞、淋巴细胞等）。,组织损伤急性期或炎症状态下，补体产生增多；故补体属急性期蛋白。,补体的生物合成,9/30/2024,9,补体系统的命名,参与补体经典途径的固有成分：按发现先后命名,C1-C9,补体系统的其他成分以英文大写字母表示,:,如,B,、,D,、,P,、,H,、,MBL,等。,参与调节的成分以功能命名：如,C1,抑制物、,C4,结合蛋白等,补体活化后的裂解片段以该成分符号后附加小写英文字母：如,C3a,。,具有酶活性的成分在其符号上划一横线表示，如,C3bBb,；灭活的补体片段在其符号前加,i,表示，如,iC3b,。,9/30/2024,10,第二节 补体的激活,在生理情况下，大多数血清补体成分以酶前体的形式存在。,补体的激活过程是一系列扩大的级联反应。,由抗原,-,抗体复合物结合,C1q,启动激活的途径为,经典途径,；由,MBL,结合至细菌启动激活的途径，为,MBL,途径,；由病原微生物等提供接触表面，而从,C3,开始激活的途径称为,旁路途径,。,上述三条激活途径具有共同的末端通路，即膜攻击复合物,MAC,的形成及其溶解细胞效应。,9/30/2024,11,生 化 级 联 反 应,I,I,a,I,b,II,II,b,II,a,III,III,a,III,b,发挥生物学效应,补体反应实际上是一系列酶促反应，其最终结果是在靶细胞膜表面形成,MACs,，,同时产生具有生物学活性的补体小分段。,9/30/2024,12,一、补体活化的经典途径,激活物及激活条件,：,激活物,：,免疫复合物,是经典激活途径的主要激活物质。,激活条件,：,C1,仅与,IgM,的,CH3,区或,IgG1-3,的,CH2,区,结合才能活化,每一个,C1,分子必须同时与两个以上,Ig,的,Fc,段结合才能被激活；,游离或可溶性抗体不能通过经典途径激活补体,9/30/2024,13,Fab,段,Fc,段,暴露的,C1q,结合位点,IgG,分 子 结 合 抗 原 前 后 的 构 象 变 化,C1q,结合位点被屏障,结合抗原之前,结合抗原之后,C,H1,C,H2,IgM,CH3,区，,IgG,CH2,区,9/30/2024,14,C1q,C1qr2s2,C1r,C1s,40nm,抗 原,抗体,抗 原,补 体 活 化 的 经 典 途 径,C1,分子的结构与功能,C1,由 一个,C1q,、,两个,C1r,和两个,C1s,分子共同组成。一个,C1q,分子如果同时与两个以上的,Fc,段结合将造成其构象的变化，继之使,C1r,和,C1s,活化，启动补体活化的经典途径。,9/30/2024,15,9/30/2024,16,9/30/2024,17,9/30/2024,18,9/30/2024,19,补体攻膜复合物,细胞膜表面的,C3b5b,与,C6,、,C7,、,C8,依次结合形成,C5b678,复合物。该复和物诱发,C9,在细胞膜表面共聚，形成膜表面的通道结构,MACs,，,造成胞膜的穿孔损伤。,9/30/2024,20,补 体 杀 伤 寄 生 虫,MACs,的效应,9/30/2024,21,二、补体活化的,MBL,途径,9/30/2024,22,三、旁路途径,不经,C1,、,C4,、,C2,途径，经由,C3,、,B,因子、,D,因子参与的激活过程，称为补体活化旁路途径。,激活物质 细菌内毒素、酵母多糖、葡聚糖等，实际是为补体激活提供保护性环境和接触表面成分。,9/30/2024,23,旁路途径可以识别自己与非己（沉积自身,Cell,表面的,C3b,被调节蛋白迅速灭活、,C3b,与缺乏调节蛋白的微生物表面结合则可继续进行）,旁路途径是补体系统重要的放大机制（正反馈放大机制）,旁路途径的激活与调节具有两个重要特点：,9/30/2024,24,9/30/2024,25,C3b,C3bB,C3,C3,与,C3b,正 反 馈 环,路,D,因子,C3b,Bb,B,因子,9/30/2024,26,9/30/2024,27,第三节 补体活化的调节,（,1,）补体的自身调控,（,2,）补体调控因子的调控,经典途径的调节,旁路途径的调节,膜攻击复合物形成的调节,9/30/2024,28,补体激活过程中的一些中间产物极不稳定（,C4b2b,、,C3bBb,等不同激活途径的,C3,转化酶），成为级联反应的重要自限因素。,一、补体的自身调控,9/30/2024,29,二、调节蛋白的作用,按其作用特点可分为三类：,防止或限制补体在液相中自发激活的抑制剂；,抑制或增强补体对底物正常作用的调节剂；,保护机体组织细胞免遭补体破坏作用的抑制剂。,9/30/2024,30,C3,分子的模式图,9/30/2024,31,C1,抑制分子,C1INH,（可与活化的,C1r,、,C1s,结合，使其失去正常酶解,C4,、,C2,的能力）,C4,结合蛋白（,C4bp,）和补体受体,1(CR1),：与,C4b,结合,I,因子,：裂解,C4b,、,C3b,膜辅助蛋白,membrane cofactor protein,MCP,:,促进,I,因子的作用,衰变加速因子,decay accelerating factor,DAF,:,与,C2,竞争结合,C4b,，从而抑制,C3,转化酶形成,（,一）经典途径的调节,9/30/2024,32,抑制旁路途径,C3,转化酶的组装,：,H,因子与,B,因子竞争结合,C3b,，抑制旁路途径,C3,转化酶组装,抑制旁路途径,C3,转化酶的形成,：,I,因子可裂解,C3b,，,H,、,CR1,、,MCP,辅助,促进形成的,C3,转化酶解离,：,CR1,、,DAF,促进,Bb,自旁路途径,C3,转化酶中（,C3bBb,）解离,对旁路途径的正性调节作用,：备解素,properdin,（,P,因子）,（二）旁路途径的调节,9/30/2024,33,H,和,I,因子降解,C3b,9/30/2024,34,C8,结合蛋白（,C8bp,）干扰,C8,与,C9,结合,CD59,，即膜反应溶解抑制物（,MIRL,）干扰,C7,、,C8,与,C5b-6,结合,（三）膜攻击复合物形成的调节,9/30/2024,35,9/30/2024,36,第三节 补体系统的生物学意义,补体系统的功能可分为两大方面：,补体在细胞表面激活并形成,MAC,，,介导溶细胞效应；,补体激活过程中产生不同的蛋白水解片段，从而介导各种生物学效应。,9/30/2024,37,补体介导的细胞、细菌、病毒溶解,调理作用：,C3b,、,C4b,、,iC3b(,联合调理作用,),清除免疫复合物（,IC,）,引起炎症反应：,C3a,、,C4a,、,C5a,（通过与肥大细胞和嗜碱性粒细胞表面的受体结合以及趋化作用介导炎症反应）,免疫调节作用,9/30/2024,38,