制剂新技术固体分散体的制备技术

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,制剂新技术固体分散体的制备技术,授课内容,第一节 概 述,第二节 固体分散体的特点与分类,第三节 固体分散体的常用载体,第四节 固体分散体成型技术,第五节 固体分散体的速效原理,第六节 固体分散体的缓释作用,第七节 固体分散体的质量检查与评定,第一节 概 述,固体分散技术是指制备制剂时固体药物，特别是难溶性药物的分散技术。,对于难溶性药物口服固体制剂来说，药物在制剂中的分散状态是主要影响溶出与吸收的因素。,通过改变组成(参加载体)和工艺，可改变这样的规律，如防冠心病的苏合香滴丸起效时间为23分钟，而原粉胶囊剂起效时间却长达1020分钟。,难溶性药物的固体分散技术，目前主要有：,药物微粉化；,制成粉状溶液、溶剂沉积物；,制成固体分散体；,第二节 固体分散体的特点与分类,主要特点：,分类：按药剂学释药性能 速释型,缓(控)释型,定位释药型,按分散状态 低共熔混合物,固体溶液,玻璃溶液,共沉淀物,一、速释型固体分散体,所用的载体为：水溶性高分子化合物、有机酸及糖类，主要有聚乙二醇(PEG)4000和6000、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、尿素、枸橼酸、琥珀酸、去氧胆酸、甘露醇、木糖醇、山梨醇、半乳糖等。,二、缓释控释型固体分散体,常用的载体有：乙基纤维素、蜡脂、Eudragit等。,三、肠溶性固体分散体,常用的载体有：邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(HPMCP)、邻苯二甲酸醋酸纤维素(CAP)，、号聚丙烯酸树脂，EudragitL100和EudragitSl00，羧甲基乙基纤维素CMEC等。,低共熔混合物(eutectiemixture)、,固体溶液solidsolution、,玻璃溶液glass solution、,共沉淀物coprecipitates。,固体分散体按分散状态主要分为四大类,药物与载体以适当的比例，在较低的温度下熔融(有时还借助于少量液体如水，得到完全混溶的液体，搅匀、速冷固化而成。,药物以超细结晶状态分散于载体中，为物理混合物。当药物与载体以低共熔组成，从熔融体冷却而到达低共熔温度时，药物与载体同时生成晶核，并在形成晶核过程中，二者的分子向各自的晶核扩散，以使晶核长大，但又相互抑制不易长大，而均以微晶析出。,1低共熔混合物(eutectiemixture),用X-射线衍射时，在衍射图上存在衍射峰。,药物溶解于熔融的载体中而成，溶质主要以分子状态分散于固体载体中，成为一均相系统。,固体溶液按药物与载体的互溶情况，可分为完全互溶的固体溶液和局部互溶的固体溶液两类，,按晶体构造，可分为置换型固体溶液和填充型固体溶液两类。,2固体溶液solidsolution,(1)完全互溶的固体溶液 药物与载体可以任何比例互溶。形成这类固体溶液必须是药物与载体的分子大小相近，二者的晶格相似。如萘与-萘酚可互溶,这类固体分散系统,一般不能增大药物的,溶出速率,(2)局部互溶的固体溶液,药物与载体可以完全互溶但又比例相差悬殊时，形成低共熔混合物,(3)置换型固溶体：,药物分子置换了载体晶格中的载体分子，这类固体溶液中,药物和载体分子大小和形状相近,。由于只是溶剂分子被大小和形状相近的溶质分子置换，所以晶格的形状和晶格内的分子数目保持不变，但其密度可以改变，环状和可塑性化合物适合于这类固体溶液的载体，因为其晶格能和张力较低，药物分子易置换其晶格中的分子。,(4)填充型固体溶液：,药物分子填充在载体分子的空隙内，药物分子的体积小于载体分子体积的20。一般有机药物的相对分子质量(Mv)大多在1000以下，而水溶性晶体高分子Mv很大，所以很适宜作为难溶性药物的载体，并且这些载体的毒性小，在胃肠道内不被吸收，PEG4000和PEG6000常用作这类固体溶液载体。此类载体固化时粘度大能阻滞药物分子聚集结晶，成为无定形的亚稳态，这种无定形的亚稳态也利于增大溶出速率。,药物溶于熔融的透明状的无定形载体中，骤然冷却，得到质脆透明状态的固体溶液，称玻璃溶液。这种固体分散体加热时逐渐软化，熔融后粘度大。常用多羟基化合物作载体。常用的多羟基化合物有：枸橼酸、PVP、蔗糖、葡萄糖、木糖醇等为载体。有较强的氢键效应，能抑制药物析出结晶。,3玻璃溶液,固体药物与载体(常为PVP等多羟基化合物)以恰当比例而形成的非结晶性无定形物。,如磺胺噻唑(ST)与PVP(1：2)共沉淀物中ST分子进入PVP分子的网状骨架中，药物结晶受到PVP的抑制而形成非结晶性无定形物。,4共沉淀物coprecipitates,第三节 固体分散体的常用载体,一、载体的类型与常用载体,二、载体选用原那么与载体对形成固体分散体的影响,一、载体的类型与常用载体,固体分散体载体可分为水溶性；,水不溶性；,肠溶性三大类；,这三类载体还可分为单一载体和联合载体。,(一)水溶性载体 多为水溶性高分子化合物、有机酸类，其它还有糖类等。,1PEG4000和PEG6000：,最常用的水溶性载体。熔点低(5560)，毒性小。,在胃肠道内易于吸收，不干扰药物的含量分析，能够显著地增加药物的溶出速率，提高药物的生物利用度。,载体PEG6000用量越多，溶解速率越快，,2PVP： PVP对热的化学稳定性好。但,加热到150,变色,，能溶于多种有机溶剂。同时蒸发凝固时，药物不易结晶析出。,由于熔点高，宜用于,溶剂法制备固体分散体,，不宜用熔融法,。,用PVP共沉淀法制共沉淀物时，还由于,氢键作用或络合作用，粘度增大而抑制药物晶核的形成及成长，使药物形成具有较高能量的非结晶性无定形物。,PVP是一种无定形物，在蒸去溶剂后，药物与PVP形成的络合物稳定常数较大，那么形成共沉淀物。药物和PVP形成共沉淀物时，PVP和药物之间的相互作用是抑制药物结晶的主要因素。,在药物-PVP共沉淀物中，药物分子沿着PVP链，以微弱的氢键形式与PVP结合。PVP形成氢键的能力与其Mr大小有关。PVP的Mr愈小，愈易形成氢键，形成的共沉淀物溶出速率愈高，次序是：PVPkl5平均相对分子质量Mr25000PVPk30(Mr60000)PVPk90 (Mr360000)。如布洛芬-PVP共沉淀物。,称取一定量的PVP加3倍量氯仿于60水浴中加热溶解，参加布洛芬氯仿溶液，混匀，于4050水浴中减压蒸发，成松球状固体，枯燥器中枯燥，过筛得65100目粉末。,3Poloxamer 188(PluronicF68) ：,乙烯氧化物和丙烯氧化物的嵌段聚合物(聚醚)，Mr为8350。为一种外表活性剂，易溶于水，能与许多药物形成空隙固溶体。应用Poloxamer 188作载体，采用熔融法或溶剂法制备固体分散体，可大大提高溶出速率和生物利用度。增加药物溶出的效果明显大于PEG载体，是个较理想的速效固体分散体的载体。,4尿素 ：,极易溶解于水。其特点是稳定性高。由于具有,利尿和抑菌作用,，主要,应用于利尿药类或增加排尿量的难溶性药物作固体分散体的载体,。如用于制备氢氯噻嗪和尿素的固体分散体(1：19)，最初的溶出速率为结晶的氢氯噻嗪的5倍，其t,50,减少1倍以上。,5有机酸类：,枸橼酸、琥珀酸、胆酸、去氧胆酸等作载体，多形成低共熔物。如3核黄素，97枸橼酸的低共熔混合物，其溶解速率为核黄素的22倍。,6糖类及其与PEG的联合载体：,常用作载体的糖类有：右旋糖酐、半乳糖及蔗糖等。多用以配合PEG类高分子物作联合载体。因其Mr小，溶解迅速，可抑制PEG溶解时形成富含药物的外表层阻碍对基质进一步溶蚀的缺点。目前复合载体的应用正在深入研究，推广应用。耿作成等，以PEG4000-葡萄糖(1：1)为联合载体，与异丁基哌嗪力复霉素(2：1)制成固体分散体，体外溶出速率好。,PEG与葡萄糖(比例为1：1)联合载体的药物与联合载体(比例为1：2)制成的固体分散体的体外溶出结果。,说明PEG 4000的制成的联合载体固体分散体溶出最正确。,以不同比例的PEG-葡萄糖制成固体分散体的体外溶出结果均高于纯药。以50PEG-50葡萄糖为载体者溶出率为最高。,单独用糖类作载体,适用于,皮质甾醇类药物,，如醋酸可的松、醋酸氢化可的松、泼尼松龙、泼尼松、醋酸甲泼尼松龙等高熔点难溶性药物的载体，利用熔融法制成玻璃样固体分散体。,(二)水不溶性载体：,乙基纤维素、含季铵基团的聚丙烯酸树脂类材料和脂质类材料。,1乙基纤维素(ethylcellulose，EC),根本性质已在辅料章节讲过，对酸性材料比纤维素酯类敏感，在较高温度、阳光或紫外光下易氧化降解。宜贮存于732枯燥处。广泛地应用于缓释固体分散体。常采用溶剂蒸发法制备。制备固体分散体多采用乙醇为溶剂。将药物与EC溶解或分散于乙醇中，再将乙醇蒸发除去，剩余物枯燥即得。,EC为载体的固体分散体中释药速率受扩散控制，EC粘度和用量均影响释药速率，尤其是EC用量对释药速率有更大影响。,在EC为载体的固体分散体中参加HPC、PEG、PVP等水溶性物质作致孔剂可以调节释药速率，获得更理想的释放效果，可到达按零级动力学释放。,参加外表活性剂如月桂醇硫酸钠等，可增加载体润湿性，调节释药速率。EC不受水分影响，浸在水中可吸收少量水，易蒸发除去。其软化点152162，与石蜡有配伍禁忌。,2含季铵基团的聚丙烯酸树脂类 EudragitE、EudragitRL和EudragitRS等,此类聚丙烯酸树脂在胃液中溶胀，肠液中不溶，不被吸收，对人体无害。这类固体分散体一般用溶剂蒸发共沉淀法制备。由于它们含季铵基团的百分率不同而有不同穿透性能。配合使用可获得理想的释药速度。参加一些水溶性物质如PVP、PEG等可增加其穿透性，调节药物释放速率。目前是固体分散体采用的最好的载体。,3脂质类,胆固醇、-谷甾醇、棕榈酸甘油酯、胆固醇硬脂酸酯、巴西棕榈蜡及蓖麻油蜡等脂质材料都可以作为载体制备缓释固体分散体。这类固体分散体常采用熔融法制备。,脂质类载体降低了药物溶出速率，延缓了药物释放，药物溶出速率随脂质含量增加而降低，如参加去氧胆酸钠、胆酸钠、单硬脂酸甘油酯等外表活性剂及乳糖、PVP等水溶性物质改善载体润湿性，增加载体中药物释放孔道，提高药物释放速率。,(三)肠溶性载体 主要有邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素和聚丙烯酸树脂类等。,1HPMCP 为无臭、无味的肠溶性材料。由于它构造中无醋酸根基团，不像CAP那样，在保存过程中产生醋酸味，在pH5.05.5水中溶解。有HP-55和HP-50二种型号，由于化学构造有差异而粘度不同，释药速率也不同。,将药物及肠溶性材料溶于有机溶剂中，然后将此溶液喷雾于惰性辅料外表，在其外表形成固体分散体。体内试验结果说明，这种固体分散体具有很好的生物利用度，而且药物释放时间延长。,2聚丙烯酸树脂类 EudraigtL和EudragitS等均属此类。前者相当于国内号聚丙烯酸树脂，在pH6以上的微碱性介质中溶解。后者相当于国内号聚丙烯酸树脂，在pH7以上碱性介质中溶解。,一般用乙醇等有机溶剂将药物和载体溶解后，蒸去溶剂而得固体分散体。如将二种载体以一定比例联合应用，那么可到达较理想的缓释速率的固体分散体。,根据相似相溶的机制选择药物相应的载体,如泼尼松龙和PVP或-环糊精-CYD以喷雾法制备的分散体中，稳定性、释药速率方面，-CYD均优于PVP。,因此，载体的选用是否恰当是影响固体分散体稳定性的首要因素。,二、载体选用原那么与载体对形成固体分散体的影响,采用混合载体形成多元体系固体分散体，具有稳定、增溶和调整释放速率的作用。,举例：吲哚美辛固体分散体，采用HP-55和PEG 4000为混合载体，可形成网状构造：,增加PEG用量 可加快释放；,增加HP-55的用量 减慢药物释放速率。,第四节 固体分散体成型技术,一、固体分散体成型原理,二、固体分散体成型技术,一、固体分散体成型原理,(一)水溶性载体 以常用的PEG类和PVP类为代表阐述。,PEG类高聚物为结晶性载体，易溶于水，为难溶性药物的常用载体，多用熔融法制备成型。不宜用共蒸发沉淀法制备，因为PEG熔点低，PEG的乙醇溶液降至40以下时本身就开场结晶，因而对药物无抑制结晶作用。,PEG类分散药物的机制：,在熔融状态下，每个分子的两个平行的螺旋状键展开，如果药物Mr较小(1000以下)那么进入载体的卷曲链中形成分子分散体，而当药物分子与载体分子大小相近，又没有空间位阻时，那么溶质分子可取代溶剂分子，形成分子分散的固态溶液或玻璃态溶液，或局部药物呈聚集成胶体微晶状态分散的固态溶液。,PVP类高聚物为无定型载体，熔点较高，易溶于水。主要用于难溶性药物，以共蒸发沉淀法制备成型的固体分散体(称共沉淀物或共蒸发物)。不宜用熔融法制备。,PVP分散药物的机制有二种论说：,PVP在溶液中呈网状构造，药物分子进入PVP分子的网状骨架中而呈分子状态分散，共蒸发过程中不易形成药物结晶；,药物与PVP在溶剂中共蒸发过程时，由于氢键作用，复合作用和载体粘度增大而抑制药物晶核形成和结晶的生长。,固体分散体常采用溶剂蒸发法制备。,EC常用乙醇溶解，在溶液中呈网状构造，药物同时溶于溶液，以分子状态进入网状构造，将溶剂蒸发除去后，药物以分子或微晶状态包埋在EC的网状骨架中。药物制剂溶出试验时，释药速率受扩散控制。,(二)水不溶性载体 常用的EC和含季铵基团丙烯酸树脂(Eudraigt),常用HPMCP、CAP和Eudragit类。制备固体分散体的方法，,溶剂蒸发法制备。,药物多以分子或微晶状态包埋于载体中。在胃液中药物不溶出，而在肠液中溶出。,(三)肠溶性载体,目前有人尝试用熔融法以肠溶性载体与PEG类载体联用，制备缓释固体分散体，其中PEG作为速释局部，药物分散机制同水溶性载体，而肠溶性载体仅起到包封药物-PEG固体分散体和药物的作用，以控制药物释放速率，使制剂获高效、缓效的结果。,因此制备缓控释制剂的方法和材料很多，应根据不同药物的理化性质加以选择。,固体分散体常用制备方法有,熔融法、溶剂法、溶剂熔融法等,。其它还有利用共熔原理，用研磨法形成低共熔混合物，以及药物溶于有机溶剂分散吸附于惰性材料(如SiO,2,)形成粉状溶液等。,下面主要介绍前三种常用方法。,二、固体分散体成型技术,将药物与载体混匀(载体粗粉碎)，用水浴或油浴加热至熔融，也可将载体加热熔融后，再参加药物搅溶，然后将熔融物在剧烈搅拌下，迅速冷却成固体或直接灌注胶囊中后冷却。,为防止某些药物立即析出结晶，宜迅速冷却固化，然后将产品置于枯燥器中，室温枯燥。经1至数日即可使变脆而易粉碎。放置的温度视不同品种而定。应有冷冻枯燥装置,(一)熔融法：,不同的药物其物理性质不同，那么制备方法也不同。,例如，药物-PEG类，只需室温放置；,而灰黄霉素-枸橼酸固体分散体那么需37或更高温度下放置，此法制得的固体分散体，一般说来，药物在载体中有较高度的分散状态，方法较简便。,但不耐热的药物和载体不宜用此法，以免分解、氧化。对受热易分解、升华及多晶型转换的药物，可采用减压熔融或充惰性气体的方法。,熔融法制备固体分散体的制剂，最适宜的剂型是直接制成滴丸。,近来试制了氢氯噻嗪固体分散体，并对不同载体及不同比例的固体分散体的溶出速率与溶解度进展了比较。,下面举例其制备过程及测定方法：,氢氯噻嗪固体分散体的制备：按重量比(药物-载体为1：3，1：6，1：9)精细称取于蒸发皿中，混合均匀，加热熔融，立即倒入冰浴中的金属板上迅速冷却固化，成品于枯燥器内放置24小时，粉碎过筛，于枯燥器内备用。,物理混合物按一定重量比精细称取，如散剂制备方法于乳钵中混合，过80目筛，于枯燥器内备用。,溶出速率的测定：用氢氯噻嗪标准品制订标准曲线后，以杯法溶出度仪测定样品。加经脱气处理的人工胃液1000ml于容器中为溶出介质，加温使溶液温度保持370.5，调节搅拌速率为150r/min。精细称取纯氢氯噻嗪0.1g和相当量的固体分散体加于容器中，立即开场计时，分别在1，2，4，6，10，25，35，60min精细吸取溶出液5ml(随即补充等量人工胃液)置于10ml量瓶中，参加人工胃液至刻度。溶液经垂熔玻璃漏斗抽滤后，用752型紫外分光光度计于 272nm处测定吸收值。,将上述结果换算成不同时间的溶出百分率，并以药物和载体的物理混合物作比照试验。,结果说明氢氯噻嗪制成固体分散体后溶出速率明显加快。并经溶解度试验说明，物理混合物较纯药物溶解度大，固体分散体那么溶解度更大，固体分散体中药物的溶解度大小次序为：1：91：61；3(药物：载体)。,将药物+载体同时溶于有机溶剂中或分别溶于有机溶剂中后混合均匀，除去溶剂而得固体分散体。蒸发溶剂时，先用较高温度蒸发至粘稠时，突然冷冻固化。所得固体分散体中药物分散性较好。也可喷雾枯燥得到。,溶剂法适用于对热不稳定或易挥发的药物，但由于使用有机溶剂本钱高，且有时难于除尽。当固体分散体内含有少量溶剂时，易引起药物的重结晶而降低主药的分散度。同时采用的有机溶剂不同，所得固体分散体中药物的分散度也不同。,(二)溶剂法 也称共沉淀法或共蒸发法：,药物用少量有机溶剂溶解后与熔化了的载体混合均匀，蒸去有机溶剂，冷却固化而得。此法宜用于某些液体药物，如鱼肝油、维生素A、D、E等。因此法受热时间短，也可用于受热稳定性差的固体药物。但仅限于小剂量的药物，一般剂量在50mg以下。,(三)溶剂-熔融法：,第五节 固体分散体的速效原理,一、药物分散状态与速效关系,二、载体的作用,三、其它因素,(一)增加药物分散度,根据Nernst-Noyes-Whitney方程可说明其主要原因：,因难溶性药物Ct极小，往往立即被吸收，那么CsCt，符合理想的漏槽条件， dC/dt=kSCs。,一、药物分散状态与速效关系,从方程中我们不难看出：,外表积S是可变因子，是影响溶出速率的主要因素，这也是通过药剂学工艺增加药物溶出速率提高生物利用度的主要着眼点。,固体分散体增加难溶性药物的溶出速率主要因素是增加了药物的分散度，因为固体分散体内的药物呈极细的胶体和超细微粒，甚至分子状态存在。这样使药物的溶出速率更快。,(二)形成高能状态,含有高能状态形式的药物分散系统是提高溶出速率的另一因素。,药物呈无定型和亚稳态的多晶型。这些亚稳态分子扩散能量高，溶出快。共沉淀物(或称共蒸发物)中药物一般为无定型，也为高能状态。在溶出过程中，随着分散物溶出的增加，药物在溶液中形成了过饱和溶液。过饱和状态的延续，析出具有高溶解度的亚稳态多晶型等现象。但目前研究发现，固体分散体有突释现象可能与此有关。,(一)阻延药物析晶,实验证明了PVP阻止或延缓药物析出结晶的作用，使药物溶出时维持溶液的过饱和状态，有助于机体吸收。,(二)增加药物的可湿性,例如：具有外表活性的甾体如胆酸类、胆甾醇类可增加药物颗粒的可湿性。而非外表活性载体如枸橼酸、尿素易溶于水，紧紧地围绕在药物粒子周围，使药物不易凝结和聚集，增加与水的接触，提高药物的可湿性。,二、载体的作用,(一)晶型和粒径,不同载体或不同药物与载体的比例，制得不同晶型和粒径的固体分散体 ，其溶出速率 也不一样。,三、其它因素,我们设想图中曲线截分为五段 ：,A段为线性溶出图。药物与载体溶解几乎是同时的，药物释放出的粒子极细，很快就溶解。溶出随分散系统中药物浓度增加而增加。,A段与B段交界处是药物的溶出到达最大值。也是药物与载体最为适宜的比例。,B段，药物以粒子状态扩散，释放出粒子再溶解出现困难，这些粒子具有高自由能，容易互相聚集成团块。粒子外表的溶出受到抑制，扩散层过饱和状态阻止溶出增加。,C段和D段，药物细粒大量释放，互相聚合或覆盖溶出外表，D段药物比例已大于载体，导致了药物外表与未被湿润的分散物之间内聚力增加，溶出减少，溶出曲线呈双相或弧线形。,在E段载体中药物比例极大，溶出药物扩散很慢，很易重结晶，溶出率很低，接近于纯药的溶出率。,只有载体与药物的适宜配比，才可获得最大溶出的固体分散体(A段)，载体在溶出中起到决定性作用。而在E段，药物本身的特性决定了释药过程。,因此，在制备固体分散体的实验中就是一个筛选药物：载体配比、制备方法、工艺条件摸索的一个过程。,(二)药物和载体形成分子化合物,有些药物，当以一定比例与载体制备固体分散体时，能按一定分子比例产生缔合，生成分子化合物或络合物。从而加速了药物的溶出。,药物和载体制备固体分散体时，形成络合物后，此时药物的溶解速率取决于络合物的溶解速率。,是否形成络合物，可将固体分散体进展薄层色谱分析。一般固体分散体在薄层色谱上出现两个点(药物和载体)，而形成络合物时，那么为一个点。,第六节 固体分散体的缓释作用,释药机制：有符合Higuchi方程、一级过程和零级过程 。,水溶性药物及难溶性药物均可用固体分散技术制备缓释固体分散体，特别是难溶性药物用固体分散技术开发缓释产品，更是一种值得研究开展的新途径。选用适宜的载体及恰当的药物与载体的配比，可获得理想释药速率的固体分散体。,固体分散体的控缓释作用主要由载体的作用所决定。下面列举不同性质载体制备固体分散体的实例。都是实验项次较全，较成功的实例,(一)磺胺嘧啶固体分散体 以EC为载体用溶剂法制备。将磺胺嘧啶与EC溶解或分散于乙醇中，再将乙醇蒸发除去，剩余物枯燥即得。此类固体分散体制剂受骨架扩散控制释放药物，EC的用量对释药速率有较大影响。一般按Higuchi方程或一级动力学过程释放药。用HPC，PEG等作致孔剂也可调节至零级动力学释放药物。,(二)布洛芬固体分散体：,以EudragitL-100与EudragitS-100为载体用,共沉淀法,制备。将布洛芬100g与Eudragit 30g溶于300ml丙酮中，在10轻微搅拌下，将丙酮溶液倒入100mL蒸馏水中，制得布洛芬的固体分散体。,体外试验结果5小时释药50，8小时释药近于完全。,(三)硝苯地平固体分散体：,以HPMCP为载体用溶剂法中喷雾枯燥法制得硝苯地平固体分散体。将硝苯地平及HPMCP溶于乙醇中，然后将此溶液喷雾于制剂用辅料外表，在辅料外表形成固体分散体。,体外试验说明在人工胃液中不溶，在人工肠液中逐渐溶出，延长释放时间并提高了生物利用度。,(四)炔诺酮固体分散体：,以胆固醇为载体，用,熔融法,制备炔诺酮固体分散体。将药物与胆固醇熔化，熔融物与乳糖混合填入明胶囊。,由于脂质载体降低了药物溶出速率，延缓药物释放。,第七节 固体分散体的质量检查与评定,一、固体分散体的鉴别,(一)热分析法,常用,差示热分析法,与,差示扫描量热法,二种。,1差示热分析法 (DTA)又称差热分析：,是使试样和参比物在程序升温或降温的一样环境中，测量两者的温度差随温度(或时间)的变化关系。,DTA谱图的横坐标x轴=温度T(或时间t)；纵坐标y轴=试样与参比物之温差T：(Ts-Tr)；所得到的T-T曲线称差示热分析曲线又称差热曲线，在曲线中出现的差热峰或基线突变的温度与测试物的转变温度或测试物反响时吸热或放热有关。,x轴=温度T(或时间t)；,纵坐标y轴=试样与参比物之温差,T：(Ts-Tr)；,举例：硝苯地平(NFP),-水溶性-肠溶性材料固体,分散体的DTA测试，,测试样品：,a.NFP纯药；,b.肠溶性材料(EM)；,c.水溶性材料(WM)；,d.NFP物理混合物，,e.NFP固体分散体。,在NFP纯药的DTA曲线(c)上，在176处有吸热峰，是NFP熔融峰；,在EM的DTA曲线(e)上，在200内没有锐峰；,在WM的DTA曲线(d)上，在约65处有吸热峰为WM的熔融峰；,(a) 是NFP物理混合物的DTA曲线，,(b)固体分散体的DTA曲线，两者均在65处出现吸热峰，而在NFP特征熔融峰176处没有峰；,分析原因：,对于固体分散体，可能由于结晶被抑制，而物理混合物是因为WM在65左右熔融，而在65200升温过程中，NFP的结晶逐渐被溶解于WM和EM混合物中，因而不显示NFP的熔融热效应过程。,但此药物只是较少的特例，出现较多的情况为：物理混合物在药物的熔融峰和高分子的熔融峰都有吸热峰。,2.差示扫描量热法 DSC：又称为差动分析,是使试样和参比物在程序升温或降温的一样环境中，用补偿器测量使两者的温度差保持为零所必须的热量对温度(或时间)的依赖关系。,DSC的热谱图的横坐标x轴=温度T，纵坐标y轴=热量变化率dH/dt，得到的dH/dtT曲线中出现的热量变化峰或基线突变的温度与测试物的转变温度相对应。,仪器组成：,差动分析仪由控温炉、温试控制器、热量补偿器、放大器、记录仪组成,DSC与DTA不同之处：,使试样与参比物的温差保持为零，采用热量补偿器以增加电功率的方式迅速对参比物或试样中温度低的一方给予热量的补偿，做功的多少即为试样的吸放热变化，通过记录下的DSC曲线直接反映出来，从而可以从谱图的吸放热峰的面积得到定量的数据。固体分散体中假设有药物晶体存在，那么有吸热峰存在；药物晶体存在越多，吸热峰总面积越大。,(二)X-射线衍射法 (X-raydiffraction)：,当能量在1050KEV(相应波长为25120m)范围的X-射线射入晶体后，迫使原子周围的电子作周期振动，产生相应新的电磁辐射，发生所谓X-射线散射现象，由于X-射线的互相干预和互相叠加，因而在某个方向得到加强，就出现了衍射现象。,粉末衍射法广泛应用于晶体材料的定性分析，作为一种“指纹鉴定法来识别结晶材料的化学组成。,X-射线粉末衍射仪的主要构造,举例：联苯双酯(DDB)三种固体分散体(DDB-PVP，DDB-PEG 6000，DDB-尿素)、相应配比的三种物理混合物及各原药单一组份的X-射线衍射测试，,测试条件：高压强度40kEV，CuKa，管流70mA，时间常数1s，发射狭缝接收狭缝1,，记数率满刻度5000脉冲/s，以2,角2,/min，纸速20mm/h，滤波Ni闪烁探测器。测得X-射线衍射图,联苯双酯在24.426.0有强的晶体衍射峰,DDB-尿素固体分散体及混合物：联苯双酯在24.426.0有强的晶体衍射峰，此峰相对尿素的衍射峰是接近独立的，受尿素衍射峰的影响很小，联苯双酯与尿素的物理混合物和固体分散体衍射图谱中在24.426.0均出现联苯双酯特征峰，衍射强度根本一样，这说明联苯双酯与尿素的固体分散体是一种简单低共熔混合物，由于是在高温骤冷条件下制备的，该固体分散体中的联苯双酯结晶是以微晶形式分散的。,PVP是一种无定型粉末，其衍射图谱没有明显的晶体衍射峰。联苯双酯与PVP共沉淀物的衍射图谱没有显示联苯双酯衍射峰 ，而二者的物理混合物那么出现联苯双酯衍射峰，推测共沉淀物的分散状态可能是受PVP本身物理性质的影响，在制备固体分散体过程中形成无定型共沉淀物后主药的晶体衍射峰消失。,PEG 6000在2426间没有衍射峰，而以PEG 6000为载体的联苯双酯固体分散体中联苯双酯的特征衍射峰为物理混合物的一半左右，因为物理混合物中联苯双酯是百分之百的晶体分散，进而推断固体中有局部联苯双酯是以分子状态分散，而另一局部仍然以晶体状态存在，这一局部晶体可能是以微晶体状态分散。,三种固体分散体X-射线衍射试验结果；可推断药物在载体中的分散程度大小顺序为：,DDB-PEG6000DDB-PVPDDB-尿素。,(三)红外光谱测定法：,红外光照射到物质分子只能激发分子内原子核之间的振动和转动能级的跃迁。,影响特征频率改变的内部因素主要有：诱导反响、共轭效应、耦合效应和氢键效应等。这些因素在固体分散体的红外光谱图中，由于药物与高分子载体间发生某种反响而使药物吸收峰发生位移或强度改变等现象。如发生氢键效应，常常使正常的共价键长伸长，键能降低，特征频率出现随之降低，而且谱线出现变宽。,红外光谱图说明：布洛芬及其物理混合物均于1720cm-1波数有一强吸收峰，而在共沉淀物中吸收峰向高波数发生位移，强度也大幅度降低。认为可能由于布洛芬与PVP在共沉淀物中以氢键的形式结合。,(四)溶出速率测定法,根本方法大致可以归纳为两大类：,搅拌法与流室法,我国2000年版中国药典二部收载了三种方法：第法(转篮法)、第二法(杯法)、第三法(小杯法)。难溶性药物制成固体分散体后其溶出速率一般比原药快。,例如布洛芬-PVP共沉淀物与布洛芬原药相比，溶出大大加快，且PVP含量越高溶出速率越高。,举例：双炔失碳酯-PVP共沉淀物，双炔失碳酯(anordrin，AD)商品名53-抗孕，与PVP采用溶剂法制成共沉淀物。,以三种测定方法对其鉴别。,(1)DSC测定：,(2)X-射线衍射测定：,(3)溶出速率测定：,(1)DSC测定：测定条件用参比物,-Al,2,O,3,约4mg，样品约4mg，空气，升温速率10/min，纸速10mmmin，扫描温度自室温200，结果见图。,左图中说明：AD：PVP(1：61：9)的物理混合物均出现两个锐峰，即AD熔融峰(峰位约154)及PVP熔融峰(峰位约60C)；,右图中说明： AD-PVP1：11：6的固体分散体出现两个锐峰，峰位分别约154与60 ，说明未形成共沉淀物；而1：71：9时仅出现一个锐峰，峰位约60，AD熔融峰已消失，形成了AD-PVP共沉淀物。,(2)X-射线衍射测定：,测定条件用CuK，高压强度40kEV，管流80mA，光路狭缝11，扫描速率29角4,/min，纸速40mm/min，量程1X10-1脉冲/s,图中说明：,PVP为无定型粉末，无结晶衍射峰；AD具有明显的晶体衍射峰，而AD-PVP共沉淀物不具有晶体衍射峰。,说明AD已消失，形成了共沉淀物。,(3)溶出速率测定：,测定条件用溶出度测定仪的第一法转篮法，样品置处理过的绸布袋内，放入吊篮中，转速100rmin，水浴温度37土0.5，以50乙醇1000ml为溶出介质，按时取样3ml，同时补加溶出介质3ml，于270nm波长处测定AD含量。,绘出时间累计溶出百分速率图,说明PVP提高了AD的溶出速率，当AD：PVP为1：31：6时即可加快AD的溶出(但DSC测定说明未形成共沉淀物)，而1：8时其溶出比原药AD约大38倍(20min)，且DSC测定说明AD与PVP形成了共沉淀物。,二、固体分散体的稳定性,许多文献报道了固体分散体稳定性方面的研究。药物与载体比例不适宜、贮存温度过高、湿度过大、存放时间太长，都会使分散体系统的溶出降低。,固体分散体长时间贮存，出现硬度变大，析出结晶，药物溶出度降低的情况称为老化现象。通常与药物浓度过高；贮存密封不好；载体不适合等因素有关。,药物与PEG制备的固体分散体，长期存放会出现含量下降的化学不稳定现象，原因可能是由于PEG在高温、高湿和阳光照射下与水溶性药物发生反响，出现降解产物，加速药物氧化 。,因此采用一些新型辅料改善辅料对药物的稳定性的影响，如：-环糊精、普朗尼克188等。,提高固体分散体稳定性的方法：,1.是针对环境情况进展改善，如产品在低温、密闭避光的环境中保存；,2.可参加稳定剂除去碱金属离子以延缓化学反响；,3.采用联合载体，调节载体的物化性质；,4. 根据药物性质选用载体能很好地改善效果。,