病理生理学课件凝血和抗凝血平衡紊乱

Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,Click to edit Master title style,病理生理学,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,Click to edit Master title style,病理生理学,第十二章 凝血和抗凝血平衡紊乱,高等教育出版社,新乡医学院病理生理学教研室 高建芝,目 录,DIC时机体的功能代谢变化,DIC的常见诱因,DIC的发病机制,DIC的病因学,DIC的诊断与防治原则,（3P、DD）,正常机体凝血与抗凝血的平衡,内容介绍,掌握,DIC的概念、原因、发病机制及DIC的功能代谢 变化,熟悉,机体的凝血与抗凝功能,；纤溶系统及其功能；血管内皮细胞在凝血、抗凝及纤溶过程中的作用；DIC的原因; 影响DIC发生发展的因素,了解,DIC的分期与分型,；各种因子、血细胞以及血管的 异常； DIC的诊断与防治原则,血管痉挛,血小板血栓形成,纤维蛋白凝块形成,抗凝血系统,纤溶系统,凝血系统,抗凝,凝血,纤溶,止血的过程,凝 血 系 统,凝血酶原激活物的形成,2.凝血酶原（FII）激活成凝血酶(FIIa）,凝血酶的形成,3.纤维蛋白原(Fbg) 转变成纤维蛋白(Fbn),纤维蛋白的形成,共同凝血途径的三个阶段：,外源性凝血系统,III,Xa等,VII,TF,VIIa,Ca,2+,IX,IXa,VIIIa,PL,+,Ca,2+,X,Xa,Va,PL,+,Ca,2+,X,凝血酶原,凝血酶,纤维蛋白原,纤维蛋白单体,XIII,Ca,2+,XIIIa,Ca,2+,稳定的纤维蛋白,内源性凝血系统,XII,XIIa,胶原,PK,K,HK,XI,XIa,Ca,2+,IX,PK：激肽释放酶原,K：激肽释放酶,PL：细胞膜磷脂,：分子复合物,HK：高分子激肽原,传统通路,选择通路,抗凝血系统,抗凝血系统,纤溶系统,凝血系统,抗凝,凝血,纤溶,抗凝血系统,体液抗凝系统,组织因子途径抑制物,丝氨酸蛋白酶抑制物类,蛋白C系统,肝素,细胞抗凝系统,VEC的抗凝作用,单核吞噬细胞系统,肝脏,合成抗凝物质AT-III, PC，Plg,灭活凝血因子IXa , Xa , XIa 等,1、组织因子途径抑制物TFPI,VEC合成,肝素,TFPI,+,Fa-TFPI复合物,Fa-TFPI-Fa,-TF四合体,( tissue factor pathway inhibitor ),体液抗凝系统,2、丝氨酸蛋白酶抑制物类,AT-,HC-,抗凝血酶III（antithrombin III,AT-III）,肝脏、VEC合成, 主要作用：,与凝血酶结合成复合物，使凝血酶灭活。,灭活凝血因子Xa、XIa、XIIa和 VIIa。,能抑制因子Xa所致的血小板聚集反应。,AT-,HC-等都是,丝氨酸蛋白酶抑制物家族，,可封闭许多凝血因子,丝氨酸活性中心。,体液抗凝系统,3、,蛋白质C（protein C, PC）,体液抗凝系统,肝脏合成，以酶原形式存在,经凝血酶作用而被有限水解后即具有活性,活性蛋白C（APC)与蛋白S，使凝血因子Va,VIIIa失活;,限制Xa与pt结合；,促t-PA,u-PA释放，促纤溶.,血栓调节蛋白(thrombomodulin ,TM)：,使凝血酶由促凝转向抗凝.,限制Xa与pt结合,促t-PA,u-PA释放,4、肝素,合成：肥大细胞和嗜碱性粒细胞,抗凝机制：,肝素与,AT-结合,肝素可刺激VEC释放TFPI,体液抗凝系统,合成主要的抗凝物质如蛋白C、AT-III等以及纤溶酶原；,细胞抗凝系统,吞噬、清除血液中的凝血酶、纤维蛋白原及其他促凝物质，,2、单核吞噬细胞,的抗凝作用,：,清除纤溶酶、FDP及内毒素等。,3、肝细胞,的抗凝作用,：,激活的IXa、Xa、XIa等也在肝灭活。,1、,血管内皮细胞的抗凝作用,血小板在凝血中的作用,血小板参与凝血过程,粘附,（,adhesion,）,血管内皮损伤，内皮下胶原暴露,血小板与胶原结合,被胶原,凝血酶ADP,TXA,2,PAF激活,聚集（aggregation）,血小板相互之间的结合,静息时 无聚集,刺激时 聚集 伸出伪足，同时血小板脱颗粒,血小板在凝血中的作用,释放,（release）,致密颗粒释放ADP，5-HT,颗粒释放纤维蛋白原、纤维连接蛋白等粘附性蛋白,产生蛋白激酶C，TXA,2,等,收缩,（,constrict,）,血管收缩，使血凝块硬化，止血过程更加牢固,吸附,（,adsorption,）,悬浮于血浆中的血小板能吸附许多凝血因子于其表面,血小板在凝血中的作用,vWF,VEC损伤 暴露胶原 血小板粘附胶原,Ca,2+,Fbg、 a、ADP,活化GPb/a 与Fbg结合 膜糖蛋白GPb/a激活,血小板“搭桥”、聚集 骨架蛋白再构建 微血栓形成,激活血小板 PL表达 凝血因子被集中、激活,释放Fbg 、 F、ADP 促进局部血凝和Fbn网形成,Pathogenesis,胶原、凝血酶、ADP、TXA2,纤 溶 系 统,纤 溶 系 统 组成,纤溶酶原（plasminogen, plg）,纤溶酶（plasmin，pln）,纤溶酶原激活物(plasminogen activators, PAs）,纤溶酶原激活物抑制物 (PAIs),纤维蛋白原(Fbg),纤维蛋白(Fbn),FDP(fibrin degradation product),功能：纤维蛋白凝块溶解。,纤溶酶原 纤溶酶 抑制物,外激活途经：,t-PA,u-PA,内激活途径：,F,f,FX,I,a, K, F,II,a,Fbg FDP Fbn,(A,B,C,X,Y,D,E),1. 纤溶酶原的激活,2.,纤维蛋白的降解,正常的纤溶过程（二个阶段）,2,抗纤溶酶,2,巨球蛋白,凝血与抗凝血平衡调节,血管内皮细胞（VEC）调节凝血、抗凝和纤溶的表现：,VEC及与血液直接接触的单核细胞等正常时不表达TF。,VEC可生成PGI,2,、NO、ADP等活性物质，抑制血小板的活化、聚 集,VEC可生成或促进 tPA、uPA等纤溶酶原激活物，促进纤溶,VEC的促凝作用,产生吸附凝血物质，分泌粘附分子,（FN,ICAM-1）,VEC的抗凝作用：, VEC 可产生TEPI, VEC表面可表达TM, VEC表面表达肝素样物质并与AT-结合产生抗凝作用, VEC可产生等其它抗凝物质,血管内皮细胞及体液抗凝系统对血液凝固过程的调节,激活促进,灭活抑制,来源转化,第二节 凝血与抗凝血平衡紊乱的基本类型,1、血栓形成(,自学,),VEC损伤，血液凝固性增高，纤溶活性 降低，血液流变学改变。,2、止、凝血功能障碍（,自学,）,血液凝固性降低，纤溶功能亢进。,3、弥散性血管内凝血,*,(,disseminated intravascular coagulation, DIC),第三节 弥散性血管内凝血,弥散性血管内凝血,（,disseminated intravascular coagulation,，DIC,）,是指在某些致病因子作用下, 大量促凝物质入血, 凝血因子和血小板被激活, 凝血酶增加，引起血管内,微血栓形成,(高凝状态),同时又因微血栓形成,消耗了大量凝血因子和血小板,或,继发纤溶亢进,（低凝状态）,使机体止凝血功能障碍，从而出现,出血, 贫血，休克甚至多器官功能障碍,的病理过程.,DIC凝血与抗凝的变化过程,病因类型,主要原发病或病理过程,感染性疾病,恶性肿瘤,妇产科疾病,妊娠高血压综合征、胎盘早期剥离、羊水栓塞、宫内死胎滞留、感染性流产、刮宫术、剖宫产术、葡萄胎、绒癌、卵巢癌、子宫癌、子宫内膜异位症等。病理产科位居DIC第三位原因，DIC是产科大出血及产妇死亡的最重要原因之一。,细菌、病毒、螺旋体、真菌、某些寄生虫等感染都可以引起DIC发生。感染性疾病是DIC最重要、最常见的病因。,主要见于造血系统恶性肿瘤，呼吸、消化、生殖及泌尿系统肿瘤。恶性肿瘤位居DIC第二位原因。,手术及创伤,富含TF器官的外科大手术、大面积烧伤、严重冻伤、严重软组织创伤、挤压综合征等。手术及创伤位居DIC第四位原因。,其它,某些毒蛇或有毒动物咬伤、某些昆虫叮咬等,一、DIC的原因,（二）DIC的发病机制,组织因子释放，启动外源性凝血系统,创伤，烧伤，大手术，产科意外,肿瘤组织坏死，白血病细胞破坏,DIC的发病机制,损伤的VEC释放TF ，启动外源性凝血系统,VEC分泌TFPI、AT-、TM减少， 抗凝力量减弱。,产生tPA减少，PAI-1增多，纤溶活性降低,NO、PGI,2,、ADP酶产生减少，抑制PLT粘附，聚,集的功能降低,胶原暴露，激活F，启动内源性凝血系统,血管内皮细胞损伤,RBC,大量损伤的原因：异型输血，各种原因的溶血。,(1).红细胞大量破坏：,RBC破坏,释放ADP（血小板激活剂）促进血小板粘,附聚集,RBC膜磷脂局限、等促发凝,血反应,血细胞的大量破坏，血小板被激活,中性白细胞、单核细胞破坏,能释放组织凝血活酶，促进,DIC发展。,(2).白细胞破坏,目前认为中性粒C，单核C，急性早幼粒C白血病的早幼粒C,内含有丰富的促凝物质，它们就是组织因子。,如：内毒素，IL-1，TNF诱导中性粒C表达TF,(3).,血小板被激活,血小板在凝血过程中的作用,血小板的生理特性：粘附，聚集，释放,激活的血小板提供磷脂表面、与凝血因子的结合、释放颗粒内容物，加速凝血过程。,原因：血管内皮细胞损伤,机制：血小板激活 粘附，聚集，释放,DIC的发病机制,急性坏死性胰腺炎，胰蛋白酶入血激活凝血酶原,蛇毒激活F，F等，促进DIC发生,肿瘤细胞分泌促凝物质,羊水中含有组织因子样物质,内毒素刺激VEC表达TF，损伤VEC,促凝物质释放入血,Thrombin,Prothrombin,羊水,脂肪栓子,蛇毒,胰蛋白酶,DIC的发病机制示意图,三、影响DIC发生发展的因素,吞噬、清除血液中的凝血酶，纤维蛋白等促凝物,清除纤溶酶，FDP，内毒素等,坏死组织，细菌等“封闭”其功能,全身性Shwartzman反应,单核巨噬细胞系统功能受损,【全身性Shwartzman反应】,第一次注入小剂量ET 单核巨噬细胞系统功能封闭；,第二次注入ET 动物出现DIC样的病理变化。,巨噬细胞吞噬,影响DIC发生发展的因素,蛋白C、AT-、纤溶酶原等合成减少,凝血因子（,IXa、Xa、Xia）,的灭活障碍,肝细胞坏死，释放TF,肝功能严重障碍,影响DIC发生发展的因素,孕妇3周始血小板，凝血因子增多，抗凝物质降低,酸中毒时凝血因子酶活性升高，血小板聚集性加强，肝素抗凝活性减弱,血液的高凝状态,影响DIC发生发展的因素,休克导致微循环障碍,巨大血管瘤时微血管血流缓慢，出现涡流,低血容量时，肝肾抗凝和纤溶功能受损,微循环障碍,发生机制,主要表现,实验室检查,高凝期,凝血系统激活凝血酶微血栓,(血小板活化),血液处于高凝状态,凝血时间缩短,血小板粘附性,消耗性低凝期,凝血因子和血小板因消耗而减少,血液处于低凝状态,有出血表现,血小板计数,凝血酶原时间,纤维蛋白原含量,出血时间,凝血时间,继发性纤溶亢进期,纤溶系统激 活，产生大量纤溶酶；纤维蛋白（原）降解产物形成,明显出血,FDP,凝血酶时间,3P试验（+）,三、DIC的分期和分型,高凝状态 微血栓 低凝状态 多发性出血,DIC,急性型,：数小时或1-2天内发病，表现以休克和出血为主，病情迅速恶化，分期不明显，实验室检查明显异常。常见于感染、异型输血、严重创伤等,慢性型,：机体有一定的代偿能力，临床表现不明显，实验室检查可异常，常见于恶性肿瘤等,亚急性型,：数天内形成，介于急性与慢性之间，常见病因有恶性肿瘤转移、宫内死胎等,三、DIC的分期和分型,1、按DIC发生快慢分型,2、按DIC的代偿情况,分型,DIC,失代偿型,：凝血因子和血小板的消耗超过生成，常见于急性。,代偿型：,凝血因子和血小板的消耗与代偿基本平衡，临床表现不明显或有轻度症状，常见于轻度DIC。,过度代偿型,：凝血因子和血小板的代偿超过消耗，常见于慢性DIC或恢复期DIC。,三、DIC的分期和分型,四、DIC的功能代谢变化,皮肤瘀斑，紫癜,呕血，黑便,咯血，血尿，鼻出血和阴道出血,（一）,出 血,四、DIC的功能代谢变化,出血的机制,凝血物质大量消耗（消耗性凝血病）,C,onsumption of clotting factors and platelets,DIC,血小板和凝血因子消耗 消耗代偿增加,出血,血小板和凝血因子,继发性纤溶系统激活,Activation of secondary fibrinolytic system,继发纤溶系统激活,纤溶酶, 降解,Fg/Fbn,水解各种凝血因子 凝血物质,出血,Consequences,Fbg,（纤维蛋白原）,FPA,X,片段,FPB,D,片段,Y,片段,E,片段,纤溶酶,纤溶酶,D,片段,Fbn,X,Y,D,E,纤溶酶,统称为FDP,X、Y、D均可妨碍纤维蛋白单体聚合，Y、E有抗凝血酶作用，大部分碎片可与血小板膜结合，降低血小板的功能。,纤维蛋白,D-二聚体,（二）器官功能障碍,肾皮质坏死,Sheehans syndrome,微血栓形成（DIC） 器官、细胞缺血、缺氧 组织代谢、,功能障碍或坏死 脏器功能不全或衰竭 MOF,华佛氏综合症,（三）休 克,原因：1、微血管内大量微血栓形成 回心血量减少。,2、广泛出血 血容量减少。,3、心肌损伤 心输出量减少。,4、组织活性物质、血管活性物质及FDP 平滑,肌舒张外周阻力下降，回心血量减少。,（四）贫 血,微血管病性溶血性贫血,(microangiopathic hemolytic anemia, MAHA）,DIC时由于广泛的微血栓形成，流动的红细胞通过纤维网眼时，受到机械性损害引起变形破裂，出现溶血现象，所引起的贫血。,（四）贫 血,微血管病性溶血性贫血,(microangiopathic hemolytic anemia, MAHA）,【特征】,外周血涂片中可见一些特殊的形态各异、变形的红细胞或不同形态的红细胞碎片，称为裂体细胞。,【裂体细胞产生机制】,在凝血反应的早期，纤维蛋白丝在微血管内形成细网，当,RBC,流过细网孔时，可以粘着、滞留或挂在纤维蛋白丝上，由于血流不,断冲击下，使,RBC,破裂。,RBC悬挂在纤维蛋白索上（扫描电镜，左,2000，右5200）,诊 断,：1994年全国出血与血栓学术讨论会提供(自学),临床表现：,有下列两项以上的临床表现,1. 多发性出血倾向,2. 不易用原发病解释的微循环衰竭或休克,3. 多发性微血管栓塞症状、体征，如皮肤、,皮下、粘膜栓塞坏死及早期出现的肾、肺、,脑等脏器功能不全,4. 抗凝治疗有效,五,、DIC的诊断,DD 测定（D二聚体实验）,实验室检查诊断指标：,同时有下列三项以上异常,1. 血小板100109/L或进行性下降,2. 血浆纤维蛋白原含量1.5g/L或进行性下降,3. 凝血酶原时间缩短或延长3秒以上或呈动态变化,4.,3P试验阳性,或FDP20mg/L,5. 凝血酶时间,6. 周围血破碎红细胞2%,“3P”试验鱼精蛋白副凝血试验,鱼精蛋白与FDP结合，使原本与FDP结合的纤维蛋白单体分离并彼此聚合而凝固。DIC患者“3P”试验阳性。,D-二聚体检查,反映继发性纤溶亢进的重要指标,凝血酶,Fbg,Fbn,纤溶酶,纤维蛋白多聚体,D-二聚体,FDP在DIC诊断中的意义,3P,试验（血浆鱼精蛋白副凝试验）,(,Plasma protamine paracoagulation test,),【检查目的】,通过检测血浆中,X-FM,的量，判断继发性,纤溶的亢进程度。,纤溶活性,X,片段被分解成小分子物质,X-FM 3P,试验（-）,3P test:,鱼精蛋白,游离单体,(FM),多聚体凝块,(Fbn),Fbg,a,X,a,A, B, C,FDP,(,X,Y,),PLn,可溶性复合物,A, B, C,PLn,Fbn,FM,【检测原理】,D-二聚体检查(,Detecting D-dimer,),【检查目的】,通过血浆中D-二聚体检测，判断微血栓的存在。,【D-二聚体】,纤溶酶分解稳定的Fbn的产物。,反映继发性纤溶亢进的重要指标。,【检测原理】,Fbg,a,X,a,PLn,FDP(,D,单体),A,B,C,X,Y,D,E,FDP(,D,二聚体),继发性纤溶,A,B,C,X,Y,D,E,Fbn,FM,原发性纤溶,PLn,五、DIC防治的病理生理学基础,一、防治原发病,三、重建凝血、纤溶的动态平衡,前期抗凝、后期补充凝血因子、血小板等。,肝素 指征：能迅速除去病因的DIC,原则：宜早不宜晚,剂量：遵循个体化原则,无效时考虑：病因未去除、血小板因素、,AT- 减少,慎用范围：DIC晚期继发纤亢、肝肾功能不全,五、DIC防治的病理生理学基础,AT- ,在肝素治疗开始后即刻用AT- ，但在DIC后期,伴继发纤亢时应慎用或不用。,酌情输新鲜血、或补充凝血因子、血小板。,患者，女，29岁。因胎盘早期剥离急诊入院。,妊娠8个多月，昏迷，牙关紧闭，手足强直；眼球结膜有出血斑，身体多处有瘀点、瘀斑，消化道出血，血尿；血压10.64/6.65kPa(80/50mmHg)，脉搏95次/分、细速；尿少。,1012/L（3.55.0 12/L），外周血见裂体细胞；血小板85 109/L（100300 109/L），纤维蛋白原1.78g/L（24g/L）；凝血酶原时间20.9秒（1214），鱼精蛋白副凝试验（3P试验）阳性（阴性）。尿蛋白+，RBC+。,4h,后复查血小板75 109/L，纤维蛋白原1.6g/L。,试分析该病例DIC的证据、发病机制、诱发因素和分期,。,病 例,填 空 题,影响DIC发生发展的因素有：,DIC的发展过程可以分为：,等三期。,单核巨噬细胞系统功能,受损,肝功能严重障碍,血液的高凝状态,高凝期,继发性纤溶亢进期,消耗性,低凝期,微循环障碍 。,单 选 题,严重组织损伤引起DIC的主要机制是,A、凝血因子入血,D、血小板受损,C、凝血因子被激活,B、凝血因子被激活,引起DIC最常见原因是,A、创伤及手术,D、感染性疾病,C、肿瘤性疾病,B、妇产科疾病,D-二聚体检查阳性表明患者处于,A、高凝期,D、有潜在发生DIC的可能,C、继发性纤溶亢进期,B、消耗性低凝期,下次课：休克，请预习,THANK YOU！,