后GMP时代质量保证体系的维护

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,后GMP时代质量保证体系的维护,主要内容,一、药品,GMP,认证检查存在的问题,二、后,GMP,时代质量保证体系的维护,一、药品,GMP,认证检查存在的问题,根据对我省申请新修订GMP认证的非无菌药品生产企业现场检查发现的缺陷项进展统计分析的结果显示：,质量控制与质量保证类缺陷最多，约占总缺陷比例的24%；其次为文件管理和厂房设施，分别约占总缺陷比例的14%和13%；设备约占总缺陷比例的11%；生产管理、机构人员、确认验证分别约占总缺陷的10%、9%、9%；物料与产品约占8%；在产品发运与召回、委托检验与委托生产、自检等方面也有一定的缺陷，但数量较少，共占2。,一、药品,GMP,认证检查存在的问题,1、培训工作不能有效开展, 企业不重视培训工作，人员素质普遍低下，且每年培训方案一样并缺乏针对性。, 新的法律法规得不到及时培训。工艺改进、设备更新不能进展有效培训。, 新员工及员工岗位调整后不进展培训，岗位专业知识不能进展深入培训。,一、药品,GMP,认证检查存在的问题,2,、岗位职责不能有效履行, 岗位职责内容不全面，部门责任不清。, 工作有随意性，重要工作没有授权。, 人员岗位调整不履行审批手续。, 质量管理部门不能按规定履行职责。, 不能按规定程序处理质量问题。,一、药品,GMP,认证检查存在的问题,3、厂房、设施、设备不能有效维护, 建筑物的损坏、破裂、脱落不能及时修复。, 不熟悉设备性能。, 设备改变不进展再验证。, 设备未制定预防性维护方案，不按规定清洁、维护、保养，损坏不进展维修。, 高效过滤器、回风口损坏、堵塞不及时更换。,一、药品,GMP,认证检查存在的问题,4、物料管理欠标准, 物料不按规定条件贮存。, 仓储面积小。, 物料不按品种、批号分别存放。, 物料贮存不悬挂货位卡，帐、物、卡不符。, 物料状态标识不明确。, 不合格品、退货品没有专区或专库存放，没有进展严格管理。,一、药品,GMP,认证检查存在的问题,5、不进展有效验证, 不按规定的工程和验证周期开展验证工作。, 缺少开展再验证的仪器和设备。, 再验证方案与前验证方案雷同。, 再验证流于形式，对生产管理缺乏指导意义。,一、药品,GMP,认证检查存在的问题,6、文件制定缺乏可操作性,脱离企业实际状况，盲目照搬别人模式。,文件缺乏扩展性，不适应企业开展要求。,关联文件不一致，执行起来有矛盾。,文件修改不履行审批程序，随意修改。,文件分发没有记录，过时、作废的文件不能及时收回。,一、药品,GMP,认证检查存在的问题,7、生产现场管理存在的问题, 不按规定进展清场，生产完毕后，物料、容器具、文件仍在现场。, 换品种，批号不按规程对设备、容器具进展清洁。, 同时进展不同批号产品包装时，没有有效的隔离措施。, 岗位、中间站存放的物料没有标识。, 物料不脱外包装直接进入干净区。, 生产过程中粉尘不能有效控制，局部除尘设施不易清洁，易造成二次污染。,一、药品,GMP,认证检查存在的问题,8、生产工艺存在的问题, 不按工艺规程要求进展生产。, 不按规定划分批号，批产量与设备容量不相符。, 不按规定投料，少投料或多出料，投料折算方法不正确。, 设备更新、工艺改进包材变更不进展验证。, 生产过程靠经历控制，随意性强。,一、药品,GMP,认证检查存在的问题,9、生产过程的偏差不进展分析, 对生产过程出现的偏差缺少调查、分析、处理、报告的程序。, 出现偏差不记录，发现问题不调查。, 处理偏差问题不按程序，质量部门不参与分析调查。, 隐瞒偏差真相。, 生产过程偏离了工艺参数的要求。, 物料平衡超出了平衡限度。, 生产设备出现了故障。,一、药品,GMP,认证检查存在的问题,10、质量管理部门不能严格履行职责, 对物料购入把关不严，供给商审计流于形式。, 生产过程质量监控不到位，不合格产品流入下道工序。, 不履行审核成品放行职责，达不到内控标准的产品出厂放行。,一、药品,GMP,认证检查存在的问题,11,、自检工作不认真,企业自检流于形式，不能真正查到问题。,自检记录不完整，对查到的问题记录不具体。,自检后存在的问题整改不到位。,一、药品,GMP,认证检查存在的问题,GMP的目的：,确保持续稳定地生产出符合预定用途、符合注册批准的根本要求和质量标准的药品，并最大限度减少药品生产过程中污染、穿插污染以及混淆、过失的风险。,二、后,GMP,时代质量保证体系的维护,建立、执行有效的变更控制、偏差处理、产品质量回忆是重要手段,使整个生产质量体,系的各方面处于,受控状态,？,保持企业,GMP,实施,的水平不下滑,？,能够到达最大限度,降低药品质量风,险的目的？,二、后,GMP,时代质量保证体系的维护,一变更的定义,指已获准上市的药品在生产、质量控制、使用条件等诸多方面提出的涉及来源、方法、控制条件等方面的变化。这些变化可能影响到药品平安性、有效性和质量可控性。包括药品生产、质量控制、产品使用整个药品生命周期内任何与原来不同的规定和做法。,二、后GMP时代质量保证体系的维护变更控制1,二变更控制的目的,为使系统维持在验证状态而确定需要采取的行动并对其进展记录，以确保及时有效的进展改变或持续改进，同时不会产生不良后果。,药品的质量、平安性和有效性是靠其物料及生产过程的稳定、一致和持续可控的状态来保证的确保变更不会引起“状态 失控。,“不变是相对的， “变是绝对的，不可防止的。,为鼓励持续改进，变更是必要的 主动。,二、后GMP时代质量保证体系的维护变更控制1,三变更控制的前提, 有厂房、设施、设备确实认体系, 有供给商的管理体系, 有工艺验证体系, 有对产品和工艺的深入理解, 有分析方法的验证体系, 有基于风险的评估体系,系统处于验证可控状态 变更 变更控制 系统仍处于验证可控状态,二、后GMP时代质量保证体系的维护-变更控制1,四变更控制的适用范围,任何可能影响产品质量或重现性的变更，包括但不限于以下范围：,二、后GMP时代质量保证体系的维护-变更控制1,原辅料,标签和包装材料,处方,生产工艺、批量,质量标准,检验方法,有效期，复检日期,贮存条件,产品品种的增加,/,减少, 生产环境或场所, 厂房、设施, 公用系统, 设备、仪器, 验证的计算机系统, 增加用于质量体系的软件系统, 例如：LIMS, 偏差，投诉等, 清洁剂，清洁和消毒方法, 供给商增加/减少,五变更控制的分类,根据药品管理相关法规的要求以及对产品质量或对产品的验证状态的影响程度可分为三类：, I类：为次要变更，对产品平安性、有效性和质量可控性根本不产生影响或影响不大。, II类：中度变更，需要通过相应的研究工作证明变更对产品平安性、有效性和质量可控制不产生影响。, III类：较大变更，需要通过系列的研究工作证明对产品平安性、有效性和质量可控性没有产生负面影响。,二、后GMP时代质量保证体系的维护-变更控制1,变更由企业自已控制,不需要经药监部门备案或批准,1、文件的变更,2、中间产品检验标准或方法的变更,3、关键监控点的变更,4、实验室样品常规处理方法的互换,5、色谱柱允许使用范围内的互换,6、试剂或培养基生产商的改变,7、生产设备非关键零部件的改变不包括直接接触药品的部件材质,8、生产用容器规格的改变,9、以及不影响药品质量的包装材料如打包带供给商的改变等,I,类变更,二、后GMP时代质量保证体系的维护-变更控制1,II类变更,这类变更企业要根据?药品注册管理方法?和其他相关要求，报药品监视管理部门备案。如：关键生产条件的变更、印刷类包装材料样式的变更、药品制剂原料药产地、包装规格等,二、后GMP时代质量保证体系的维护-变更控制1,III类变更,这类变更必须按照法规要求报药品监视管理部门批准。, 原料药或制剂的生产工艺发生重大变更。, 制剂处方、质量标准、药品有效期变更。, 直接接触药品的包装材料、许可范围内的变更(如生产场地的变更)。, 新增药品规格等变更。,二、后GMP时代质量保证体系的维护-变更控制1,六变更流程备案流程,1、对药品质量无影响的I类变更,变更的发起人提出变更申请,经部门负责人批准后实施,完成变更后由部门负责人组织相关人员包括使用部门负责人进展效果评价,提出批准或不批准启用的意见，交质量管理部备案,质量管理部负责人进展备案确认,注：此变更不需要受权人批准。,二、后GMP时代质量保证体系的维护-变更控制1,六变更流程备案流程,2II、III类变更,取得药监部门的备案件或批件后,经质量受权人批准后实施变更,记录相关信息后报质量管理部备案,二、后GMP时代质量保证体系的维护-变更控制1,2,、变更申请,1,、涉及的部门,交至质量管理部门的变更控制专人负责，编号方法如：变更范围,-,变更年份,-,变更流水号,所有部门,需详细说明变更的理由或需求，本部门负责人同意后交至质量管理部门的变更控制专人,3,、变更申请的编号,六变更流程批准流程,二、后GMP时代质量保证体系的维护-变更控制1,4,、变更申请的评估和审核,由提出变更申请的部门负责人召集受影响的各部门负责人进展评估，审核。质量管理部必须参与,审核的内容包括：1、对申请的客观评价同意或不同意；2、实施方案；3、产生的费用、产品本钱的增加或降低；4、变更起用前是否需到药监部门备案或经批准。,5,、变更申请的批准,在各相关部门评估、审核后，受权人给出审核评估意见，对无异议的变更申请进展批准。对有异议的变更申请综合评估，必要时再次召开评估、审核会议，最终由受权人做出是否批准的结论，不批准的变更申请由变更控制专人归档，同时将不批准的意见反响给申请部门或申请人。,二、后GMP时代质量保证体系的维护-变更控制1,六变更流程批准流程,6,、变更实施前的准备、研究工作,对变更前、后产品进展研究，证明变更后产品的重要理化性质和指标是否与变更前一致；,工艺验证研究；,进展变更后产品的加速稳定性试验研究，包括与变更前的产品稳定性做出比较；,进展变更后产品的长期稳定性考察；,制定新的管理制度；,修订现有的管理制度；,对员工进展培训。,在 (国食药监注2021242号)、 (国食药监注注2021472号)中，从技术角度详细规定了在实施不同类型的变更前，需要进展的相关研究工作。,同时应该注意到，产品某一项变更往往不是独立发生的。例如1生产地点变更可能同时伴随生产设备及生产工艺的变更2处方中已有药用要求的辅料变更可能伴随或引发药品质量标准的变更，或同时伴随着药品包装材料的变更等。在这种情况下，研究工作总体上应按照技术要求较高的变更类别进展。在特殊情况下，还可能需要考虑进展有关生物学的研究工作。,二、后GMP时代质量保证体系的维护-变更控制1,六变更流程批准流程,7,、变更的备案和批准,企业内部的 除了对药品质量无影响的类变更由部门负责人批准外，其它变更均需由质量受权人批准后实施，包括、类变更在完成申报工作，取得药监部门的批准后也必须经过质量受权人确认才可以在企业内部实施变更。,药监部门的备案或 对、类变更，根据药品注册管理方法和相关法规的要求，在企业启用某些变更前，要到药监部门办理补充申请或到药监视部门备案。,在现行的药品注册管理方法的附录4中，详细罗列了需要到不同药品监视管理部门国家局或省局批准或备案的补充申请类型。,二、后GMP时代质量保证体系的维护-变更控制1,六变更流程批准流程,8,、变更跟踪、评价和实施,各部门的实施方案完成后应书面报告质量管理部，变更控制专人对各部门实施方案的完成情况进展追踪，由质量管理部负责人评价是否到达预期的效果，以及对产品质量或质量管理体系产生的影响,9、变更的反响,10,、变更关闭,变更控制专人应将变更申请和变更的批准情况、变更实施的情况及时反响给相关部门或人员。,所有的被批准实施的变更已执行完毕，相关文件已被更新，行动已完成。,二、后GMP时代质量保证体系的维护-变更控制1,六变更流程批准流程,案例：,片剂生产线在预留的区域引进一个,2m,3,的混合设备，现有,3,混合设备同时使用。 使用,2m,3,混合设备生产产品的批量为,750kg,，,3,混合设备生产产品的批量为,300kg,。,二、后GMP时代质量保证体系的维护-变更控制1,案例：变更实施方案表,二、后GMP时代质量保证体系的维护-变更控制1,行动,执行部门,执行情况,新设备相关验证,生产部、设备部,完成新设备的设备确认、工艺验证和清洁验证,相关文件更新,质量部,完成验证主计划的更新,生产部,修订相关,SOP,、批记录，制定设备工作日志等,批跟踪稳定性试验,质量部,QC,三批跟踪稳定性试验,对新设备所在区域,日常监控,质量部,制定,QA,生产监控表格,一偏差的定义,指偏离已批准的程序指导文件或标准的任何情况。,程序：指广义生产活动的程序文件。,标准：指制药企业为实现药品质量而建立的各种技术标 准，包括但不局限于物料的分析检验标准。,二、后GMP时代质量保证体系的维护偏差处理2,偏差产生是必然的，非方案性的，非必须的！,二偏差处理的目的, 对不符合性事件的评价、控制、责任、文档和解决方法提供了指导作用。, 说明不符合性问题在产品释放前得到有些的控制。, 进展有效的进展质量追溯。, 积累公司的知识系统,二、后GMP时代质量保证体系的维护偏差处理2,三偏差处理的适用范围,该政策适用于以下方面：,在生产、取样、储存或上市产品的检验，原材料或组分等方面产生的任何不符合性。,影响到设施、设备、过程，用于生产及检验系统和程序等方面的任何不符合性。,不可承受的产品的缺陷是显著的。,二、后GMP时代质量保证体系的维护偏差处理2,三偏差处理的适用范围,该政策不适用于以下方面：,依据变更控制系统对实践，标准、记录、程序进展有方案的变更。,二、后GMP时代质量保证体系的维护偏差处理2,四偏差的类型,根据偏差管理的范围将偏差分为实验室偏差和非实验室偏差。,实验室偏差指由于任何与检验过程相关的因素所引起的检验结果偏差。包括取样、样品容器、存放条件、检验操作、计算过程等问题引起的偏差。,非实验室偏差指在排除实验室偏差以外的由于其他任何因素所引起的对产品质量产生实际或潜在的影响的偏差。,二、后GMP时代质量保证体系的维护偏差处理2,四偏差的类型,非实验室偏差又可分为非生产工艺偏差和生产工艺偏差。,非生产工艺偏差指因操作工未按程序操作、设备故障、生产环境或错误投料等原因所引起的对产品质量产生实际或潜在的影响的偏差。,生产工艺偏差指因工艺本身缺陷引起对产品质量产生实际或潜在的影响的偏差，即使人员操作、设备和物料完全正确也不可防止。,二、后GMP时代质量保证体系的维护偏差处理2,五偏差管理的根底,有效的偏差管理是建立在有效的、足以控制生产生产过程和药品质量的程序指导文件或标准的根底之上的。没有预先定义的规那么，就不会有偏差。,应建立合理的生产工艺、质量标准、检验方法和操作规程，作为实现产品质量的根本条件，应确保所有人员严格、正确执行预定的生产工艺、质量标准、检验方法和操作规程，防止偏差的发生。,二、后GMP时代质量保证体系的维护偏差处理2,正确执行,-,预防为主！,2,、偏差识别,1,、偏差发生,任何偏离预定的情况应当以文件形式记录并有清楚的解释，并应立即报告主管人员,发生部门,所有药品生产质量相关人员应理解偏差概念并识别,3,、偏差记录和报告主管,六偏差处理流程,二、后GMP时代质量保证体系的维护-偏差处理2,4,、判断是否需执行,紧急措施,暂停生产、物料或产品隔离、,物料或产品分小批、设备暂停使用、紧急避险等,偏差有时涉及平安问题或者其他紧急情况，主管和技术人员应根据平安程序，判断并执行偏差的紧急处置，以防止偏差继续扩大或恶化,5,、偏差报告质量,管理部门,偏差立即报告质量管理部门，是质量管理部门有效进展偏差分类和会同其他部门调查的前提，发生部门的主管和技术人员应立即24h向质量管理部门提供真实全面的信息,二、后GMP时代质量保证体系的维护-偏差处理2,六偏差处理流程,6,、偏差分类,任何偏差都应评估其对产品质量的潜在影响，根据影响的程度分类,重大偏差、次要偏差,二、后GMP时代质量保证体系的维护-偏差处理2,六偏差处理流程,关键偏差、中等偏差、微小偏差,关键偏差、重要偏差、小偏差,类,偏差、,类,偏差、,类,偏差,7,、根本原因调查,跨学科团队使用分析方法头脑风暴、鱼骨图、5why法等发现根本原因,8,、偏差影响评估,在识别根本原因的根底上，评估偏差对产品质量和质量管理体的影响,二、后GMP时代质量保证体系的维护-偏差处理2,六偏差处理流程,重大偏差的评估还应考虑是否需要对产品进展额外的检验以及有效期的影响,9,、建议纠正行动和,纠正预防措施,跨学科团队提出具体的纠正行动以消除偏差的影响，同时提出具体的纠正预防措施以防止一样或相似的偏差的发生或再次发生,10,、批准纠正和纠正,预防措施,质量管理部门负责审核批准跨学科团队所建议的纠正行动和纠正预防措施，必要时对所建议的纠正行动进展补充或修订,二、后GMP时代质量保证体系的维护-偏差处理2,六偏差处理流程,11,、完成纠正行动,相关部门遵照已批准的方案执行纠正行动，质量管理部门指导人员跟踪，核实已批准的纠正行动的完成情况,12,、完成偏差报告和,记录归档,质量管理部门负责审核批准纠正行动完成情况的报告，同时归档保存相关记录和报告,二、后GMP时代质量保证体系的维护-偏差处理2,六偏差处理流程,一产品质量回忆的定义,指企业针对一系列的生产和质量相关数据的回忆分析，以评价产品生产工艺的一致性，及相关物料和产品质量标准的适用性，以对其趋势进展识别并对不良趋势进展控制，从而确保产品工艺稳定可靠，符合质量标准的要求，并为持续改进产品质量提供依据。,二、后GMP时代质量保证体系的维护产品质量回忆3,二产品质量回忆的目的,汇总所有与产品质量相关的数据,以到达：, 确认工艺稳定可靠；, 确认原辅料、成品现行质量标准的适用性；, 及时发现不良趋势；, 确定产品和工艺改进的方向；, 确认产品与其注册信息的一致性。,二、后GMP时代质量保证体系的维护产品质量回忆3,二产品质量回忆的目的,是检验现有质量管理体系的实施情况和有效性的一个非常有用的工具,提高生产过程的一致性/稳定性；,提高产品质量；,广泛收集数据进展综合评估；,识别放行时没有觉察的异常趋势；,根据产品质量回忆分析情况进展再确认或再验证的决定，简化流程；,确认是否需要变更。,二、后GMP时代质量保证体系的维护产品质量回忆3,三产品质量回忆的范围,已注册批准上市的原料药、制剂在回忆周期内生产的所有批次，包括委托生产的批次、隔离和不合格的批次。,二、后GMP时代质量保证体系的维护产品质量回忆3,四产品质量回忆的周期,确定回忆周期的两种方式：,按年度：如2021年1月1日2021年12月31日。,按时间段：如2021年8月31日2021 年7月31日。,回忆周期的采用方式需在操作规程中明确规定。,二、后GMP时代质量保证体系的维护产品质量回忆3,五产品质量回忆的方式,对每个产品逐一进展质量回忆。,推荐使用其回忆方式,按照产品的剂型分类进展质量回忆。,当有合理的科学依据时，可按照产品的剂型分类进展质量回忆，如固体制剂、液体制剂和无菌制剂等。,不推荐使用其回忆方式，因为存在两方面的问题：,按产品剂型分类回忆必须要有合理的科学依据，科学依据是否充分合理不容易把握。,多个产品一起进展质量回忆，每个工程都分别按不同产品描述，容易凌乱。,二、后GMP时代质量保证体系的维护产品质量回忆3,2,、各部门数据汇总,1、制定产品质量回忆方案,QA对收集的数据进展统计学分析，识别出异常数据,QA负责制定回忆方案，并分配任务至相关部门负责人，并规定时限,各部门负责人在规定时限内完成数据汇总，并交给,QA,3,、趋势分析,六产品质量回忆流程,二、后GMP时代质量保证体系的维护-产品质量回忆3,4,、形成总结报告,QA跟相关部门共同对回忆结果进展讨论，形成最终的总结报告,5、改进和预防性,方案,QA跟相关部门共同针对发现的问题和不良趋势制定改进和预防行动方案,二、后GMP时代质量保证体系的维护-产品质量回忆3,六产品质量回忆流程,6,、各部门负责人,审批,各部门负责人对质量回忆报告进展审阅批准,7,、总结报告分发,QA,将总结报告复印分发至各部门,8、改进和预防措施追踪,QA和相关部门负责人共同对指定的CAPA措施及其有效性进展追踪,二、后GMP时代质量保证体系的维护-产品质量回忆3,六产品质量回忆流程,案例：,1、产品年度质量回忆模板,2、产品年度质量回忆分析概要模板,二、后GMP时代质量保证体系的维护-产品质量回忆3,总之：,产品质量回忆分析可以帮助企业：,更好的了解产品的质量状况和工艺水平,为企业决策层提供最新产品质量信息,促进企业各部门信息共享，提高质量意识,有利于产品质量的持续改进和提高,产品质量回忆分析便于药监管理部门,掌握产品质量状况,了解生产过程是否可控,判断企业的质量管理水平,二、后GMP时代质量保证体系的维护-产品质量回忆3,谢谢！,谢谢观赏,