CADASIL 病例分享及文献复习

,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,CADASIL,病例报道及文献复习,中山市中医院神经内科,王本国 王寅 杨楠,CADASIL,C,erebral,A,utosomal,D,ominant,A,rteriopathy with,S,ubcortical,I,nfarcts &,L,euko-encephalopathy,Inherited small vessel disease,causing stroke and,subcortical vascular dementia,that starts in early adulthood and,progresses over time.,This is a nonatherosclerotic, nonamyloid angiopathy involving small arteries and capillaries of the brain and other organs.,Caused by,missense mutations,in the,Notch3,gene on chromosome 19p13.,Case Studies,Most reported cases from Europe,105 people from 33 affected families,Vascular risk factors are uncommon,Mean age of initial symptom onset 36,+,12 years,Migraine in 40% (28,+,11 yrs),Stroke/ TIA 43% (41,+,9 yrs),Depression 8%,Cognitive decline 6%,Seizure 3%,杨务辉，男性，,44,岁，,ID:0223534,主诉：反复头晕头痛、四肢乏力,7,天余,2011-10-7 0:12,由急诊拟“脑梗塞？”收入院。,病例资料,现病史：,7,天前无明显诱因出现头晕头痛，头晕呈晕沉感，头痛为左侧颞顶部放电样疼痛，每次持续数秒，伴四肢乏力，疲倦喜卧，无意识丧失、视物黑曚、发热恶寒、咳嗽咯痰、腹痛腹泻等，经休息后仍反复发作。,门诊,CT,：双侧半卵圆中心,-,放射冠及基底节区多发稍低密度灶，脑梗塞与其他脑白质病变鉴别，建议颅脑,MRI,进一步检查。,病例资料,既往史,：,无高血压、糖尿病、冠心病等病史。间断头痛,个人史：,出生生长于中山，生活环境可，无到过疫区。,吸烟,，,1,包,/,天，,饮酒,3-4,量,/,天，,10,年余。无其他不良嗜好，无工毒物、粉尘、放射性物质接触史，无冶游史。,婚育史：,适龄婚育，已育，子女及配偶均体健。,家族史：其,弟患可疑脑梗塞病史。,病例资料,神清，,反应稍迟钝,，颅神经检查正常。,四肢肌力、肌张力对称正常，四肢深浅感觉检查正常，四肢未见肌肉萎缩及肌束颤动；,共济运动正常，双侧肱二头肌反射、肱三头肌腱、桡骨膜反射、双侧膝腱反射、跟腱反射,(+),。,双罗索利莫征（,+,）、双掌颏反射,(,),。,神经系统检查,血管彩超示：两侧颈动脉及血流未见明显异常。考虑右侧椎动脉颈段供血不足。右侧椎动脉血流速度稍快。,血液：血脂、血糖、糖化血红蛋白、风湿,3,项、自免,12,项、,HIV,、梅毒、,HBV,、免疫,5,项未见明显异常,病例资料,MR：1.右侧丘脑、内囊区脑梗塞（考虑亚急性期）。2.双侧大脑半卵圆中心及基底节区多发脱髓鞘。3.大枕大池。4.脑部MRA检查未见异常。,认知功能检查：MMSE 22 MoCA 20,肌电图：右侧正中神经腕部部分损害，考虑腕管综合征。,病例资料,头颅,CT,MRI:DWI,病史补充：,杨志辉脑白质病及痴呆,青年脑梗塞，无明显危险因素；,间断头痛病史；,认知功能障碍为主要临床表现；,家族中有一兄弟脑白质病、痴呆病史；,排除其它风湿、自身免疫病及血管炎；,进一步完善,notch3,基因检查明确有无,CADASIL,诊断思路,分子遗传检查,Notch3,外显子杂合,C.457CT,点突变,患者陈信洪，男性，,55,岁，,ID:02253923,因“右侧肢体乏力,6,年，加重,2,月”于,2012-9-6 10:11,由门诊拟“脑梗塞”收入我科。,病例资料,病例资料,现病史：,缘患者,6,年前无明显诱因突发右侧肢体乏力，可自行步行，于中山市人民医院住院，经治疗病情好转，遗留右侧肢体少许乏力，每于天气变化时右侧肢体乏力稍加重，可自行缓解，无规律服用药物。,2,月前患者自觉右侧肢体乏力加重，下肢为主，偏瘫步态，间断有头晕，晕沉感，视物模糊，偶有饮水呛咳，无重影，无头痛、胸闷心悸、恶心呕吐、肢体抽搐等，遂来我院就诊,头部,CT,：,1.,双侧半卵圆中心脑梗塞；,2.,脑白质变性。由门诊拟“脑梗塞”收入院。,入院症见：患者神清，精神可，,反应稍迟钝,，言语基本清晰，,右侧肢体乏力,，可单独站立及行走，,偏瘫步态,，轻微头晕，晕沉感，无头痛、恶心呕吐、胸闷心悸、饮水呛咳、视物重影、四肢抽搐、二便失禁等症状，平纳眠可，二便正常。,病例资料,既往史,：否认高血压、糖尿病、冠心病等病史。否认肝炎、结核等传染病史，否认手术、输血及外伤史。否认有药物、食物过敏史。预防接种史不详。,个人史：,出生生长于本地，生活条件一般。无工业毒物、粉尘、放射物接触史。无冶游史。无吸烟饮酒史。,婚育史：,已婚已育，家人体健,。,家族史：,否认家族遗传病史。,病例资料,神清，理解力、记忆力、计算力下降；,右侧面部痛触觉稍减退，双侧额纹对称，右侧鼻唇沟轻微变浅。,右侧肢体肌张力稍增高，右上肢肌力,5-,级，右下肢肌力,4,级，右侧指鼻试验、跟膝胫试验稍欠稳准。,双侧腹壁反射减弱。直线行走稍欠稳。双侧,Hoffmanns sign,（,+,）、,Rosslimos sign,（,+,）、掌颏反射（,+,）。右侧,Babinskis sign,（,+,）、双划征（,+,）。,神经系统检查,血管彩超：颈动脉硬化。,实验室检查：空腹血糖,6.67mmol/L,；同型半胱氨酸（,Hcy,）,16.5 umol/L,；,TG,：,1.88mmol/L,；糖化血红蛋白、梅毒,2,项、乙肝,5,项、大便,3,项未见异常。,尿液分析：尿糖,2+,；糖耐量检查：空腹葡萄糖,5.91mmol/L,，,120min,葡萄糖,8.85mmol/L,。,吞咽评估：障碍吞咽,9,级，可经口进食，但需临床观察指导。,辅助检查,颅脑,MR,：,1.,右侧半卵圆中心单发腔隙性脑梗塞（急性或亚急性期）。,2.,双侧半卵圆中心多发斑片状脑梗塞。,3.,脑萎缩，脑白质疏松。,4.,脑,MRA,检查脑动脉主干及大分支未见明显狭窄及扩张。,颈椎,MR,：颈椎退变，,C4/5,、,5/6,椎间盘变性，,C5/6,、,6/7,椎间盘突出。,认知功能评估：痴呆前期。,病例资料,MRI DWI,DWI T2,及,MRA,老年前期脑梗塞，反复,2,次脑梗死病史；,严重脑白质病，皮质下白质多发性腔隙性脑梗死；,认知功能障碍，轻度假性球麻痹；,糖耐量异常、血脂偏高，无严重血管病基础；,完善,notch3,基因检查明确有无,CADASIL,不符合之处在于患者发病年龄偏大，无明显偏头痛病史，,无家族史；,诊断思路,分子遗传学：,NOTCH3,点突变,CADASIL相关知识复习,CADASIL,最常见的单基因显性遗传性脑动脉病,发病年龄：成年,遗传特点：常染色体显性,致病基因：,19p,的,Notch3,基因,MRI,特点：颞极白质疏松、腔隙性脑梗死,病理特点：动脉平滑肌细胞表面,GOM,发病年龄,发病平均,年龄,45,岁,病程,10,30,年,平均死亡年龄,65,岁，范围可介于,30,80,岁,典型临床特点,多在中年发病，具有家系遗传性,临床,主要症状,为缺血性卒中、皮质下痴呆,先兆性偏头疼和精神症状,临床特点,偏头痛,：高加索患者常有偏头痛发作；,首次发作时间早于卒中发作约,10,年，大约,30,岁，与性别无关；,发生率大约为,20%,30%,；,临床特点,中风,：大约,80%,的患者有多发性皮质下梗死表现，发作时间通常在,40,50,岁；,部分表现为短暂性脑缺血发作（,TIA,）,部位主要在颞叶、顶叶、额叶白质，内囊、外囊、基底节和丘脑等,临床特点,部分病人可表现为,4,种腔隙性脑梗死症状，如纯运动性卒中，共济失调性偏瘫、纯感觉性卒中、感觉动物性卒中。,部分患者表现为后循环梗死的病理表现，如构音困难、共济失调、表达性言语困难、视野障碍等。,CADASIL,的重要特点之一是约,84%,患者无高血压、糖尿病、高血脂等血管危险因素。,临床特点,进行性血管性痴呆和精神障碍,：约,30-60%,患者表现为进行性痴呆，此为该病发展的一个阶段，例如注意力下降、认知障碍、记忆力下降伴假性球麻痹、步态困难、锥体束征阳性等。,约,20%,患者精神异常，如严重抑郁、躁狂、自杀行为或自杀倾向。,临床特点,癫痫,：少见，有报道一个法国家系,45,名患者中有,3,例为癫痫大发作。,一个意大利家庭并无,CADASIL,典型表现，仅以癫痫发作为主要表现。,CADASIL,发病规律,检验检查,头颅,MRI,：,MRI,通常表现为大脑半球白质广泛长,T1,、长,T2,异常信号，多位于皮层下、脑室周围，弓状纤维不累及，早期可散在、斑片状、逐渐进展并左右大脑半球,近似对称,。,基底节区可出现多发散在边界清晰的腔隙性脑梗死灶。,脑干可出现腔隙性梗死灶或边界欠清的白质病变。,小脑一般不受累及。,检验检查,外囊和胼胝体病变对于,CADASIL,的诊断具有较高的敏感性和特异性；,颞极受累对诊断,CADASIL,的敏感性和特异性亦可分别达到,89 %,和,86%,；,检验检查,检验检查,眼底检查可直接观察弥漫性,视网膜动脉狭窄,典型病理改变是平滑肌细胞表面出现,GOM,检验检查,DSA:CADASIL,患者不适宜行脑血管造影,。,有报道，,16,例患者作脑血管造影，,11,例发生并发症。,其中,38%,患者为一过性副反应，可逆性反应占,19%,，永久性反应占,13%,。,发生机制可能是,Notch3,基因突变导致血管超微结构功能改变，加之造影剂毒性反应诱发,谨慎,DSA,检查,基因改变,1993,年,，,Tournier-lasserve,等首次从两个法国,CADASIL,家系中将,CADASIL,基因定位于,19q12,，即在,D19S199,到,D19S226,的,2cM,区域上。进一步用微小卫星标志物,D19S885,，,D19S253,，,D19S923,和,D19S929,分析发现,CADASIL,基因位于着丝点区域,D19S253,，端粒区域位于,D19S929,。,1996,年,，确定,CADASIL,缺陷基因为,Notch3,基因。,Notch 3,基因主要编码高度保守跨膜受体，并参与胚胎发育过程中特异性细胞死亡过程。它包含,33,个外显子，编码一个,2321,氨基酸的跨膜蛋白，其细胞外结构域包含有,34,个,EGF,重复片段。,基因改变,德国和法国的研究为,75%,的突变在,3,和,4,外显子,意大利患者多数在,11,号外显子，,18%,在,4,号外显子,Dotti MT J Neurol Neurosurg,精神病学,.,2005;76(5):736-8,基因突变,外显子,4,突变,英国,73%,德国,58.3%,意大利,18,。,中国大陆,28.6%,，外显子,3,最多，其次为,4,。,中国大陆应先测外显子,3,和,4,，其次是,6,和,11,。,脑外器官受累,早发心肌梗死以及视神经的损害,周围神经损害,肾脏的损害,免疫功能异常,鉴别诊断,隐性遗传性脑动脉病伴皮层下梗死和白质脑病,(Maeda,综合征,),：,发病年龄比,CADASIL,略早,多在,25-30,岁发病,具有常染色体隐性遗传特点,家族中有,近亲结婚史,患者多有秃头和腰痛症状,出现进行性智能障碍、锥体束征及假性延髓麻痹。,MRI,检查可以发现脑白质多灶性或融合性病灶。病理检查发现严重的动脉硬化,血管内膜纤维增生、中层玻璃样变、内弹力板分裂和肥厚,导致管腔向心性狭窄。,血管平滑肌细胞表面无,GOM,鉴别诊断,皮质下动脉硬化脑病：,多在中、老年人分散发病。临床特点为阶梯性发展的痴呆以及反复出现的脑卒中发作,有长期严重的高血压病史。,MRI,检查可以发现脑室周围白质弥漫性损害,也可以发现基底节、丘脑、脑干梗死改变,一般没有双侧颞极的白质损害,。,外周血管病理检查可以发现高血压小动脉硬化导致的内膜肥厚；,血管平滑肌细胞表面无,GOM,；,鉴别诊断,多发性硬化：,临床上常把,CADASIL,误诊为多发性硬化,而较少把多发性硬化误为,CADASIL,。多发性硬化多在青春期或成年早期分散发病,病程进行性加重或出现缓解复发。,我国患者多出现视神经和脊髓损害,这些部位的损害在,CADASIL,非常罕见,。,MRI,表现为中枢神经系统白质内多灶性损害,进展期病灶增强,MRI,阳性,一般不出现双侧颞极白质损害,。,90%,的患者脑脊液出现寡克隆区带阳性。,外周血管无异常改变。,What can be done for these patients?,Treatment,Control vascular disease risk factors,BP,Increased SBP independent risk factor for progression of CADASIL,Cholesterol,DM,Smoking,Obesity,Avoid OCP, HRT,Treatment,Antiplatelet therapy,Investigate for other causes of stroke (cardiac, afib, hypercoag state, etc.),Cholinesterase inhibitors,Work in vascular dementia,Screen for mood disorders, cognitive decline, seizure,Life expectancy may be shortened by 6 years,治疗方法,谨慎强化抗血小板、抗凝及降脂治疗；,20%,存在脑出血现象；,乙酰唑胺改善脑血液循环；,不采取舒张平滑肌的药物，如钙离子拮抗剂，无效或加重病情的发展。,Summary,The diagnosis of CADASIL is established,clinically:,(1) develops the condition at a relatively young age (40-50 years);,(2) is not at risk for stroke;,(3) has repeated attacks of lacunar infarction with gradual progression to pseudobulbar paralysis and dementia;,(4) has other family members with similar symptoms.,The diagnosis is also established by imaging and laboratory studies if:,MRI reveals leukoaraiosis and multiple small infarcts in the deep white matter, basal ganglia, thalamus, and pons, with hyperintensities of the temporal pole and external capsule bilaterally;,electron microscopy demonstrates granular osmiophilic material (GOM) around vascular smooth muscles in the brain, skeletal muscle, and skin;,DNA analysis shows notch3 mutations.,Summary,When to Suspect CADASIL,Recurrent subcortical ischemic strokes,Esp. 60 yrs old,Esp. in absence of vascular risk factors,Early cognitive decline,Migraine with aura,Comorbid psychiatric symptoms,Depression,Bipolar,When to Suspect CADASIL,Abnormal MRI,Significant white matter lesions before age 35,Multiple T2 hyperintensities w/o vascular risk factors,Bilateral T2 hyperintensities in white matter, esp. w/lesions in,ant. Temporal poles,Family history,Stroke, dementia, depression, migraine w/aura, other white matter diseases (which may be misdiagnosed),Premature CAD,卒中危险因素,血脂、血糖、特殊脂蛋白、凝血功能和免疫功能方面均未找到异常。,个别患者也可以存在高血压的表现和长期饮酒等危险因素。,CADASIL,诊断流程,致 谢,致谢,