3第二章镇静催眠药

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,第二章 中枢神经系统药物,Central nervous system drugs,第二章,中枢神经系统药物,中枢神经系统是人体神经系统最主要的部分,包括,脑,和,脊髓,主要功能,：传递、储存、加工信息，产生各种生理活动，支配、控制人的全部行为。,作用于中枢神经系统，对中枢神经系统活动起到,抑制,或,兴奋,作用，用于治疗中枢神经系统疾病。,第二章,中枢神经系统药物,镇静催眠药,sedative-hypnotics,1,抗癫痫药物,antiepileptics,2,抗精神病药,antipsychotics,3,抗抑郁药,antidepressants,4,镇痛药,analgesics,5,中枢兴奋药,central stimulants,6,睡眠的作用,失眠的危害,失眠怎么办？,第一节,镇静催眠药,sedative-hypnotics,作用：镇静、催眠、抗癫痫、抗焦虑,特点：不同剂量产生不同作用,镇静药,:,使服用者处于安静或思睡状态的药物。,催眠药,:,引起类似正常睡眠状态的药物。,小剂量,镇静,中等剂量,催眠,大剂量,麻醉、抗癫痫,过量,死亡,第一节,镇静催眠药,sedative-hypnotics,第一节,镇静催眠药,sedative-hypnotics,1,、巴比妥类（,20,世纪初）,-,异戊巴比妥,2,、苯二氮卓类（,20,世纪,60,年代）,-,地西泮,3,、新型镇静催眠药（,20,世纪,90,年代）,-,唑吡坦,按结构分类：,第一节,主要学习内容,异戊巴比妥,地西泮,结构,命名,发现,理化,性质,作用,机制,代谢,方式,构效,关系,合成,一、结构与命名,异戊巴比妥,（,amobarbital,）,第一节,巴比妥酸（丙二酰脲）,巴比妥类药物,5,，,5-,双取代,化学名,：,5-,乙基,-5-,（,3-,甲基丁基）,-2,，,4,，,6,（,1,H, 3,H, 5,H,)-,嘧啶三酮,额外氢（标氢,）,表示方法,：由,定位号,和,H,，加上,圆括号组成,，紧接在结构特征定位号的后面。,与,加氢,相区别,二、理化性质,1,、弱酸性,溶于氢氧化钠 或 碳酸钠溶液,通过成,Na,盐增加水溶性，可制成注射剂,钠盐水溶液呈碱性，勿与酸性药物配伍使用,第一节,异戊巴比妥,（,amobarbital,）,内酰胺,内酰亚胺醇,2,、水解性：,酰脲结构易水解,其钠盐水溶液放置易水解放出氨气,.,水解速度与温度、,pH,有关,:,10%,溶液于,35,贮存时，在一个月内分解达,22%,如于,1,贮存，二个月基本无变化,pH,水解,第一节,异戊巴比妥,（,amobarbital,）,3,、与重金属（铜、银等）形成盐,-,可用于鉴别,a.,吡啶硫酸铜反应：,巴比妥类药物与吡啶,-,硫酸铜试液反应，显,紫色,。,含硫巴比妥反应后显,绿色,。,第一节,异戊巴比妥,（,amobarbital,）,第一节,b.,银盐反应,在碳酸钠溶液中加入硝酸银 ，生成银盐沉淀,异戊巴比妥,（,amobarbital,）,第一节,异戊巴比妥,（,amobarbital,）,三、作用机制,作用于网状兴奋系统的突触传递过程,-,通过抑制上行激活系统的功能,-,使大脑皮层细胞兴奋性下降,产生,镇静,、,催眠,及,抗惊厥,作用。,代谢部位：肝脏,代谢途径：,5,位取代基的氧化、环丙酰脲环的水解,第一节,异戊巴比妥,（,amobarbital,）,四、药物代谢,可从肾脏消除，对肝、肾功能不全者禁用。,第一节,异戊巴比妥,（,amobarbital,）,五、构效关系,作用的强弱,和快慢,作用时间长短,解离度,5,5-,取代,基的代谢,难易,脂水分,配系数,lgP,结构非特异性药物,体内解离度：,在生理,pH7.4,的条件下，弱酸类,药物发挥作用应有适当的解离度,分子形式透过生物膜,第一节,解离度与药效的关系,几乎不能透过细胞膜和血脑屏障,进入脑内的药量极微,无镇静、催眠作用,p,Ka,未解离百分率,巴比妥酸,4.12 0.05,苯巴比妥酸,3.75 0.02,苯巴比妥,7.40 50,海索比妥,8.4 90.91,第一节,解离度与药效的关系,可进入中枢产生活性,海索比妥作用比苯巴比妥快,什么是脂水分配系数？,脂溶性和水溶性的相对大小,化合物在互不混溶的生物相（常用正辛醇）和水相中分配平衡后,P = C,生物相,/C,水相,第一节,脂水分配系数与药效的关系,脂水分配系数与药效的关系：,水溶性 利于在体液中转运,脂溶性 利于透过细胞膜,保证药物既能在体液中转运，又能透过血脑屏障到达作用部位,应有合适的的脂水分配系数,第一节,脂水分配系数与药效的关系,1),R,、,R,1,总碳数,以,4-8,为最好,碳数超过,8,则产生惊厥作用,2),R,2,=,甲基，,可降低酸性和增加脂溶性,若在两个氮原子上都引入甲基，则产生惊厥作用,3),将,C-2,上的氧以硫代替,，脂溶性增加,起效快,第一节,脂水分配系数与药效的关系,易氧化,药物作用时间短,不易氧化,药物作用时间长,长效,中效,短效,超短效,第一节,5,，,5-,取代基代谢难易与药效的关系,饱和直链烷烃,或,苯环,，不易被代谢氧化，难以通过肾脏排除，,药效长,；,支链烷烃,或,不饱和烃基,，氧化代谢容易，,药效短,。,常见的巴比妥类药物,分类,药物名称,pKa,R1,R2,R3,X,长效,巴比妥,7.8,C,2,H,5,-,C,2,H,5,-,H,O,长效,苯巴比妥,7.4,C,2,H,5,-,C,6,H,5,H,O,中效,异戊巴比妥,7.9,C,2,H,5,-,Me,2,CHCH,2,CH,2,-,H,O,中效,环己巴比妥,7.5,C,2,H,5,-,H,O,短效,戊巴比妥,8.0,C,2,H,5,-,H,O,短效,司可巴比妥,7.9,CH,2,=CHCH,2,-,H,O,超短效,海索比妥,8.4,C,2,H,5,-,CH,3,O,超短效,硫喷妥,7.6,C,2,H,5,-,H,S,第一节,构效关系,R(R1)=H,：无活性,R,R1,总碳数：,4,8,直链烃或芳烃：长效,支链烃或不饱和烃：短效,甲基取代，起效快,S,替代，起效快,以,丙二酸二乙酯,为原料,第一节,异戊巴比妥,（,amobarbital,）,六、合成方法,临床应用,：,镇静、催眠、抗癫痫、抗焦虑,缺点：,成瘾性、耐受性、安全范围,自,2001-04-09,起，法国暂停所有含苯巴比妥的产品用于非癫痫适应症,苯巴比妥对癫痫的治疗，无争议,使用受限,第一节,异戊巴比妥,（,amobarbital,）,第一节,镇静催眠药,sedative-hypnotics,1,、巴比妥类（,20,世纪初）,-,异戊巴比妥,2,、苯并二氮杂,卓,类（,20,世纪,60,年代）,-,地西泮,3,、新型镇静催眠药（,20,世纪,90,年代）,-,吡唑坦,按结构分类：,一、发现,地西泮,（,diazepam,）,第一节,氯氮唑（利眠宁）,临床上第一个治疗神经官能症,-,如紧张、焦虑和失眠的药物,不良反应比巴比妥类药物少；,安全范围大。,地西泮（安定）,现已广泛用作催眠药,控制癫痫持续状态较好的药物,二、结构与命名,地西泮,（,diazepam,）,第一节,安定,1,，,4-,苯并二氮杂卓,化学名：,1-,甲基,-5-,苯基,-7-,氯,-1,，,3-,二氢,-2,H,-1,，,4-,苯并二氮杂卓,-2-,酮,遇酸,(,或碱液,),受热易被水解,三、理化性质,-,水解开环,地西泮,（,diazepam,）,第一节,可逆性开环,酸性：开环,碱,/,中性：闭环,如：在胃酸作用下，,4,，,5,开环 ；进入碱性肠道，又闭环。,4,，,5,开环，不影响生物利用度,如何通过结构修饰增加,1,，,2,位的水解稳定性？,在,7,位和,2,位有强的吸电子基团存在时，水解反应几乎都在,4,，,5,位上进行。,在苯二氮卓环,1,，,2,位上并合五元含氮杂环，如三唑环，增加了对代谢的稳定性，并可提高其与受体的亲和力。,地西泮,（,diazepam,）,第一节,R,1,R,2,Names,H,H,艾司唑仑,Estazolam,CH,3,H,阿普唑仑,Alprazolam,CH,3,Cl,三唑仑,Triazolam,【,三唑仑,】,别名迷昏药、蒙汗药、麻醉药， 强力的安眠镇定用药，致眠效果是安定的五十至一百倍，每次用药,0.25mg0.5mg,，可以伴随酒精类共同服用，致眠效果大概持续六个小时以上。无任何味道，压碎后溶于水中，饮料里，或食品中，（咖啡除外）,4,片即可，十 分钟起效。,在,4,5,位并入四氢噁唑环，可使作用增强。,R,1,R,2,R,3,R,4,Names,H,F,Br,H,卤,沙,唑仑,Haloxazolam,H,Cl,Cl,H,氯,噁,唑仑,Cloxazolam,CH,3,Cl,Cl,H,美沙唑仑,Mexazolam,H,F,Cl,CH,2,CH,2,OH,氟他唑仑,Flutazolam,地西泮,（,diazepam,）,第一节,苯二氮卓类药物的结构类型,母环：,1,，,4,苯并二氮杂卓,第一节,四、药物代谢,地西泮,（,diazepam,）,第一节,代谢部位,-,肝脏,催眠作用较弱，副作用小，半衰期短，适宜于老年人和肝肾功能不良者使用,七元亚胺内酰胺环为活性必需结构,引入吸电子取代基，能显著增强活性，减少,1,，,2,开环,五、构效关系,地西泮,（,diazepam,）,第一节,引入甲基可增强活性，代谢脱去后，活性保留,杂环稠和，活性保持,被羟基取代，活性稍下降而毒性降低。,并入四氢噁唑环，活性增强,作用靶点：,中枢的苯二氮卓受体,发挥安定、镇静、催眠、肌肉松弛及抗惊厥作用 ，主要用于治疗神经官能症,较好的抗焦虑和镇静催眠作用，安全范围大,目前已完全取代了巴比妥类等传统镇静催眠药物,六、药物作用,地西泮,（,diazepam,）,第一节,七、合成方法,地西泮,（,diazepam,）,第一节,3-,苯,-5-,氯嗯呢,第一节,镇静催眠药,sedative-hypnotics,1,、巴比妥类（,20,世纪初）,-,异戊巴比妥,2,、苯并二氮杂,卓,类（,20,世纪,60,年代）,-,地西泮,3,、新型镇静催眠药（,20,世纪,90,年代）,-,吡唑坦,按结构分类：,第一个上市的咪唑并吡啶类镇静催眠药,常用酒石酸盐,第一节,吡唑坦,zolpidem,选择性地与苯二氮卓,1,受体亚型结合,与,2,、,3,受体亚型亲和力很差,具较强的镇静、催眠作用，剂量小，时间短,对呼吸系统无抑制作用,抗惊厥和肌肉松弛作用较弱,在正常治疗周期内，极少产生耐受性和身体依赖性,第一节,吡唑坦,zolpidem,作用靶点,作用特点,目前已成为欧美国家的主要镇静催眠药,学习要求,熟悉镇静催眠药的结构类型。,掌握药物：,异戊巴比妥（化学名，合成）,地西泮,熟悉药物：,奥沙西泮,三唑仑,唑吡坦,熟悉巴比妥类药物和苯二氮卓类药物的构效关系,第二章,中枢神经系统药物,镇静催眠药,sedative-hypnotics,1,抗癫痫药物,antiepileptics,2,抗精神病药,antipsychotics,3,抗抑郁药,antidepressants,4,镇痛药,analgesics,5,中枢兴奋药,central stimulants,6,病因,第二节,抗癫痫药物,antiepileptics,大脑功能失调综合症,由于大脑局部病灶神经元兴奋性过高,产生阵发性放电,并向周围扩散,特点,突然性 短暂性 反复性,类型,大发作,小发作,精神运动性发作,局限性发作,癫痫持续状态,第二节,抗癫痫药物,antiepileptics,作用,抑制大脑神经的兴奋性，防止和控制癫痫的发作。,结构分类,（一）,巴比妥类及其同型物,（二）,乙内酰脲类、噁唑烷酮类、丁二酰亚胺类,（三）,苯二氮卓类,（四）,二苯并氮杂卓类,（五）,其他类,第二节,巴比妥类及其同型物,第二节,乙内酰脲类、噁唑烷酮类、丁二酰亚胺类,控制癫痫大发作和局限性发作，,镇静作用小。,应用于小发作,毒副作用较大,对小发作和其他类型有效，,对大发作无效,通式,化学名：,5,，,5-,二苯基,-2,，,4-,咪唑烷二酮,钠盐,第二节,苯妥英钠（,sodium phenytoin,）,结构与命名,第二节,苯妥英钠（,sodium phenytoin,）,理化性质,1.,吸湿性和碱性,钠盐具有吸湿性,空气中易吸收,CO,2,，析出苯妥英，须密封保存。,第二节,苯妥英钠（,sodium phenytoin,）,理化性质,与碱加热，分解产生,二苯基脲基乙酸,，最后生成二苯基氨基乙酸，并释放出氨。（可供鉴别）,2.,水解性,（环状酰脲结构）,第二节,苯妥英钠（,sodium phenytoin,）,理化性质,3.,与重金属成盐,-,鉴别反应,加,硝酸银,试液，产生白色银盐沉淀,不溶于氨溶液中,巴比妥类产生银盐溶于氨溶液,-,区别,与,吡啶硫酸铜,溶液作用生成蓝色络盐,巴比妥类产生紫色络盐,-,区别,主要被肝微粒体酶代谢,主要代谢产物无活性的,5-,（,4-,羟苯）,-5-,苯乙内酰脲,约,20%,以原形由尿排出,具有,“,饱和代谢动力学,”,的特点,如果用量过大或短时内反复用药，可使代谢酶饱和，代谢将显著减慢，并易产生毒性反应,须进行血药浓度检测,第二节,苯妥英钠（,sodium phenytoin,）,体内代谢,治疗癫痫大发作和局限性发作的首选药,但对小发作无效。,第二节,苯妥英钠（,sodium phenytoin,）,作用,第二节,苯二氮卓类,2,个苯环与氮杂卓环并合而成，两个苯环通过中间环上的烯键构成一个大共轭体系。,具有尿素的结构,第二节,二苯并氮卓类,-,卡马西平,carbamazepine,结构特点,a,b,c,d,e,f,g,1,2,3,4,5,化学名：,5H,-,二苯并,b,，,f,氮杂卓,-5-,甲酰胺,第二节,二苯并氮卓类,-,卡马西平,carbamazepine,理化性质,在干燥状态及室温下较稳定,片剂在潮湿环境中保存时，药效降至原来的,1/3,可能是由于生成二水合物使片剂硬化，导致溶解和吸收差所致,长时间光照，固体表面由白变橙黄色,-,避光保存,用于治疗癫痫大发作和综合性局限性发作,第二节,二苯并氮卓类,-,卡马西平,carbamazepine,作用,相关药物,10,位引入羰基，得到奥卡西平,奥卡西平的耐受性更好,第二节,卤加比,halogabide,-,氨基丁酰胺,二苯甲酮,第二节,广谱抗惊厥药,能抑制,-,氨基丁酸（,GABA,）的代谢，提高脑内的,GABA,浓度，抑制癫痫性冲动的扩散，发挥抗癫痫作用,是,GABA,的环状衍生物，脂溶性高，容易通过血脑屏障。与其他抗癫痫药物合用不影响相互的血药浓度，治疗成人的癫痫部分性发作。,是,5-,苯基,-1,，,2,，,4-,三嗪衍生物，是一种新型的抗癫痫药，能有效地抑制脑内兴奋性递质的释放，对局部和全身发作都有效。,第二节,学习要求,熟悉抗癫痫药物的结构类型。,掌握药物：苯妥英钠,熟悉药物：卡马西平,(,化学名,),了解药物：卤加比,额外氢的标明方法,当两个或两个以上具有最大数目非累积双键的异构稠合母环可使用同一名称，而此名称又可以用标出一个或数个,H,原子（即额外氢）在式中所占位置的方法予以肯定时，则可以在名称中注上一个位码，位码后附上斜体大写,H,来标明额外氢，从而命名各异构体。,稠环烃加氢化合物的命名,1.,部分不是芳香烃的稠环烃，可以看作是芳香环烃的加氢物来命名，并在名称,前面,标出氢化的位次，必要时标记出,几氢化,，即若干氢化某芳烃。当有选择余地时，则将,加氢原子给以尽可能低的编号,。,2.,完全饱和的稠环烃，命名方法与部分饱和稠环烃相同。即当芳香母核已有特定名称，就可以在芳香母核名称前加若干,“,氢化,”,而完成命名。,口诀,镇静催眠药镇静催眠巴比妥，苯二氮卓类安定；抗惊抗癫抗焦虑，中枢肌松地西泮。剂量不同效有异，过量中毒快抢救，洗胃补液又给氧，碱化尿液促排泄。抗癫痫药的选用癫 痫 小 发 作，首 选 乙 琥 胺；局限发作大发作，苯妥英钠鲁米那；卡马西平精神性，持续状态用安定；慢加剂量停药渐，坚持用药防骤停,习题,1,异戊巴比妥的结构式为,_,在临床上主要用作,_,。,2.,镇静催眠药按化学结构的不同,可分为,_,类,_,类和其他类型。,3.,巴比妥酸,5,位碳上的两个氢原子分别被乙基和异戊基取代后，此药物名称是,。,4.,苯妥英钠与吡啶硫酸铜试液反应显,_,色。,5.,巴比妥类药物分子结构中含有,_,，可与铜盐发生颜色反应。,习题,1.,从异戊巴比妥的结构，可认为它是（）。,A.,弱酸性的,B.,中性,C.,强碱性的,D.,两性,E.,弱碱性的,2.,苯巴比妥的化学名是（）。,A.5-,乙基,-6-,苯基,-2,，,4,，,6-,嘧啶三酮,B.7-,氯,-5-,甲基,-1-,甲酰胺,C.5-,乙基,-5-,苯基,-2,，,4,，,6-,（,1H,，,3H,，,5H,）嘧啶三酮,D.4-,氯,-5-,甲基,-1-,哌嗪乙醇,E.5,，,5-,二苯基,-2,，,4-,咪唑烷二酮钠盐,3.,异戊巴比妥具有下列性质（）。,A.,具酯类结构与酸碱发生水解,B.,具酚类结构与三氯化铁呈色,C.,具酰脲结构遇酸碱发生水解,D.,具芳伯氨基结构有重氮化反应,E.,具叔胺结构与盐酸成盐,4.,可与吡啶,-,硫酸铜试液作用显绿色的药物是（）,A.,苯巴比妥,B.,苯妥英钠,C.,硫喷妥,D.,氯丙嗪,E.,安定,5.,以下主要与巴比妥类药物药效有关的因素是（）,A.,取代基的立体因素,B.1,位的取代基,C.,药物的亲脂性,D.,药物的稳定性质,E.,分子的电荷密度分布,6.,下列药物出现作用最快的是,( ),。,A,戊巴比妥,B,海索巴比妥,C,苯巴比妥,D,异戊巴比妥,7.,地西泮的母核为,( ),。,A,1,，,4-,苯并二氮卓环,B,1,，,5-,苯并二氮卓环,C,二苯并氮杂卓环,D,1,，,6,苯并二氮卓环,8.,巴比妥类药物有水解性，是因为具有（）,A.,酯结构,B.,酰脲结构,C.,羰基,D.,嘧啶环,思考题：异戊巴比妥钠注射液为何制成粉针剂使用？保存和使用注意事项有哪些？,