主要研究信息汇总表要求解读张玉琥

*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,*,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,主要研究信息汇总表要求解读张玉琥,前言,根本填写要求,总体构造,具体内容,总结及说明,2,前 言,背景介绍,ICH CTD ：Module 2,Quality Overall Summary,FDA ： QbR,EMEA ：Expert Report,WHO：Pharmaceutical Quality Information Form,3,前 言,设计目标,以简明、构造化的方式对原料药/制剂的,研究信息进展全面总结和说明,标准药品注册和药品审评,提高药品注册和审评的质量及效率,4,Dissolution, Assay/Potency,Content Uniformity, Appearance,Stability, etc.,Environment,Temp,Humidity,Raw Materials,API,PS,Shape,Surface,Area,Purity,Lactose,PS,Moisture,Morphology,Croscarmellose,Cellulose,PS,Moisture,Morphology,MCC,PS,Moisture,Morphology,Magnesium Stearate,PS,Moisture,Morphology,Surface Area,Compression,Material Addition Method,Drop Height,Dust Collection,Pre- and Compression Forces,Machine Speed,Variability in Fill Weight & Forces,Feed Frame Settings,Feed Hopper Settings,Cam Selection,Tooling Coating,Hopper and Press Designs,Measurement Systems Capability,Material Transfer,Method of,Discharge,Method of,Transport,Storage,Container,Blending,Surface,Finish,Speed,Time,Order of Addition,Discharge Rate,Blender Design,Fill Volume,People,Training,Experience,SOPS,Man-Machine,Interface,Ergonomics,Analytical Methods,Accuracy,Repeatability,Detection,Limit,Quantiation Limit,Precision,Range,Linearity,Moisture,Based on TPQP,5,根本填写要求,信息的一致性,本表中的信息基于申报资料抽提，各项内容和数据应与申报资料保持一致。,信息的关键性,在保证全面呈现信息的根底上，重点突出关键质量特性,信息的索引性,同申报资料及相关附件标明索引、保持对应,格式的固定性,本表的格式、目录及工程编号不能改变,6,根本填写要求,特别说明：,主要研究信息汇总表 ICH CTD ：module 2,围绕评价的需要，结合我国的现实研发状况，细化了填写要求，增加了局部工程的提交力度：,- 研发过程中的工艺变更历史,- 工艺研究数据汇总信息,- 大生产的拟定批量,- .,7,总体构造,8,总体构造,9,总体构造,10,总体构造,11,具体内容原料药,中文通用名,英文通用名,化学名,构造式,分子式,分子量,12,- 性状(如外观，颜色，物理状态),- 熔点或沸点,- 比旋度,- 溶解性,- 溶液pH,- 分配系数,- 解离常数,- 将用于制剂生产的物理形态如多晶型、溶剂化物、或水合物,- 粒度,- 生物学活性,13,14,- 生产商的名称全称,- 生产商的地址,- 生产场所的地址,- GMP声明,15,1工艺流程图,2工艺描述,按反响路线简述各步反响的反响类型氧化、复原、取代、缩合、烃化、酰化等，各步反响的原料、试剂、溶剂和产物的名称，终产物的精制方法等；特殊的反响条件如高温、高压、深冷等应说明。,3生产设备：主要生产设备的型号和规格,4大生产的拟定批量：kgg/批。,16,物料名称,质量标准,生产商,使用步骤,A,企业标准,*,步骤1,B,企业标准,*,步骤1,E,*,步骤2,G,步骤3,17,列出所有关键步骤及其工艺参数控制范围,中间体的质量控制,18,举例：Xx的合成中有三个关键步骤，分别为缩合反响、结晶步骤和枯燥步骤，具体如下表所示：,关键步骤,关键工艺参数及控制范围,对质量的影响,缩合反应,严格控制叔丁醇钠加入的温度20,影响收率,结晶步骤,加水时的温度,60,加水完成和晶种加入之间的时间间隔 0.5小时,确保产生正确的晶型,干燥步骤,控制干燥的温度80,影响产品纯度,19,合成中间体A2的质量标准,合成中间体A3的质量标准,项目,方法,要求,鉴定,IR,符合参照品,纯度,HPLC法,过氧化物 不得超过1.0,总杂质 不得超过2.0,含量测定,滴定,不得少于97.0,项目,方法,要求,外观,目测,棕色或赤褐色结晶状粉末,鉴定,IR,符合参照品,水分,干燥失重,不得过0.5%,含量测定,滴定,不得少于97.0,20,无菌原料药：,- 工艺验证方案编号：-，版本号：-,- 验证报告编号：-，版本号：-,其他原料药：同上,或 - 工艺验证方案编号：-，版本号：-,- 空白批生产记录编号：-，版本号：-,- 验证承诺书,21,简要说明工艺路线的选择依据例如参考文献或自行设计，简要描述工艺开发过程中生产工艺的主要变化包括批量、设备、工艺参数以及工艺路线等的变化。,22,举例：,XX 的合成路线系根据反响原理自行设计，通过三步反响后结晶得到终产品。随着工艺放大研究，对工艺进展了优化，具体如下：,工艺步骤,小试工艺A,（批量510g）,中试工艺B,（批量4500g）,变化理由,支持依据,缩合反应,采用NaH做为碱,换用叔丁醇钠,提高安全性,收率和纯度未改变,粗品清洗,溶剂,正丁醇,工业酒精,降低生产成,本,纯度未改变,结晶溶剂,无水乙醇和水,工业酒精和水,降低生产成,本,纯度未改变,23,工艺研究数据汇总表,批号,工艺,试制日期,批量,收率,试制目的/样品用途,样品质量,含量,杂质,性状等,24,理化性质,25,1构造确证,说明构造确证用样品的精制方法、纯度，对照品的来源及纯度。,列出构造确证研究的主要方法例如元素分析、IR、UV、NMR、MS等和结果。,26,2理化性质,常规理化性质不再赘述,对于可能影响到制剂性能的关键性质的测定方法和结果进展描述。,- 多晶型的研究方法和结果,- 溶剂化物/或水合物的研究方法和结果,- 粒度检查方法和控制要求,27,杂质情况分析,杂质名称,杂质结构,杂质来源,产品中的检出情况,28,29,检查项目,方法及编号,放行标准限度,货架期标准限度,外观,溶液的颜色与,澄清度,溶液的pH,鉴别,有关物质,残留溶剂,水分,含量,30,列明各色谱方法的具体条件,项目,分析方法,含量测定,HPLC法,固定相：,流动相：,检测波长：,流速：,柱温：,采集时间：,系统适用性试验要求：,有关物质,残留溶剂,31,- 按检查方法逐项提供,- 以表格形式整理验证结果,32,项目,验证结果及结论,专属性,（1)稀释液或流动相与主成份之间达到良好分离；（2）强制破坏性（热、光照、氧化、酸、碱）试验下主峰峰纯度98.0%，降解产物和主成分达到良好分离,线性和范围,在0.03-32mg/ml范围内线性良好，r,2,=0.9997,定量限,3ug/ml，符合检测需要,准确度,在80%-120%浓度范围内，平均回收率为98.7-101.3%，RSD为0.53-1.21%，符合98%-102%、RSD10min,主药 30min,药液温度：2-8,药液含量:,方法及限度,有关物质：,方法及限度,药液微生物负荷,过滤除菌,过滤压力：,过滤速度：,过滤前后进行起泡点试验,无菌灌装,定期进行灌装量测定,冻干,溶液放置时间：从配液至冻干不超过6小时,初步干燥温度和时间,杂质测定：,方法及限度,水分测定：,方法及限度,69,无菌制剂和采用特殊工艺的制剂：,- 工艺验证方案编号：-，版本号：-,- 验证报告编号：-，版本号：-,其他制剂：同上,或 - 工艺验证方案编号：-，版本号：-,- 空白批生产记录编号：-，版本号：-,- 验证承诺书,70,成分,生产商,批准文号,执行标准,工艺过程中溶剂的使用与去除,71,检查项目,方法及编号,放行标准限度,货架期标准限度,性状,鉴别,降解产物,溶出度,含量均匀度/装量差异,残留溶剂,水分,粒度分布,其他,含量,72,73,杂质,名称,杂质,结构,杂质,来源,杂质控制,限度,是否定入质量标准,74,75,1试验样品,批 号,规格,原料药来源,及批号,生产日期,生产地点,批量,内包装材料,76,2研究内容,常规稳定性研究,类型,放置,条件,考察,项目,已完成的考察时间（计划考察时间）,影响因素试验,高温,高湿,光照,其它,加速试验,中间条件试验,长期试验,其它试验,77,项目,放置,条件,考察,时间,考察,项目,分析方法及其验证,研究,结果,配伍稳定性,多剂量包装产品开启后稳定性,制剂与用药器具的相容性试验,其它试验,使用中产品稳定性研究,78,3稳定性结论,对各项稳定性考察结果进展总结，并提出拟定的包装、贮存条件和有效期。,拟定内包材,拟定贮藏条件,拟定有效期,对说明书中相关内容的提示,79,总结及说明,主要研究信息汇总表是对于产品整个质量控制体系的一种表达，主要填写关键的研究结果、结论及必要的分析。,表达方式要清晰、可读性强，建议多使用总结性图表和曲线图。,可结合品种特点对某些信息的填写位置进展适当调整。,80,谢 谢,81,谢谢！,