胺胺的合成ma070818

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,药明康德新药开发,药明康德版权所有,第一部分,:,胺的合成,经典,有机,合成反应,讲座,(,六,),化学合成部执行主任,:,马汝建,1,胺的合成,(,概述）,药效基团是药物化学中的重要概念,.,药效团的基本意义在于当一个化合物的一部分结构发生变化时,生物活性产生相应改变,而其余部分结构发生变化时,生物活性发生微小变化或者不变。,现代药物化学研究与设计已经把胺类结构定位为最重要药效基团之一。,除了对化合物生物活性的影响之外,我们知道胺类结构对于改善化合物的整体水油分配系数,(,即,logP),亦有重要作用,此外游离的胺可以制备成盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐或有机盐等各种盐类结构以改善药物在生物体内的吸收和代谢。,从化学合成的角度来说,氨基的存在有利于多样性的产生,有利于优化过程的快速进行。,胺作为一类非常有效的药物官能团,存在于大多数药物结构之上。上世纪的两类重要药物：青霉素类药物及磺胺类药物都以环化或磺化的胺基作为核心药效基团。,2,2.,胺的合成,(,分类）,目前胺的合成也是多种多样的，按类分主要有：,含氮化合物的还原反应，主要通过还原硝基，酰胺，腈，叠氮，联胺，羟胺和偶氮化合物等；,胺烷基化和还原胺化；,其他如重排反应等等。,3,3.,还原反应合成胺,3.1,硝基的还原,硝基的还原是一种常用的合成伯胺的方法,特别是芳香伯胺。,一般而言，最干净和简便的还原方法就是通过,Pd/C,或,Raney Ni,加氢，因此一般建议尽可能使用加氢还原的方法还原硝基。,当分子内存在对加氢敏感的官能团如：卤素（,Cl, Br and I; F,对加氢不敏感），双键，三键时，我们不得不采用化学还原的方法， 最为经典的要数铁粉的还原，,SnCl2,还原，应用保险粉也可用于还原硝基，在还原硝基时开始跟踪反应时，经常看到很多反应点，其实主要是各种反应的过渡态，如亚硝基，偶氮中间体等等。继续还原会将这些中间体还原彻底到氨基。,一般来说，硝基化合物不用氢化锂铝,(LAH),还原，因为氢化锂铝,(LAH),无法将硝基还原彻底，从而得到混合物， 但对于不饱和的共轭硝基化合物其可通过氢化锂铝,(LAH),还原或,NaBH4-Lewis,酸的方法进行还原得到饱和的胺。,4,4.,硝基加氢还原反应合成胺示例,4.1 Pd/C,加氢还原,4.1.1,芳香硝基,Pd/C,加氢还原示例,4.1.2,脂肪硝基,Pd/C,加氢还原示例,5,4.2 Raney Ni,加氢还原,4.2.1,芳香硝基,Raney Ni,加氢还原示例,4.2.2,脂肪硝基,Raney Ni,加氢还原示例,4.,硝基加氢还原反应合成胺示例,6,4.3,硝基铁粉还原示例,4.3.1,芳香硝基铁还原,4.3.2,脂肪硝基铁粉还原,4.,硝基加氢还原反应合成胺示例,7,4.4,硝基,SnCl,2,还原示例,4.4.1,芳香硝基,SnCl,2,还原示例,4.4.2,脂肪硝基,SnCl,2,还原还原示例,4.,硝基加氢还原反应合成胺示例,8,4.5,不饱和硝基氢化锂铝,(LAH),或,NaBH,4,-Lewis,酸还原,4.5.1,不饱和硝基氢化锂铝还原示例,4.5.2,不饱和硝基,NaBH,4,-Lewis,酸还原示例,4.5.3,硝基,Raney-Ni,还原示例,4.,硝基加氢还原反应合成胺示例,9,4.6,硝基保险粉还原示例,4.,硝基加氢还原反应合成胺示例,虽然在文献中他们使用了碱，但在实践中我们发现，只要用保险粉在乙醇中回流几小时即可。这一方法也是一个较为简便，易于处理的反应,10,4.7,其他还原方法,4.7.1,水合肼,-Raney Ni,还原硝基示例,4.7.2 TiCl,3,还原硝基示例,4.,硝基加氢还原反应合成胺示例,11,5.,酰胺还原合成胺,另外碳酰胺在,LAH,的还原条件下，也可被还原成为甲基，这也是一个常用的将伯胺单甲基化的一种方法。一般由于,Boc (,叔丁氧羰基,),，易于反应，及中间体的提纯，因此常用于此类反应。,酰胺的还原,也是合成胺基的一种常用的方法，其常常用于伯胺的单烷基化，一般将酰胺还原到胺最常见的方法就是通过,LAH,在加热回流下进行。,但当分子内有对,LAH,还原敏感的官能团存在时，如芳环上有卤原子存在特别是溴和碘存在时（在此剧烈的条件下，容易造成脱卤）。,分子内存在其他的碳酰胺等等。因此这时需要一些温和的还原条件，目前常用的有：硼烷还原，,NaBH4-Lewis,酸体系还原，,DIBAL,还原等等。,12,5.1 LAH,还原酰胺示例,LAH,还原酰胺一般是在加热回流下进行，但也可不回流在室温下进行；反应的条件在某种程度上决定于原料的位阻。以下为一反应示例。,5.2,硼烷,-,二甲硫醚还原酰胺示例,5.,酰胺还原合成胺,13,5.3 NaBH,4,-Lewis acid,体系还原酰胺,多种,NaBH,4,-Lewis acid,体系可以用于还原酰胺,NaBH4-BF,3, NaBH,4,-AlCl,3,等等，以下为反应示例。,5.3.1 NaBH,4,-BF,3,体系还原酰胺,5.,酰胺还原合成胺,14,5.3.2 NaBH,4,-AlCl,3,体系还原酰胺,5.2.3 DIBAL,还原酰胺,5.2.4,伯胺经碳酰胺还原后单甲基化示例,5.,酰胺还原合成胺,15,6.,腈基还原合成胺,一般腈基还是较为容易还原为相应的伯胺。催化加氢或化学试剂还原都可以用于这类还原。,催化加氢的方法最为常用的催化剂为,Raney Ni,再使用,Raney Ni,做催化剂加氢成胺，若用乙醇作溶剂时，一般需要加入氨水，主要由于在此条件下，有时有微量的乙醇会氧化为乙醛，其与产品发生还原胺化得乙基化的产物，加入氨水或液氨可抑制该副反应。,化学还原方法则以,LAH,和烷较为多用。,16,6.1 Raney Ni,催化加氢还原腈基示例,6.2 Raney Ni-NH,2,-NH,2,催化加氢还原腈基示例,6.,腈基还原合成胺,17,6.3 PtO,2,催化加氢还原腈基示例,6.4 LAH,还原腈基示例,6.,腈基还原合成胺,18,6.6 NaBH,4,还原腈基示例,6.5 BH,3,还原腈基示例,6.,腈基还原合成胺,19,7.,叠氮还原合成胺,通过叠氮还原也是制备烷基伯胺的一个较为常用的方法。一般烷基叠氮主要通过烷基卤代物用叠氮基取代而来。烷基醇也可通过,DPPA,直接得到转化为烷基叠氮（好象一般为伯醇,),。,虽然许多文献使用叠氮酸通过与醇,Mitsunobu,很高的收率得到烷基叠氮，但由于叠氮酸有挥发性且剧毒，因而不建议在实验室使用。对于叔醇其也可通过,TMSN3,在,Lewis,酸存在下转化为叔烷基叠氮。,7.1,叠氮的合成,7.1.1,通过烷基卤代物的取代合成烷基叠氮示例,对于烷基卤代物的取代反应，原料与产品一般极性相差不大，,TLC,跟踪时一定要仔细。,20,7.1.2,通过磺酸酯的取代合成烷基叠氮示例,7.1.3,通过,DPPA,直接将醇转变为烷基叠氮示例,7.,叠氮还原合成胺,21,7.1.4,通过,TMSN,3,在,Lewis,酸存在下转化叔醇为叔烷基,叠氮示例,7.,叠氮还原合成胺,22,7.2,叠氮的还原,催化加氢和化学还原法均可用于叠氮的还原。,常用的催化,加氢,催化剂为,Pd/C, Raney Ni,当分子内有对氢化敏感,的卤素时，可用,PtO2,作催化剂。,化学还原最温和的条件是,使用三苯基膦在湿的四氢呋喃中还原，当然,LAH,也可用于该还原,7.2.1,通过,Pd/C,催化剂催化加氢还原烷基叠氮示例,7.,叠氮还原合成胺,23,7.2.2,通过,Pd/BaSO,4,催化剂催化加氢还原烷基叠氮示例,7.2.3,通过,PtO,2,催化剂催化加氢还原烷基叠氮示例,7.,叠氮还原合成胺,24,7.2.4,通过,Raney Ni,催化剂催化加氢还原烷基叠氮示例,7.2.5,通过,PPh,3,-THF-H,2,O,体系还原烷基叠氮示例,7.2.6,通过,LAH,还原烷基叠氮示例,7.,叠氮还原合成胺,25,8.Curtius,重排合成胺,(,原理简介,),Curtius,重排是一种常用的将羧酸转化为少一个碳的胺及相应衍生物的方法。,其机理如下,:,首先酰氯被转化为酰基叠氮，其加热重排脱去一分子氮气后得到相应的异氰酸酯，异氰酸酯水解或和其他亲核试剂反应得到胺及相应的衍生物。,早期的合成方法都是将酸转变为相应的酰氯，再生成酰基叠氮,。,26,8.Curtius,重排合成胺,后来,Shiori,（,JACS,，,1972,，,94,，,6203,）等人报道了,DPPA,和羧酸在室温下很温和的生成酰基叠氮，可一锅法合成胺,。,若直接用过量的醇或直接用醇做溶剂可得到相应的胺的衍生物。如用苄醇可一步得到,Cbz,保护的胺,;,用叔丁醇可一步得到,Boc,保护的胺。,27,9.Curtius,重排合成胺示例,9.1,酰基叠氮重排合成胺示例,9.2,使用,DPPA,合成胺示例,28,9.Curtius,重排合成胺示例,9.3,使用,DPPA,和苄醇合成,Cbz,保护的胺示例,9.4,使用,DPPA,和叔丁醇合成,Boc,保护的胺示例,由于叔丁醇的活性不高，一般都使用叔丁醇作溶剂，在研究过程中我们发现若在反应液中入,3-5,当量的,Boc2O,可抑制副反应，提高反应产率。,29,10.Hofmann,降解合成胺,(,原理简介,),Hofmann,降解是将伯酰胺通过氧化降解成少一个碳原子的伯胺,其机理如下,:,30,11.Hofmann,降解合成胺示例,11.1,经典的,Br,2,-NaOH,体系,Hofmann,降解示例,11.2 NBS,作氧化剂用于,Hofmann,降解示例,最早期的,Hofmann,降解是使用,NaOH,水溶液和,Br,2,来实施的。这个条件比较剧烈，后续有许多改进的方法陆续被报道，主要是通过改进氧化剂和碱。如,Keillor,等人,1997,年报道了用,NBS,做氧化剂，,DBU,做碱，甲醇中回流,25,分钟就得到了甲氧羰基保护的胺（,JOC, 1997, 62, 7495-7496,）,.,31,11.Hofmann,降解合成胺示例,11.3 PhI(OCOCH,3,),作氧化剂用于,Hofmann,降解示例,11.4 NaClO,作氧化剂用于,Hofmann,降解示例,(JACS,1958,965),11.5 PhI(OCF3)2 (BTI),作氧化剂用于,Hofmann,降解示例,32,12.Burgess,试剂直接将伯醇转化为烷氧羰基酰胺,(,原理简介,),最近,Wood,等人报道了使用,Burgess,试剂可以一步将伯醇转化为相应的烷氧羰基酰胺，其机理如下：,33,12.Burgess,试剂醇转化为烷氧羰基酰胺示例,34,13.Ritter reaction,合成胺,(,原理简介,),叔碳或苄位的碳正离子比较稳定，如果体系中有合适的亲核试剂，碳正离子可以与这些亲核试剂反应。利用这一点，如果在体系中加入腈，酰胺，叠氮等亲核试剂做胺源，可以制备各种胺或胺的衍生物,。,35,14.Ritter reaction,制备胺示例,Koala,等人,1997,年报道了金刚醇在强酸性条件下失羟负离子，生成的碳正离子与腈，酰胺，脲等亲核试剂反应制备相应的胺衍生物。,36,苄位的碳正离子也能稳定存在，,1995,年，,Merck,的研究人员利用这一点，非常巧妙的合成了,HIV,蛋白酶抑制剂的关键中间体顺式,-1-,羟基,-2-,氨基二氢茚,(,TL, 1995,36, 3993-3996),。,14.Ritter reaction,制备胺示例,37,第二部分,:,脲与硫脲的合成,38,1.,脲的合成,脲,Urea,在石油化工、医药化工有着广泛的应用前景，很多医药分子中都还有脲的结构片断。,通常含脲的分子可以分为对称性脲和非对称性脲两大类，对称性脲的合成相对简单，而非对称性脲的合成相对难一些。,由于非对称性脲的合成大多适用于对称性脲的合成，所以我们着重介绍非对称脲合成的一些常用方法,:,1.,异氰酸酯与胺反应生成脲,2.,三光气（或光气、双光气）与胺反应生成脲,3.,氯甲酰胺与胺反应生成脲,4.,羰基二咪唑,(CDI),与胺反应生成脲,5.,氯甲酸酯与胺反应生成脲,6.,异氰酸钾与胺反应生成脲,39,异氰酸酯与胺反应成脲是最为方便的一种方法，特别对于那些可以直接在市场上买到的异氰酸酯，一般这类反应收率也很高。,但本方法最重要的一点是：反应物的用量是取决于底物的活性。通常是等量的底物在非质子性溶剂反应，加入适量的碱有利于反应的进行。如果其中一个底物的活性较差的话，可以适当增加用量。常用的溶剂有：二氯甲烷、四氢呋喃等。,2.,异氰酸酯与胺反应生成脲,40,3,.,三光气（或光气、双光气）与胺反应生成脲,除了一些常用的伯胺的异氰酸酯可以购买到以外，在药物化学中决大多数异氰酸酯是无法购得的，因此需要自己合成异氰酸酯。,常用异氰酸酯的合成方法是伯胺与三光气反在碱性条件下生成异氰酸酯，而后异氰酸酯与另一分子胺反应生成脲，第二步反应其实同前。,对于低沸点的异氰酸酯，第一步反应完后最好将其蒸馏出来，再投第二步反应，这样下一步产物相对干净。如果异氰酸酯沸点很高，一般生成异氰酸酯后，直接一锅用到下一部，但必须严格控制三光气的用量 （注意三光气用底物胺的,1/3,的量）。,光气与双光气也适用本方法，但考虑到使用的方便性和安全问题，一般使用三光气。,41,4,.,氯甲酰胺与胺反应生成脲,对于,仲胺由于无法形成异氰酸酯,，我们可以通过其与三光气反应得到氯甲酰胺然后再与另一个胺反应。 一般仲胺的氯甲酰胺中间体对水是稳定的，可以分离纯化出来。,42,5,.,羰基二咪唑,(CDI),与胺反应生成脲,胺也可以先与羰基二咪唑,(CDI),反应，形成一个中间体，然后与另一分子胺反应生成脲。,本方法适用范围也很广，对那些底物很昂贵、或较难得到的，本方法也很适用,。但由于,CDI,不稳定，放置时间长，遇水会分解，造成加料不准确，容易生成较难分离的二聚体。因此反应前确定,CDI,的质量尤为关键。,43,6.,氯甲酸酯与胺反应生成脲（一）,氯甲酸对硝基苯酯主要用于伯胺的反应，其反应机理是中间体对硝基苯氧基碳酰胺在碱性条件下，脱去对硝基苯酚得到相应的异氰酸酯，然后再与另一分子胺反应得到脲。,使用本方法一个主要的注意点是第一步对硝基苯氧基碳酰胺的制备，一定要选择好相应的碱，用好当量。另外也有文献在第一步用过量的碱生成异氰酸酯的溶液，马上再与另一分子胺反应。该法的一个缺点就是有时产生的黄色的副产物对硝基苯酚，不易除干净（一般用强碱洗）。,胺先与氯甲酸酯反应得到相应的烷氧基碳酰胺，然后再与另一分子胺反应生成脲。本方法适用范围也很广，对那些底物很昂贵、或较难得到的，本方法尤为适用。一般来说比较常用的为氯甲酸对硝基苯酯和氯甲酸苯酯。,44,6.,氯甲酸酯与胺反应生成脲,(,二,),6.1,芳香伯胺的苯氧基碳酰胺和脲的合成示例,6.2,脂肪伯胺的苯氧基碳酰胺和脲的合成示例,氯甲酸苯酯也是一般用于伯胺脲的合成，其首先与胺的反应苯氧基碳酰胺，在碱性条件下，高温条件下与另一分子胺反应生成脲。,其特点是相应的中间体苯氧基碳酰胺，较为稳定，易于制备及纯化。若将氯甲酸苯酯用于仲胺的脲的合成，在第二步反应一般。,45,7.,其他氯甲酸酯与胺反应生成脲,7.1,利用氯甲酸,2,异丙烯酯合成脲示例,最近也有文献报道，用氯甲酸,2,异丙烯酯与伯胺生成异丙烯氧基碳酰胺，其在,N-,甲基四氢吡咯的催化下与另一分子胺反应可以高收率的得到相应的脲，且许多反应经过简单后处理后就可得到较好的纯度。,46,8.,异氰酸钾与胺反应生成脲,8.1,异氰酸钾与胺反应生成脲示例,对于没有任何取代基的脲，一般主要通过氰酸钾与胺反应得到，一般这类反应在水和醋酸的混合溶剂中进行。,47,9.,脲的合成示例,9.1,异氰酸酯与胺反应生成脲示例,9.2,三光气与胺反应生成脲示例,48,9.,脲的合成示例,9.3,羰基二咪唑与芳香伯胺反应生成脲示例,9.4,芳香伯胺的对硝基苯氧基碳酰胺和脲的合成示例,49,10.,硫脲的合成及示例,硫脲,Thiourea,在石油化工、医药化工同样具有泛的应用前景，很多医药分子中都还有硫脲的结构片断。例如目前市场上很多口服降糖药、抗甲状腺药都属于硫脲类分子。硫脲的化学合成通常有下列一些方法。,10.1,异硫氰酸酯与胺反应生成硫脲示例,50,10.,硫脲的合成示例,10.2,硫光气与胺反应生成硫脲,10.3,硫代羰基二咪唑与胺反应生成硫脲,51,10.,硫脲的合成方法,10.5,通过硫代甲巯基碳酰合成硫脲,10.4,利用硫代氯甲基苯酯合成硫脲,10.6,硫代试剂（如,Lawsson,试剂）与脲反应得到硫脲,52,Question & Comments,53,