第二十章 解热镇痛抗炎药

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,#,第二十章 解热镇痛抗炎药,Non-steroidal Anti-inflammatory Drugs, NSAID,内容提要,1.,解热镇痛药的药理作用、作用机制及常见不良反应,(1),解热镇痛药的药理作用,(2),作用机制,(3),常见不良反应,2.,非选择性环氧酶抑制药,包括水杨酸类、苯胺类 、吲哚类、芳基乙酸类、芳基丙酸类、烯醇酸类 、吡唑酮类、烷酮类、异丁芬酸类等,内容提要,3.,选择性环氧酶,-2,抑制药,包括塞来昔布、罗非昔布、尼美舒利等。,4.,抗痛风药,痛风药物按药理作用分为以下几类：,(1,）抑制尿酸合成的药物如别嘌醇；,(2,）增加尿酸排泄的药物如丙磺舒、苯磺吡酮、苯溴马隆等；,(3,）抑制白细胞游走进入关节的药物如秋水仙碱等,;,(4,）一般的解热镇痛抗炎药物如,NSAIDs,等。,教学基本要求,学习目标,1.,掌握：,解热镇痛抗炎药的共性，掌握阿司匹林的药理作用、临床应用、不良反应及药物相互作用,2.,熟悉：,解热镇痛抗炎药的分类和各代表药物，熟悉对乙酰氨基酚的药理作用、临床应用、不良反应,3,.,了解：,其他解热镇痛抗炎药的作用特点、临床应用及不良反应,解热镇痛抗炎药,(NSAID,S,),【,定义,】,是一类具有解热、镇痛作用，且大多数还有抗炎、抗风湿作用的药物。其抗炎作用与糖皮质激素不同，故称为,NSAIDS,。,共同的药理作用,NSAID,S,作用机制：,抑制体内环氧化酶（环加氧酶，,PG,合成酶，,COX),阻止,PG,合成挥发解热、镇痛、抗炎作用。,第一节 概 述,解热镇痛药的化构不同，但药理作用、作用机制及常见不良反应相似,一,、共同药理作用,1.,解热作用,【,发热,】,当外热原,(,病原微生物、内毒素等,),进入机体后刺激中性粒细胞产生和释放内热原（白三烯）作用于下丘脑前部,PG,合成与释放刺激体温调节中枢调定点上移体温。,图：解热镇痛药的解热机制,发热是机体的一种防御反应，也是诊断疾病的依据之一。因此，不宜见热就解。由于,T,过高能消耗体力，并引起头痛、失眠、惊厥等，解热对症疗法很有必要。,对小儿、年老体弱慎防虚脱。,【,发热,】,当外热原,(,病原微生物、内毒素等,),进入机体后刺激中性粒细胞产生和释放内热原,（白三烯、脂氧素、羟基,环氧素,）,作用于下丘脑前部,PG,合成与释放 刺激体温调节中枢调定点上移体温。,作用机制：,抑制中枢环氧化酶,(COX),阻止,PG,的合成从而发挥解热作用。,其解热作用的强弱与抑制,COX,活性呈正相关。,【,特点,】,1,.,降低发热病人的体温，对正常人体温无影响。与氯丙嗪不同，氯丙嗪直接抑制下丘脑体温调节中枢的调节功能，在物理降温配合下，可降低发热和正常体温。,2.,作用部位：在中枢。通过抑制体温调节中枢，主要影响散热。,解热镇痛药,与氯丙嗪,的,解热特点,区别,:,解热镇痛药,:,1.,不受环境影响。,2.,使发热病人,T,降低至正常，而对正常人,T,无影响。,3.,抑制,环氧化酶,(COX),，阻止,PG,合成，从而使,T,调定点下移至正常（,散热增加,）。,氯丙嗪,:,1.,降温作用受环境温度影响，环境温度越低，降温效果越明显。,2.,在物理降温配合下，可使正常人,T,和病理性,T,降低至,34,。,C,以下,3.,阻断,DA,受体，抑制下丘脑,T,调节中枢，可使散热增加，产热减少。,【,特点,】,1.,对轻、中度疼痛，慢性钝痛疗效佳，,2.,对内脏绞痛、创伤性剧痛无效。,3.,镇痛时不产生欣快感，无耐受性、无,呼吸抑制,。,4.,作用机制：抑制炎症部位,PG,合成。,减轻,PG,致痛作用，且降低痛觉感觉器对缓激肽致痛作用的敏感性。,5.,作用部位,:,在外周。,2.,镇痛作用,药物,效能,适应范围,作用部位,成瘾性,作用机制,呼吸抑制,镇痛药,强大,急性锐痛（剧痛）,（严重创伤、 烧伤、战伤、骨折等）,中枢,有,激动阿片受体，模拟内源性阿片样活性物质，抑制物质释放。,抑制,解热镇痛药,中等强度,慢性钝痛,（牙痛、神经痛、肌肉痛、痛经等）,外周,无,抑制环氧化酶,(COX),，阻止合成，降低感受器对痛觉增敏介质及致痛物质的敏感性。,不抑制,镇痛药与解热镇痛药镇痛作用特点比较,2.,痛的产生及镇痛作用,大多数解热镇痛药都有抗炎、抗风湿作用，用药后能使炎症的红、肿、热、痛反应减轻或消退，其抗炎作用亦是与抑制外周前列腺素合成有关。,3.,抗炎作用,炎症时释放,PG,、组胺、,BK,、,5-HT,，慢反应物质,A,（,SRS-A,）、白三烯等炎症介质，这些介质相互作用共同引起血管舒张、毛细血管通透增加、炎性渗出增多，导致局部红、肿、热、痛等一系列炎症反应。,【,机制,】,本类药物通过抑制环氧化酶（,COX,）抑制,PG,合成，产生抗炎、抗风湿作用。,PG,是参与炎症反应的体内活性物质，对致炎致痛物质有增敏作用。,1.,对风湿性关节炎、类风湿性关节炎具有良好的对症治疗作用；,2.,对急性风湿性关节炎有明显的退热、止痛、抗炎、消肿效果，但无病因治疗作用，不能根治，只能延缓和减轻器质性损害的发生。,4.,其他,（,1,）防治血栓形成,NSAIDs,可抑制,COX,减少血栓素,A,2,(TXA,2,),形成,从而抑制血小板聚集和血栓形成。,（,2,）,抗肿瘤作用,对肿瘤的发生、发展及转移可能均有抑制作用。,抑制,PGs,的合成，,激活半胱氨酸天冬蛋白激酶（胱冬肽酶，,aspase-3,和,caspase-9,），,诱导肿瘤细胞凋亡，抑制肿瘤细胞增殖，以及抗新生血管形成等有关。,（,3,）预防和延缓阿尔茨海默病发病、延缓角膜老化等作用。,抑制环氧化酶（,COX,）抑制,PG,合成；,清除过量的氧自由基，抑制组织损伤。,近年来发现,COX,有两种同工酶，简称,COX-1,与,COX-2,，两者为同分异构体。,COX-1,存在于血管、胃和肾等组织，可参与血管张力的调节等一些生理反应。,COX-2,则存在于炎症组织中，由细胞因子和炎症介质诱导产生。,目前认为,NSAID,S,抑制,COX-1,是引起不良反应的毒理学基础，抑制,COX-2,是,NSAID,S,是挥发药理效应的基础,解热、镇痛、抗炎作用与抑制,COX,2,，使,PG,合成减少有关。,二、解热镇痛抗炎药作用机制,二、解热镇痛抗炎药作用机制,NSAIDS,的抗炎作用主要与其抑制,COX,的活性，抑制,PGs,的生成有关。除此之外，可能尚有其他作用机制参与。,NSAID,S,既可抑制,COX,的活性，又可清除过量的氧自由基从而抑制组织损伤。阿司匹林已证明具有抑制转录因子表达，从而抑制炎症介质基因转录。,膜磷脂的代谢途径,NSAIDs,对,COX,的选择性作用,NSAIDs,对,COX-1,和,COX-2,作用的不同可能是其药理作用和不良反应不一致的机制：,1,、对,COX-1,的抑制作用越强，导致的不良反应就越大；,2,、对,COX-2,的抑制作用越强，其抗炎、镇痛效果就越显著。,三、常见不良反应,包括,1.,胃肠道反应；,2.,过敏反应；,3.,肝损害；,4.,肾损害；,5.,心血管系统反应；,6.,血液系统反应,7. CNS,反应等。,防治或降低,NSAHID,不良反应的发生：,（,1,）寻找安全有效的,NSAHID,；,（,2,）研制,NSAHID,新型制剂，如,NO-aspirin,具有良好的抗炎、抗血栓作用，,将成为治疗,风湿性、,类风湿性关节炎的理想药物,第二节 非选择性环氧酶抑制药,一、水杨酸类,二、苯胺类,三、吡唑酮类,四、有机酸类,（一）吲哚类,（二）芳基乙酸类,（三）芳基丙酸类,（四）烯醇酸类,（五）烷酮类,（六）异丁芬酸类,阿斯匹林,(,乙酰水扬酸,Aspirin),（一）水杨酸类,【,体内过程,】,1. PO,易吸收，其吸收率和溶解度及胃肠,pH,有关。,很快被胃肠粘膜、血浆、,RBC,及组织中的酯酶水解成水杨酸，,asipirin,的血浆浓度低。吸收后以水杨酸盐形式分布于全身各组织中，与血浆蛋白结合率高达,80%,90%,。,2.,主要经肝药酶代谢，大部分代谢物质与甘氨酸或葡萄糖醛酸结合，由肾排泄；,3.,可通过血脑屏障及胎盘屏障；,4.,尿液的,pH,变化对其排泄影响大。,（,1,）在,碱性,尿中药物易排出。故同服碳酸氢钠可促其排泄。,（,2,）在尿酸性中药物排出减少。,小剂量,(1g),恒量消除（按零级动力学消除），,大剂量水杨酸,t,1/2,延长为,15,30h,，血浆中游离水杨酸增高，可出现中毒症状。,【,药理作用及临床应用,】,1,、解热、镇痛作用：,解热镇痛疗效明显可靠,可用于感冒发热、头痛、牙痛、神经痛、关节痛、肌肉痛、痛经等。,2,、,抗风湿作用：,aspirin,抗风湿作用强,较大剂量（,34g/d,）,治疗急性风湿性关节炎,疗效迅速确实,亦可作为鉴别诊断。,用药后病人在,12,天内关节肿胀缓解，发热减轻,脉搏减慢，血沉降低,病人感觉全身好转。,是治疗风湿性及类风湿性关节炎首选药。,阿斯匹林（,Aspirin),3,、抑制血小板聚集、防止血栓形成。,小剂量,（,25,75mg/d,或,50,100mg/d,）,可用于预防脑血栓及心肌梗死。,【,机制,】,抑制环氧化酶,（,COX,）,，,使血栓素,A,2,（,TXA,2,）形成减少，从而抗血小板聚集及抗血栓形成。,主要用于防止冠脉血栓、脑血栓的形成及急性心肌梗死等。,图：阿斯匹林抑制血小板聚集作用机制示意图,注意：,阿斯匹林高浓度时能抑制血管壁中,COX,（,PG,合成酶），使,PGI,2,合成减少，促进血栓形成。这是因为,PGI,2,是,TXA,2,的拮抗剂，它的合成减少可促进血栓形成。所以防止血栓形成宜采用小剂量（,25,75mg/d,）。,5,治疗胆道蛔虫 阿司匹林少量自胆道排出，蛔虫有,“,喜碱厌酸,”,的习性，用药后改变胆道内环境的,pH,值，可使虫体退出胆道，从而治疗胆道蛔虫。,4.,治疗川崎病 用于小儿皮肤粘膜淋巴结综合征。,【,不良反应,】,1.,胃肠道反应,可引起恶心、呕吐、上腹不适,大剂量可诱发和加重溃疡及无痛性出血。,引起胃肠道反应的机制,:,（,1,）口服直接刺激胃粘膜，可致上腹不适、恶心、呕吐。,（,2,）血药浓度高时刺激,CTZ,引起恶心、呕吐。,（,3,）较大剂量抑制,PG,在胃粘膜合成，致胃溃疡与胃出血。,阿斯匹林,Aspirin,防治：,(1),采用饭后服；,(2),同服抗酸药或选用肠溶片；,(3),合用米索前列醇，可减少溃疡的发生率,;,(4),胃溃疡者禁用。,2.,凝血障碍,延长出血时间,对严重肝损害,凝血酶原过低,维生素,K,缺乏及血友病人可引起出血,故这些病人应避免使用。,3.,过敏反应,以荨麻疹和哮喘最常见。哮喘的发生与抑制,PG,合成有关，故有哮喘史者禁用。肾上腺素对,“,阿斯匹林哮喘,”,无效，可用糖皮质激素治疗,。,阿斯匹林,Aspirin,4.,水杨酸反应,大剂量服用可出现眩晕、恶心、呕吐、耳鸣、听力下降等症状。,处理：停药,并静滴碳酸氢钠,以促进药物排泄。,5.,瑞夷综合征。,6.,肾损害。,阿斯匹林,Aspirin,【,药物相互作用,】,1.,本药与双香豆素合用，因蛋白置换作用，可使游离型双香豆素的血浓度提高，增强其抗凝血作用，易致出血；,2.,本药与肾上腺皮质激素合用，可使激素抗炎作用增强，但可诱发和加重溃疡；,3.,本药与口服降糖药（甲磺丁脲）合用，可增强其降血糖作用，易致低血糖反应。,4.,与呋噻米合用，可使后者排泄减慢，易致蓄积中毒。,复方阿司匹林（,Aspirin Co. APC,）,本品由阿司匹林、非那西丁、咖啡因组成。,临床用于发热、头痛、牙痛、神经痛、肌肉痛、关节痛、月经痛等。,不良反应同阿司匹林。因含非那西丁可致肾损害及肾功能衰竭，故不能长期应用。,双水杨酯,1.,可用于感冒发热、头痛、术后疼痛及神经痛；,2.,对急、慢性风湿性关节炎、类风湿性关节炎、软组织风湿痛等均有一定疗效。,贝诺酯（扑炎痛，,Benorilate,）,托美丁（托麦丁，灭痛定，,Tolmetin,）,两药均可用于急、慢性风湿性关节炎、类风湿性关节炎、风湿痛、感冒发热、头痛、术后疼痛及神经痛等。,二、苯胺类,对乙酰氨基酚（,acetaminophen,，,扑热息痛、醋氨酚）,对乙酰氨基酚为非那西丁的体内代谢产物，非那西丁毒性大（损害肾脏及致高铁血红蛋白症），已不单独应用。,【,特点,】,1.,无抗炎、抗风湿作用；,2.,解热作用和阿斯匹林相似，镇痛较弱；,3.,常用于感冒发热、头痛等；,4.,胃肠反应较轻，凝血障碍很小；,5.,过量（成人,1,次,10,15g,）可致急性中毒,肝损伤甚至,肝坏死,。,不良反应多,:,1,胃肠道反应,2,钠水潴留,3,过敏反应,4,肝、肾损害,5,甲状腺肿大和黏液性水肿,三、有机酸类抗炎药,（一）,吲哚,类,吲哚美辛（消炎痛,ndometacin,）,【,特点,】,1.,为最强的,COX,（,PG,合成酶）抑制药之一，,有显著解热、镇痛、抗炎、抗风湿作用,2.,对炎性疼痛有显效，对非炎性疼痛无效；,3.,用于其他药物不能耐受或疗效不佳的,风湿性、类风湿性关节炎的患者,，,对强直性脊椎炎、骨关节炎、癌性发热亦有效。,4.,不良反应多：,（,1,）胃肠反应，,（,2,）,CNS,症状，,（,3,）造血系统症状，,（,5,）,过敏反应。,（二）芳基乙酸,类：双氯芬酸；,（三）,芳基丙酸,类：,布洛芬,（异丁苯丙酸,Ibuprofen,）,【,特点,】,1.,解热作用较阿司匹林弱，镇痛、抗炎作用较强，主要用于风湿性、类风湿性关节炎、骨关节炎、强直性关节炎、急性肌腱炎、滑液囊炎等。,2,.,对胃肠道刺激小，病人易耐受,3.,偶见视力模糊及中毒性弱视，应停药。,（四）烯醇酸,类：,吡罗昔康（炎痛喜康,，,Piroxicam,）,【,特点,】,1.,镇痛、解热、抗炎、抗痛风作用较强，速效、强效、长效；,2.,用于风湿性及类风湿性关节炎，对急性痛风、腰肌劳损、肩周炎、痛经等亦有效。,美洛昔康（,meloxicam),、氯洛昔康（,lomoxicam),两药对,COX-2,具有高度选择性抑制作用和很强的镇痛抗炎作用。用于术后疼痛、坐骨神经痛、强直性脊椎炎等。,（五）烷酮,类：,萘丁美酮（,nabumetone,）,用于治疗类风湿性关节炎，有较好的疗效。,（六）异丁芬,酸,类：,舒林酸（,sulindan,）为,吲哚乙酸,类,在体转内化为磺基代谢物才具有解热、镇痛、抗炎作用，其效价强度不及,吲哚美辛，但不良反应较低。,七、吡唑酮类,保泰松（布他酮，,phenylbutazone,，,butazolidin,）、,羟布宗（羟保泰松，,oxyphenbutazone,，,tandearil,）、,非普拉宗（,feprazone,）,【,特点,】 1.,抗风湿作用强而解热作用较弱，用于风湿性及类风湿性关节炎、强直性脊柱炎；,2.,促进尿酸的排泄，可用于急性痛风；,3.,毒性,大，不良反应多，已少用。,第三节 选择性环氧化酶,-2,抑制药,塞来昔布,(celecoxib),【,药理作用,】,具有抗炎、镇痛和解热作用。,【,机制,】,抑制,COX-2,的作用较,COX-1,高,375,倍，为选择性的,COX-2,抑制药。在治疗剂量时对人体内,COX-1,无明显影响，也不影响,TXA,2,的合成，但可抑制,PGI,2,合成。,塞来昔布,(celecoxib),【,临床应用,】,1,、用于风湿性、类风湿性关节炎和骨关节炎的治疗，,2,、用于手术后镇痛、牙痛、痛经。,【,不良反应,】,胃肠道反应、出血和溃疡发生率均较其他非选择性非甾体抗炎药低。,罗非昔布（,rofecoxib,）,为果糖的衍生物。有高度选择性抑制,COX-2,的作用，具有解热、镇痛和抗炎作用，但不抑制血小板聚集。近年来已有证据证实，罗非昔布有心血管不良反应。,尼美舒利（,nimesulide,）,是一种新型非甾体抗炎药。,1,、具有抗炎、镇痛和解热作用，对,COX-2,的选择性抑制作用较强。因而其抗炎作用强。,2,、用于治疗类风湿性关节炎和骨关节炎、腰腿痛、牙痛、痛经等。,3,、胃肠道反应少而轻微。,解热镇痛药小结,解热镇痛药物多，,阿司匹林数最先，,解热镇痛抗风湿，,少量防治血栓塞，,不良反应不算少，,为您扬名要记牢。,（胃肠道反应、,凝血障碍、,水杨酸反应、,过敏反应）,2009,级本科口腔医学,12,班,药理学课间小测试,姓名 班级 学号,一、填空题,（每空,1,分，共,26,分）,1,弱酸性药物是从,pH,值,的体液向,pH,值,的体液被动转运。,2,精神药品主要指,、,和,等。,3,激动,受体引起心脏,、骨骼肌血管,、支气管平滑肌,、冠状血管,。,4.,药物在体内转化的方式包括,、,、,与,。,5,药物的体内过程包括,、,、,和,。,6,激动,M,受体可引起心脏,，瞳孔,，胃肠平滑肌,，腺体分泌,。,7,防治腰麻引起的低血压常选用,；过敏性休克首选的治疗药是,。,8,阿司匹林的主要不良反应包括,、,、,、,。,三、名词解释：（每小题,3,分，共,30,分）,1.,稳态血药浓度,2,肝肠循环,3,效能,4.,一级消除动力学,5.,毒性反应,6,首关消除,7,变态反应,8,半衰期,9,耐受性,10,。选择性作用,三、问答题,（共,44,分）,1,什么叫药酶诱导剂和药酶抑制剂？与临床用药有何关系？,（,5,分）,2,中度以上有机磷（农药）中毒选何药治疗？为什么？,（,8,分）,3.,试述阿托品的作用及用途。,（,8,分）,4.,吗啡、度冷丁为什么可用于治疗心性哮喘而禁用于支气管哮喘？,（,7,分）,5.,简述肾上腺素的作用及用途,（,8,分）,6.,比较镇痛药与解热镇痛药镇痛作用特点有何不同？,