时间药理学及临床合理用药课件

2021-6-20 时 间 药 理 学 及 临 床 合 理 用 药 1 时 间 药 理 学 与 临 床 合 理 用 药 2021-6-20 时 间 药 理 学 及 临 床 合 理 用 药 2 吗 啡 15： 00时 给 药 镇 痛 作 用 最 弱 ， 21时 给药 镇 痛 作 用 最 强 。赛 赓 定 （ 抗 过 敏 药 ） 的 抗 组 织 胺 作 用 在 7时给 药 ， 疗 效 可 持 续 15 17h， 而 19时 给 药 则只 能 维 持 6 8h。给 药 时 间 与 疗 效 强 弱 及 维 持 时 间 有 密 切 关 系 2021-6-20 时 间 药 理 学 及 临 床 合 理 用 药 3药 物 动 力 学 随 “ 生 物 节 律 ” 发 生 周 期 性 变 化 。 肌 注 时 间 吸 收 率 半 衰 期 (h) 总 清 除 率(ml/min)6:00 1 6.46 1.97 605 23618:00 23:00 3.5 3.46 0.8 1029 226哌 替 啶 药 动 学 昼 夜 节 律 消 炎 痛 19:00时 服 药 的 达 峰 时 间 比 7:00时服 药 的 达 峰 时 间 延 长 40 。 2021-6-20 时 间 药 理 学 及 临 床 合 理 用 药 4 青 霉 素 皮 试 ， 阳 性 反 应 率 在 7:00 11:00时最 低 ， 23:00时 最 高 。 糖 尿 病 病 人 对 胰 岛 素 的 敏 感 时 间 在 4:00时 左右 ， 此 时 给 予 最 低 用 量 ， 可 获 得 满 意 的 疗 效 。 心 脏 病 人 对 强 心 苷 的 敏 感 性 以 4:00时 为 最 高 ，比 其 他 时 用 药 高 出 40倍 。药 物 的 感 受 性 随 “ 生 物 节 律 ” 发 生 周 期 性 变 化 。 2021-6-20 时 间 药 理 学 及 临 床 合 理 用 药 5 时 间 药 理 学 2021-6-20 时 间 药 理 学 及 临 床 合 理 用 药 6 基 本 概 念 时 间 药 理 学 （ chronopharmacology） 研 究 药 物 的 体 内 过 程 和 药 物 效 应 与 机 体 生 物周 期 的 相 互 关 系 的 科 学 生 物 周 期 性 机 体 的 功 能 状 态 随 时 间 推 移 所 呈 现 的 规 律 性变 化 近 日 节 律 （ 昼 夜 节 律 ） 、 近 周 节 律 、 近 月 节律 、 近 年 节 律 2021-6-20 时 间 药 理 学 及 临 床 合 理 用 药 7 2021-6-20 时 间 药 理 学 及 临 床 合 理 用 药 8 研 究 内 容 机 体 的 昼 夜 节 律 对 药 物 作 用 或 体 内 过 程 的 影 响 药 物 对 机 体 昼 夜 节 律 的 影 响 时 间 药 动 学 研 究 药 物 动 态 周 期 变 化 时 间 药 效 学 研 究 机 体 对 药 物 反 应 性 的 周 期 变 化 2021-6-20 时 间 药 理 学 及 临 床 合 理 用 药 9 时 间 药 理 学 的 主 要 任 务时 间 药 理 学 的 主 要 任 务 研 究 药 效 和 毒 性 的 昼 夜 节 律 性 主 要 是 在 药 剂学 相 、 药 动 学 相 、 药 效 学 相 、 药 物 治 疗 学 相的 哪 个 阶 段 产 生 的 意 义 在 认 识 昼 夜 节 律 性 的 前 提 下 设 计 药 物 的 治 疗方 案 ， 可 最 大 限 度 地 提 高 疗 效 ， 使 不 良 反 应减 少 到 最 小 从 口 服 给 药 到 出 现 临 床 效 果 需 经 由 4个 过 程 有 形 制 剂 崩 解 ， 溶 解 成 溶 液 的 过 程 成 为 溶 液 状 态 的 药 物 吸 收 入 血 ， 分 布 到 作 用 部 位 的 过 程 到 达 作 用 部 位 的 药 物 与 受 体 结 合 ， 出 现 药 理 作 用 的 过 程 药 理 作 用 出 现 后 ， 与 其 他 各 种 因 素 相 互 影 响 ， 产 生 临 床 效 果 的 过 程 2021-6-20 时 间 药 理 学 及 临 床 合 理 用 药 10 机 体 节 律 性 对 药 代 动 力 学 的 影 响药 动 学 参 数 ： Tmax Cmax AUC t1/2 CL Vd 2021-6-20 时 间 药 理 学 及 临 床 合 理 用 药 11 机 体 节 律 性 对 药 物 吸 收 的 影 响 一 些 药 物 的 吸 收 、 生 物 利 用 度 随 着 给 药 时间 的 不 同 而 发 生 相 应 的 变 化 药 物 在 消 化 道 吸 收 速 度 早 快 晚 慢 9时 与 21时 口 服 氨 茶 碱 ： AUC和 t1/2相 同 ，但 9时 的 Tmax短 ； Cmax高 阿 米 替 林 （ 三 环 类 抗 抑 郁 药 ） q.d.睡 前 服药 （ 镇 静 、 抗 胆 碱 作 用 轻 ） 较 t.i.d.合 理 2021-6-20 时 间 药 理 学 及 临 床 合 理 用 药 12 对 药 物 分 布 、 蛋 白 结 合 的 影 响 血 浆 蛋 白 含 量 明 期 16时 最 高 ， 暗 期 22时 最 低 血 浆 蛋 白 结 合 能 力 夜 间 高 ， 白 天 低 血 浆 蛋 白 结 合 率 白 天 高 ， 夜 间 低 地 西 泮 9时 口 服 给 药 较 21时 给 药 Cmax明 显 升 高 ， Tmax明 显 缩 短 普 萘 洛 尔 血 药 浓 度 ， 8时 给 药 最 高 ， 2时 给 药 最 低 提 示 ： 此 变 化 与 血 浆 蛋 白 含 量 的 节 律 变 化 有 关 2021-6-20 时 间 药 理 学 及 临 床 合 理 用 药 13 机 体 节 律 性 对 药 物 代 谢 的 影 响 肝 血 流 量 明 期 多 ， 暗 期 少 血 流 量 少 时 ， 药 物 代 谢 慢 ， 作 用 维 持 时 间 长 血 流 量 多 时 ， 药 物 代 谢 快 ， 作 用 维 持 时 间 短 普 萘 洛 尔 T1/2： 8时 给 药 ， 3.3 h； 20时 给 药 ， 4.9 h 2021-6-20 时 间 药 理 学 及 临 床 合 理 用 药 1414 机 体 节 律 性 对 药 物 代 谢 的 影 响 药 物 代 谢 酶 的 活 性 明 期 低 ， 暗 期 高 活 性 低 时 ， 药 物 代 谢 慢 ， 作 用 维 持 时 间 长 活 性 高 时 ， 药 物 代 谢 快 ， 作 用 维 持 时 间 短 环 己 巴 比 妥 引 起 的 睡 眠 持 续 时 间 在 肝 代 谢 酶 活 性最 低 的 时 间 段 最 长 ， 反 之 则 最 短 2021-6-20 时 间 药 理 学 及 临 床 合 理 用 药 15 对 药 物 排 泄 的 影 响 尿 液 pH昼 夜 节 律 性 ： 活 动 期 高 ， 休 息 期 低 受 尿 pH值 变 化 影 响 大 的 药 物 的 排 泄 也 存 在 昼 夜 节 律 性 磺 胺 二 乙 三 嗪 苯 丙 胺 弱 碱 性 ， 夜 间 排 泄 率 高 阿 司 匹 林 白 天 排 泄 快 庆 大 霉 素 0时 用 药 ， 其 CL显 著 降 低 ， 血 药 浓 度 服 药 时 间 尿 液 pH T1/2(h)7:00 6.5 13.519:00 6.1 35 2021-6-20 时 间 药 理 学 及 临 床 合 理 用 药 16 机 体 节 律 性 对 药 效 学 的 影 响 洋 地 黄 夜 间 用 药 ， 机 体 敏 感 性 较 白 昼 高 40倍 胆 固 醇 合 成 酶 系 统 夜 间 合 成 增 加 HMG-CoA还原 酶 抑 制 剂 晚 间 药 降 低 血 清 TC作 用 强 4时 左 右 血 中 Adr和 cAMP浓 度 低 下 ， 组 胺 增 多 支 气 管 哮 喘 多 为 黎 明 前 加 重 的 夜 间 发 作 型 晚 饭 后 给 予 茶 碱 缓 释 剂 （ q.d.， 维 持 夜 间到 黎 明 的 血 药 浓 度 ） 2021-6-20 时 间 药 理 学 及 临 床 合 理 用 药 17 2021-6-20 时 间 药 理 学 及 临 床 合 理 用 药 18 时 间 药 理 学 的 实 际 应 用 时 间 治 疗 ： 综 合 运 用 时 间 生 物 学 与 时 间 药 理学 的 原 理 和 方 法 来 治 疗 或 预 防 疾 病 ， 以 获 得最 佳 疗 效 并 减 少 不 良 反 应 时 间 治 疗 学 ： 研 究 时 间 治 疗 的 领 域 根 据 药 物 疗 效 、 毒 性 及 其 代 谢 的 时 间 规 律 选择 最 佳 用 药 时 间 2021-6-20 时 间 药 理 学 及 临 床 合 理 用 药 19 心 血 管 药 物 心 血 管 系 统 许 多 生 理 指 标 都 有 昼 夜 节 律 性 变 化 HR、 BP、 血 流 量 、 ECG、 血 容 量 、 尿 儿 茶 酚 胺 排 泄 HR、 BP的 昼 夜 波 动 规 律 2:003:00达 最 低 值 ， 随 后 迅 速 升 高 ， 6:0012:00维持 在 较 高 水 平 ， 峰 值 位 于 9:0011:00， 第 2个 高 峰 位于 18:0019:00 心 肌 缺 血 、 心 肌 梗 死 、 中 风 、 室 性 心 律 失 常 、 心 脏 猝死 的 发 作 高 峰 时 间 均 在 上 午 6:0012:00 2021-6-20 时 间 药 理 学 及 临 床 合 理 用 药 2020 高 血 压 的 时 间 治 疗 受 体 阻 滞 剂 对 白 昼 BP、 HR的 作 用 较 夜 间 明 显 对 后 半 夜 、 凌 晨 BP迅 速 升 高 、 HR加 快 作 用 不 佳 防 止 中 风 、 栓 塞 的 作 用 不 理 想 钙 拮 抗 剂 对 BP、 HR的 作 用 白 昼 强 于 夜 间 利 尿 药 对 24h内 的 血 压 均 降 低 ， 对 凌 晨 血 压 升 高 有 效 高 血 压 病 人 服 药 时 间 应 为 7时 和 14时 两 次 为 宜 （ 药 物作 用 达 峰 时 间 与 血 压 波 动 的 两 个 高 峰 期 同 步 化 ） 2021-6-20 时 间 药 理 学 及 临 床 合 理 用 药 21 心 绞 痛 的 时 间 治 疗 硝 酸 甘 油 扩 张 冠 脉 的 作 用 早 上 强 下 午 弱 ， 6:00给 药 可有 效 预 防 运 动 性 心 绞 痛 发 作 ， 15:00给 药 效 果 很 差 阿 司 匹 林 早 晨 服 用 在 上 午 时 间 段 内 血 药 浓 度 更 高 ， 可有 效 治 疗 缺 血 性 心 脏 病 2021-6-20 时 间 药 理 学 及 临 床 合 理 用 药 22 心 衰 的 时 间 治 疗 心 力 衰 竭 病 人 对 洋 地 黄 、 地 高 辛 和 西 地 兰等 强 心 苷 类 药 物 的 敏 感 性 以 凌 晨 4时 最 高 ，比 其 他 时 间 给 药 的 疗 效 约 高 40倍 。 暴 风 雨 和 气 压 低 时 ， 人 体 对 强 心 苷 的 敏 感性 显 著 增 强 早 晨 或 遇 有 暴 风 雨 时 注 射 强 心 苷 应 减 少 剂量 ， 否 则 易 出 现 毒 性 反 应 2021-6-20 时 间 药 理 学 及 临 床 合 理 用 药 23 哮 喘 的 时 间 治 疗哮 喘 的 昼 夜 节 律 支 气 管 哮 喘 多 为 黎 明 前 加 重 的 夜 间 发 作 型 过 敏 患 者 呼 吸 道 对 抗 原 的 敏 感 性 于 夜 间 增 高 呼 吸 道 在 夜 间 对 ACh和 组 胺 的 敏 感 性 增 高 夜 间 血 中 糖 皮 质 激 素 、 Adr、 cAMP水 平 低 夜 间 呼 吸 道 交 感 张 力 下 降 、 呼 吸 道 开 放 能 力 下 降 夜 间 组 胺 水 平 升 高 2021-6-20 时 间 药 理 学 及 临 床 合 理 用 药 2424 哮 喘 的 时 间 治 疗 Adr 改 善 最 大 呼 气 量 作 用 ， 4:00、 9:00最 强 ， 16:00、 20:00最 弱 异 丙 肾 上 腺 素 降 低 肺 阻 力 、 增 加 肺 顺 应 性 作 用 ， 7:30给 药 疗 效 最 好 ，16:30给 药 效 差 2受 体 激 动 剂 晨 低 夜 高 给 药 ， 有 利 于 药 物 在 清 晨 呼 吸道 阻 力 增 加 时 达 到 较 高 血 药 浓 度 特 布 他 林 早 8时 和 晚 8时 各 口 服 5、 10mg 晚 间 临 睡 前 口 服 沙 丁 胺 醇 缓 释 片 2021-6-20 时 间 药 理 学 及 临 床 合 理 用 药 2525 哮 喘 的 时 间 治 疗 溴 化 异 丙 阿 托 品 降 低 肺 阻 力 作 用 ， 7:30吸 入 疗 效 最 好 ， 22:30效 差 改 善 肺 顺 应 性 作 用 ， 11:30给 药 疗 效 最 好 ， 22:30效 差 糖 皮 质 激 素 15:00用 药 疗 效 最 高 茶 碱 类 药 物 8:00给 药 血 药 浓 度 高 于 20:00给 药 采 取 日 低 夜 高 的 给 药 剂 量 早 8时 服 茶 碱 缓 释 片 250mg， 晚 8时 加 倍 2021-6-20 时 间 药 理 学 及 临 床 合 理 用 药 26 糖 皮 质 激 素 在 血 浆 中 皮 质 激 素 的 自 然 峰 值 时 (晨 7 8时 )一 次 给 药对 下 丘 脑 -垂 体 -肾 上 腺 皮 质 系 统 的 影 响 比 平 均 分 为 3 4次 的 给 药 方 法 轻 得 多 。 如 果 在 远 离 峰 值 时 的 夜 间 给 药 ， 则 严 重 抑 制 促 皮 质 激素 的 释 放 ， 使 其 在 第 二 天 仍 处 于 很 低 的 水 平 。 2021-6-20 时 间 药 理 学 及 临 床 合 理 用 药 27 胰 岛 素 糖 尿 病 人 空 腹 血 糖 和 尿 糖 具 有 昼 夜 节 律 性 ， 在 早 晨 有一 峰 值 胰 岛 素 降 血 糖 作 用 的 昼 夜 节 律 性 （ 上 午 较 下 午 强 ） ：5时 9时 对 胰 岛 素 最 敏 感 ， 低 剂 量 给 药 可 获 效 果 。 致 糖 尿 病 因 子 的 昼 夜 节 律 在 早 晨 也 有 一 峰 值 ， 其 作 用增 强 的 程 度 较 胰 岛 素 更 大 上 午 8点 可 口 服 作 用 强 而 持 久 的 降 糖 药 物 ， 使 药 效 与体 内 血 糖 浓 度 变 化 的 规 律 相 适 应 2021-6-20 时 间 药 理 学 及 临 床 合 理 用 药 28 抗 肿 瘤 药 物 不 同 类 型 的 肿 瘤 对 化 学 药 物 有 特 定 的 时 间 敏 感 性 ，即 在 一 天 中 的 某 一 时 刻 相 同 剂 量 的 药 物 可 以 杀 灭 的肿 瘤 细 胞 比 其 他 时 刻 的 多 正 常 人 体 组 织 对 化 学 药 物 毒 性 的 耐 受 程 度 也 存 在 时间 差 异 性 阿 霉 素 治 疗 小 鼠 艾 氏 腹 水 癌 ， 每 天 12时 给 药 ， 则 存活 期 较 对 照 组 延 长 60% 80%， 若 于 夜 间 给 药 则 存 活期 缩 短 20% 2021-6-20 时 间 药 理 学 及 临 床 合 理 用 药 29 抗 肿 瘤 药 干 扰 素 （ 免 疫 增 强 剂 ） 上 午 用 药 易 出 现 严 重 副 作 用 （ 发 热 、 寒 颤 、头 痛 ） ， 如 晚 间 用 药 ， 副 作 用 几 乎 不 发 生 ，且 疗 效 不 减 镇 痛 药 痛 觉 在 上 午 最 为 迟 钝 ， 午 夜 至 凌 晨 最 为 敏 感 晚 期 癌 症 疼 痛 严 重 者 夜 晚 睡 前 服 用 2021-6-20 时 间 药 理 学 及 临 床 合 理 用 药 30 抗 贫 血 药 富 马 酸 亚 铁 、 硫 酸 亚 铁 等 含 铁 补 血 剂 晚 8时 的 吸 收 率 比 早 8时 高 一 倍 左 右 ，且 可 延 长 疗 效 达 3 4倍 晚 8时 服 药 效 果 好 2021-6-20 时 间 药 理 学 及 临 床 合 理 用 药 31 药 物 毒 性 的 昼 夜 节 律 机 体 对 不 同 药 物 无 共 同 的 高 敏 或 低 敏 时 间 茶 碱 对 小 鼠 的 毒 性 在 夜 间 最 小 而 12 16 时 最 大 毒 毛 花 苷 K对 豚 鼠 、 小 鼠 的 毒 性 以 深 夜 和 凌 晨 时 最 大 相 同 剂 量 的 苯 巴 比 妥 在 14时 腹 腔 注 射 可 使 全 组 大 鼠死 亡 ， 而 于 23 1时 注 射 则 全 部 存 活 对 氧 磷 的 毒 性 在 6月 最 大 ， 9月 最 小 （ 近 年 节 律 ） 2021-6-20 时 间 药 理 学 及 临 床 合 理 用 药 32 总 结 生 物 周 期 性 如 同 神 经 、 循 环 、 内 分 泌 系 统一 样 ， 对 机 体 有 着 客 观 的 、 广 泛 的 影 响 。 生 物 周 期 性 在 药 理 学 方 面 、 对 药 物 疗 效 的 评定 ， 机 制 的 阐 明 ， 特 别 是 合 理 应 用 (提 高 疗效 却 降 低 毒 性 )有 重 大 意 义 。 应 将 用 药 的 时 间 分 配 与 用 药 的 剂 量 看 成 是 同样 重 要 的 因 素 。 2021-6-20 时 间 药 理 学 及 临 床 合 理 用 药 33 2021-6-20 时 间 药 理 学 及 临 床 合 理 用 药 34 应 答 式 释 药 系 统开 环 系 统 ： 脉 冲 式 或 外 调 式 释 药 系 统 利 用 外 界 变 化 因 素 ， 如 磁 场 、 光 、 温 度 、 电 场 、 及 特定 的 化 学 物 质 等 的 变 化 来 调 节 药 物 的 释 放 按 生 物 节 律 的 需 要 ， 间 隔 特 定 时 间 使 血 中 出 现 脉 冲 式药 物 峰 ， 达 到 治 疗 目 的 。 闭 环 系 统 ： 自 调 式 释 药 系 统 利 用 体 内 的 信 息 反 馈 控 制 药 物 的 释 放 ， 不 需 外 界 干 预 利 用 pH的 改 变 来 调 节 释 放 速 率 ： 释 药 机 制 主 要 有 pH-敏 感 型 聚 合 物 的 溶 蚀 、 溶 胀 ， pH-敏 感 性 药 物 溶 解 度的 变 化 ， pH-敏 感 型 聚 电 解 质 的 构 象 改 变 等 。 2021-6-20 时 间 药 理 学 及 临 床 合 理 用 药 35 进 餐 后 血 糖 变 化 规 律 生 理 状 况 下 ， 进 餐 后 1h左 右 体 内 血 糖 浓度 达 到 高 峰 ， 随 后 逐 渐 被 机 体 利 用 或 转化 为 糖 原 ， 储 存 于 肝 脏 和 其 他 组 织 中 ，3小 时 后 血 糖 浓 度 趋 于 正 常 。 2021-6-20 时 间 药 理 学 及 临 床 合 理 用 药 36 口 服 降 糖 药 服 用 时 间磺 酰 脲 类 格 列 本 脲 (优 降 糖 )， 甲 苯 磺 丁 脲 ， 格 列 吡 嗪 机 制 ： 刺 激 胰 岛 细 胞 释 放 胰 岛 素 ， 并 抑 制胰 岛 细 胞 分 泌 胰 高 血 糖 素 口 服 后 需 一 定 时 间 才 能 发 挥 降 糖 作 用 ， 应 在饭 前 30 min服 用 如 未 按 时 进 餐 易 出 现 低 血 糖 2021-6-20 时 间 药 理 学 及 临 床 合 理 用 药 37 口 服 降 糖 药 服 用 时 间双 胍 类 降 血 糖 药 苯 乙 双 胍 (降 糖 灵 )， 二 甲 双 胍 (苯 甲 福 明 ) 机 制 ： 促 使 肌 肉 等 外 周 组 织 对 葡 萄 糖 的 利 用 宜 饭 后 服 用 不 引 起 低 血 糖 2021-6-20 时 间 药 理 学 及 临 床 合 理 用 药 38 口 服 降 糖 药 服 用 时 间 葡 萄 糖 苷 酶 抑 制 剂 阿 卡 波 糖 (拜 糖 平 )， 伏 格 利 波 糖 ， 米 格 列 醇 机 制 ： 在 小 肠 竞 争 性 抑 制 糖 苷 水 解 酶 ， 减 少碳 水 化 合 物 分 解 为 葡 萄 糖 ， 并 能 延 迟 小 肠 中葡 萄 糖 的 吸 收 ， 降 低 餐 后 血 糖 升 高 幅 度 只 有 进 食 同 时 服 用 才 能 产 生 治 疗 效 果 2021-6-20 时 间 药 理 学 及 临 床 合 理 用 药 39 口 服 降 糖 药 服 用 时 间噻 唑 烷 二 酮 类 (TZDs) 罗 格 列 酮 (文 迪 雅 )， 吡 格 列 酮 PPAR 的 强 效 激 动 剂 机 制 ： 提 高 外 周 和 肝 脏 的 胰 岛 素 敏 感 性 、 减弱 胰 岛 素 抵 抗 、 改 善 糖 代 谢 ， 能 降 低 膳 食 前后 血 糖 和 循 环 胰 岛 素 的 水 平 。 日 服 药 1 次 ， 在 空 腹 或 进 餐 时 服 用 均 可 。 2021-6-20 时 间 药 理 学 及 临 床 合 理 用 药 40 口 服 降 糖 药 服 用 时 间格 列 奈 类 瑞 格 列 奈 (诺 和 龙 ) 机 制 类 似 磺 酰 脲 类 ， 模 拟 胰 岛 素 生 理 分 泌 ， 作 用 快 于磺 酰 脲 类 。 餐 前 服 药 ， 刺 激 胰 岛 素 快 速 释 放 ， 且 作 用 强 度 与 血糖 水 平 正 相 关 ， 能 更 好 地 控 制 血 糖 波 动 ， 且 很 少 发 生低 血 糖 反 应 。 进 餐 前 1min 15min 内 服 药 ， 不 进 餐 不 服 药 。