免疫学之B细胞应答

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,适应性免疫应答：,B,淋巴细胞对抗原的识别及免疫应答,BCR,对抗原特异识别；,B,细胞活化、增殖、分化成浆细胞或记忆细胞；,抗原特异性抗体分子发挥效应。,B,细胞对,TDAg/TIAg,的应答有显著不同,B,细胞活化的,三个阶段,：,第一节,B,细胞对,TDAg,的免疫应答,BCR,（,mIg,）结合抗原,Ig(CD79),转导,Ig(CD79),信号,一、,B,细胞对,TD,抗原的识别,BCR,复合物,膜辅助受体：,CD19,、,CD21(C3d-R),、,CD81,、,CD225(Leu-13),1,、,BCR(mIg),识别抗原,不成熟,B,：,mIgM,成熟,B,：,mIgM+mIgD(IgG/IgA/IgE),产生,B,细胞活化第一信号,摄取内化抗原,2,、,Ig/Ig,转导第一信号,胞浆区长，有,ITAM,，易被酪氨酸激酶激活，启动信号转导的级联反应,BCR-Ag-BCR,受体交联,BCR,复合物进入,脂 筏,并聚集,(,细胞膜的微结构域，其中浓聚酪氨酸激酶,Lyn),募集,Syk,等多种,B,细胞信号转导相关蛋白,信号转导，抗原内化,免疫突触的形成：,CD21,：,CR2,，,C3d/EBV,受体,CD21-C3d-BCR/CD21-C3d-CD21,受体桥联,CD19,：传导信号,CD81/CD225,辅助增强作用,3,、活化辅助受体的作用,CD19/CD21/CD81/CD225,复合物,增加受体交联，增强活化信号传导,BCR,作用：只能识别抗原，而不能传导抗原信号胞内区短，只有,3,个氨基酸,(KVK,赖缬赖,),Ig-Ig,转导第一活化信号,BCR,的类别：在不同分化阶段有不同类别：不成熟,B,细胞上有,mIgM,成熟,B,细胞上有,mIgM+mIgD/mIgG/mIgA/mIgE,。,此后与,TCR,活化信号的胞内转导相同,SyK,是一种蛋白酪氨酸激酶,(PTK),，相当于,T,细胞信号传导中的,ZAP-70,T: Fyn Lck ZAP-70,B: Fyn Blk Syk,鸟嘌吟核苷酸置换因子,磷酯酶,C-,丝裂酶原激活的蛋白激酶,4,、信号转导途径,（一）,Th,细胞对,B,细胞的辅助,1,、,活化,Th,向,B,细胞提供第二活化信号,：,主要：,CD40L(CD154) CD40,其次：,LFA-2(CD2) LFA-3(CD58),LFA-1 ICAM-1(CD54),籍细胞接触传递活化信号,二、,Th,在,B,细胞应答中的作用,Th,与,B,细胞相互作用,2,、,活化,T,细胞,分泌细胞因子,:(,增强信号,),Th2 IL-4,、,5,、,6,、,(10,、,13)B,细胞,Th1 IL-2,、,IFN- CTL,、,B,细胞,TH,细胞释放的细胞因子对,B,细胞的辅助作用,（二）,T,细胞的辅助作用发生于外周淋巴组织的,T,细胞区和生发中心,。,Ag,专职,APC,加工,T,细胞区,Ag,初始,T,流经,该区的,APC,旁被捕捉被激活,血循环,B,细胞,HEV,T,细胞区 该抗原特异性,BCR,的,B,细胞被捕捉与相应,Th,相遇，被激活，进入淋巴滤泡。再形成生发中心。,Th,也能进入生发中心。,特异性辅助,：,T,细胞和被辅助的,B,细胞有相同的抗原特异性，即针对同一抗原。,旁邻辅助,：活化的,T,细胞籍其表达增多的粘附分子等膜分子连结和分泌的细胞因子作用，对旁邻的其他抗原特异性,B,细胞亦有辅助作用。,活化,B,细胞体积增大，,mIgD,消失,活化,B,细胞表达多种新的,CKR,：如,IL-2,、,4,、,5,、,6,、,10,及,IFN-,受体,在,B,细胞激活、增殖与终末分化过程中，均需,Th,的辅助,M,、,M,、,DC,也可产生多种,CK,，如,IL-1,、,BAFF(,B,细胞激活因子,),等，促进,B,细胞分化增殖,三、,B,细胞的活化、增殖和终末分化,Th,对,B,细胞活化、增殖和分化的辅助作用,四、,B,细胞在生发中心的分化成熟,（一）,抗原受体的修正,：,在生发中心中发生藉,V,（,D,）,J,基因二次重排而对,B,细胞的抗原受体修正称为受体修正（,receptor revision),。,受体,修正,发生于体细胞高频突变后。,Ig,抗原受体重链基因的受体编辑,（二）,体细胞高频突变和,Ig,亲和力成熟,在抗原的诱导下，分裂中的生发中心母细胞的突变频率增大，主要是点突变，常发生在编码,IgV,区中,CDR,的核苷酸序列易发生突变。,高频突变的结果产生多种不同亲和力的,BCR,，只有表达高亲和力,BCR,的,B,细胞，才能有效地结合抗原，被抗原选择出来，在,Th,细胞的辅助下分化增殖，产生高亲和力的,Ig,，称之抗体,亲和力成熟,。,（三）,Ig,同种型转换,：,(1),在抗原诱导下，,Ig,发生类别转换，但其,IgV,不发生改变。即为,同种型转换,。,(2) Ig,同种型转换要接受,T,细胞分泌的细胞因子的调节。如,IL-4 IgG1,和,IgE,与过敏反应有关，,IFN- IgG,为主。,(3),参与,Ig,同种型转换的细胞及细胞因子：,Th1 IFN-,；,Th2 IL-4,、,IL-5,、,TNF-,；,细胞因子在,Ig,同种型转换中的作用,(1) BCR,修正：二次重排，进一步消除,自身抗原的应答性,(2),高频突变：,Ig,亲和力成熟,(3) Ig,同种型转换：,IgMIgG,、,A,、,E,Ig,基因三变,:,生发中心中存活的,B,细胞 记忆性,B,细胞,特异性强、有高亲和力的,BCR,，有,CD27,、高表达,CD44 (,归巢受体类的细胞外基质受体,ECMR-,),，但不继续分化增殖，离开生发中心。,长寿，低剂量抗原可激活，再次受同一种抗原剌激，则会,高,速,高,效,产生,高,滴度,高,亲和力,Ig,。,（四）,记忆,B,细胞的产生,TD,、,TI,抗 原 的 区 别,TD,抗原,TI,抗原,抗原组成,细胞性，,蛋白质,主要为,脂多糖,、多糖,结构特点,结构复杂，,T,表位,+B,表位，有载体决定簇,结构简单，多重复,B,表位，无载体决定簇,M,等,APC,参与,需要,不需要,T,细胞辅助,需要,不需要,免疫应答类型,体液,+,细胞免疫,体液,免疫,产生,Ig,类型,IgG,等各类型,Ig,只有,IgM,抗体亲和力成熟,有,无,Bm,形成,记忆性,有，,再次,应答,无，只有初次应答,抗体发生时期,迟,早,诱导免疫耐受,难,易,抗 原 实 例,白喉毒素、病毒血凝素、,PPD,等,百日咳等,G,菌胞壁脂多糖，荚膜 多糖、,SPA,第二节,B,细胞对,TIAg,的免疫应答,B,细胞对,TI-1,抗原的免疫应答：,T-1,抗原：,含有,B,细胞丝裂原,如脂多糖等,低浓度单克隆激活，高浓度多克隆激活,B,细胞对,TI-2,抗原的免疫应答,：,TI-2,抗原：,高度重复结构，如细菌胞壁、荚膜多糖等,主要激活,CD5,+,B1,细胞，产生,IgM,抗原浓度过低或过高均易出现耐受。,第三节 体液免疫应答的一般规律,初次应答,：,二次应答,: (,再次应答,),所需抗原量多、抗体潜伏期长、抗体浓度低、维持时间短、亲和力低、以,IgM,为主；,所需抗原量少、抗体潜伏期短、抗体浓度高、维持时间长、亲和力高、以,IgG,为主。,特 性,初 次 应 答,二 次 应 答,抗 原 提 呈,非,B,细胞,B,细胞等,抗 原 浓 度,高,低,抗,体,产,生,潜伏期,长,510,天,短,25,天,抗体浓度上升,慢,快,抗体高峰浓度,低,，维持短,高,，维持长,抗体浓度下降,快，等臂对称,慢，不对称,抗体类型,主要为,IgM,主要为,IgG,(IgA),抗体亲和力,低,高,无关抗体,多,少,抗体产生的一般规律,：,