高血压药物治疗合理应用

,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,高血压药物治疗的合理应用,袁 洪,1,脑卒中病人,2,全球有,1/7,的人不是死于自然衰老或疾病，而是死于不合理用药，此外，在患者中约,1/3,的人是死于不合理用药,现在,UMC(瑞典乌普萨那不良反应监测中心),每季度收到,2000个,药品的不良反应报告,WHO,公告,3,英国最近报告,在过去十年里, 由于ADR而致死的人数,由1990年的210例增至2000年的1100多例,即增加了,5倍,多。初步统计,在住院患者中,11%的人曾有一次不良反应事件,为此平均延长住院,8.5天,每年因ADR而多花费,11亿英镑,(15亿美元),B M J 2002;324:6,来自英国的报告,4,合理用药基本要素,安 全 性,有 效 性,适 当 性,经 济 性,5,高血压合理用药研究基本内容,一般人群及特殊人群,药物的选择,降压药物的联合应用,个体化治疗,影响药物作用的因素,药物的相互作用,药物的安全性评价,6,高血压患者临床评价,评价血压水平,排除或诊断继发性病因,评价靶器官损害及其严重程度,评价其它心血管危险因素和影响预后与治疗的临床病症,7,SBP 130-139或,DBP 85-89mmHg,SBP 140-179 或,DBP 90-109mmHg,SBP,180 或,DBP,110mmHg,低 危,中 危,低 危,中 危,高 危,极高危,不需治疗,密切监测,BP,140/90,BP,140/90,药物治疗 继续监测,SBP,140-159,DBP 90-99,考虑药物治疗,高正常血压,III级高血压,I、II级高血压,何时开始药物治疗？,2003 ESC/ESH,立即药物治疗,BP,140/90,继续监测,8,有效指标的认识,血压,靶器官的保护,并发症发生率及死亡率,生活质量改善,有效性研究策略,药效动力学,量效关系,9,治疗目标,目标血压本应尽可能达到理想水平，现在所以放宽,140/90mmHg,，仅是目前的最低要求,有糖尿病或肾病的高血压患者，其血压应, 130/80 mm Hg,老年高血压患者目标血压为,150/90mmHg,以下，主要是根据已有的临床试验目标值,同时考虑到老年高血压患者收缩压的控制难度相对较大及自身特点,中国高血压防治指南2005,10,抗高血压药作用部位及机制,中枢性降压药,受体阻断药,减少交感神经放电活动,（减少心排出量、降低外周阻力）,去甲肾上腺素能神经末梢阻滞药,受体阻断药,减慢心率和减弱收缩力,（减少心排出量）,受体阻断药,钙拮抗药,血管扩张药,RAS抑制药,钾通道开放药,舒张血管平滑肌,（降低外周阻力）,利尿药,RAS抑制药,受体阻断药,降低血容量,（,减少心排出量）,11,药物治疗,常用降压药物的种类：,利尿剂、,-,受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂（,ACEI,）、血 管紧张素,受体拮抗剂（,ARB,）、钙拮抗剂（,CCB,）、,a-,受体阻滞剂以及复方制剂,药物治疗原则：,（,1,）初始小剂量，效果不满意再逐步增加剂量,（,2,）使用有持续,24,小时作用的只需一天一次的长效,制剂,（,3,）联合用药，,2,级以上高血压常需联合降压治疗,12,理想抗高血压药物的条件,科学的理论基础及选择性的作用机理,简单的药代动力学,持续的降压效果,突出的安全性和耐受性,优于目前其他降压药物治疗,易于特殊人群的使用,降压外的其他有利作用,13,英国高血压学会(,BHS),建议联合应用降压药物,青年,(,如,0.05 among groups,24,ALLHAT研究中药物使用和血压控制,Cushman et al.,J Clin Hypertens,. 2002;4:393-404.,基线,6个月,1 年,3 年,5 年,1 种药物,2种,3种,控制%,140/90 mm Hg,% 患者,25,导致降压疗效个体差异的影响因素,年龄,体,重,性,别,身高,遗传,（基,因,型,）,环,境,因素,妊娠,并,发,症,病,程,26,临床医师一直梦想有一种方法能够预测患者属何种反应人群，以便为患者选择有效药物和剂量,经验治疗,阶梯治疗,循证医学,个体化治疗,属于群体治疗，不能指导个体用药,27,获得性因素对降压疗效个体差异的影响,年龄增长,饮酒,肥胖,心理性格,并,发,症,吸烟,高盐摄入,破坏内皮介导的血管舒张机制,系统退行性变,神经内分泌紊乱,代谢紊乱,睡眠呼吸暂停,提高交感活性,促进排钠激素分泌,皮质激素上升,影响RAAS系统,血流动力学,神经内分泌,器官功能下降,降压疗效,28,降压疗效多因素分析,自变量,回归系数,标化回归系数,P,OR,CYP2D6*10,-1.085,-0.500,0.000,0.338,Gly389Arg,-1.500,-0.444,0.000,0.233,基线SBP,0.657,0.214,0.014,1.928,剂量,0.737,0.211,0.027,2.089,基线DBP,0.499,0.181,0.027,1.647,吸烟,-0.733,-0.172,0.036,0.480,体重指数,-0.474,-0.167,0.045,0.632,腰臀比,-0.530,-0.145,0.079,0.588,注:,LogisticP=2.5530.474体重指数0.530腰臀比0.733吸烟1.085CYP2D6*101.500Gly389Arg0.657基线SBP0.499基线DBP0.737剂量,29,传统诊断导向治疗,诊断,常规剂量,安全/有效,无效/毒性,调整剂量/改药,安全/有效,基因导向性量体裁衣治疗,诊断,依基因型选药/确定剂量,安全、有效,确定基因型,30,1肾上腺素受体基因多态性的指导作用,基因型,相应基因型诊断,用药建议,药物名称,平均剂量(mg),推荐剂量(%),Arg389纯合子,亲和力正常,美托洛尔,25mg/次，2次/日,100,阿替洛尔,50mg/次，1日/次,100,比索洛尔,5mg/次，1日/次,100,Arg389/Gly389杂合子,亲和力下降,美托洛尔,25mg/次，2次/日,150,阿替洛尔,50mg/次，1日/次,150,比索洛尔,5mg/次，1日/次,150,Gly389纯合子,无亲和力,美托洛尔,25mg/次，2次/日,建议改用其他药物,阿替洛尔,50mg/次，1日/次,建议改用其他药物,比索洛尔,5mg/次，1日/次,建议改用其他药物,31,药物代谢酶-CYP2D6基因多态性对降压药物的影响,基因型,表型,相应代谢酶活性,用药建议,药物名称,平均剂量(mg),推荐剂量(%),CYP2D6*1/*1,EM,活性,正常,美托洛尔,25mg/次，2次/日,140,普罗帕酮,100mg/次，3次/日,130,曲匹西隆,10mg/日,130,卡维地洛,25mg/次，1次/日,110,氟卡尼,200,110,CYP2D6*1/*10,IM,活性,下降,美托洛尔,25mg/次，2次/日,60,普罗帕酮,100mg/次，3次/日,80,曲匹西隆,10,80,卡维地洛,25mg/次，1次/日,100,氟卡尼,200,90,CYP2D6*10/*10,PM,无正常,活性,美托洛尔,25mg/次，2次/日,30,普罗帕酮,100mg/次，3次/日,40,曲匹西隆,10,30,卡维地洛,25mg/次，1次/日,80,氟卡尼,200,80,32,影响药物作用的因素,药物方面的因素,机体方面的因素,33,遗传决定了多少性状？,遗传可以决定身高、体重,同样，,遗传,也,决定,了,药物,反应,的,个体,差异,34,体内药物浓度差异,药物效应差异,代谢酶功能差异,受体功能差异,临床疗效差异,不良反应差异,基因,多态性,酶蛋白差异,受体蛋白差异,35,CYP2D6基因多态性与美托洛尔疗效,median maximum plasma concentrations （microg/L),exercise heart rate reduction（-beat/min),最大血药浓度,运动心率下降幅度,PM,UM,PM,EM,UM,-,Kirchheiner J, Heesch C, Bauer S,et al. Clin Pharmacol Ther. 2004 Oct;76(4):302-12.,EM,P 0.01 among groups,P 0.01 among groups,n=12,n=13,n=4,N=29,36,受体基因多态性与美托洛尔降压疗效,Arg389Arg,Gly389Arg,Gly389Gly,Arg389Arg,Arg389Arg,Gly389Arg,Gly389Arg,Gly389Gly,Gly389Gly,收缩压,舒张压,平均动脉压,-Liu J, Liu ZQ, Yu BN, et al. Clin Pharmacol Ther. 2006 Jul;80(1):23-32,P 0.001 among groups,n=33,n=19,n=9,N=61,37,年龄与氨氯地平降压疗效,Zhao XE，Ye TP. Clinical Medcine，2006，26（6）：71,50岁,51-59岁,60岁,三个年龄组总有效率比较，P0.05,P0.05,n=1139,n=4530,41,吸烟与普萘洛尔降压疗效,7.9,10.7,收缩压,8.7,10.0,smokers,nonsmokers,smokers,nonsmokers,Materson BJ, Reda D, Freis ED. Arch Intern Med. 1988 ;148(10):2116-9,舒张压,吸烟组与非吸烟组比较，均P0.05,42,饮酒与ACEI降压疗效,Nonalcohol,Alcohol,50ml/d,Nonalcohol,Alcohol,50ml/d,Reduction in systolic BP (-mmHg),Reduction in Diastolic BP (-mmHg),收缩压,舒张压,-Peng SJ, Jin YT, Li D, et al. Wei Sheng Yan Jiu. 2005 Nov;34(6):698-700,饮酒二组与非饮酒组比较，,均P0.05,饮酒二组与非饮酒组比较，,均P0.05,43,盐摄入对,ACEI,降压疗效的影响,龙菊华， 周秋红,.,中国现代医学杂志，,2006,，,16,（,10,）：,1540-1541,Reduction in BP (-mmHg),Reduction in BP (-mmHg),收缩压,舒张压,收缩压,舒张压,盐敏感性者,非盐敏感性者,高盐,饮食,低盐,饮食,高盐,饮食,低盐,饮食,高盐,饮食,高盐,饮食,低盐,饮食,低盐,饮食,高盐组与低盐组比较，,P0.05,44,降压疗效,负性生活事件,的刺激量,与家庭生活,有关的问题,社会支持总分,焦虑自评量表得分,心理性格因素对降压疗效的影响,熊伟, 姚昌伟, 黄桂凤. 中国临床康复，2003, 7(3): 4092-4093,45,心理性格因素对降压疗效的影响,有效,无效,Xiong W, Yao CW, Huang GF. Chinese Journal of Clinical Rehabilitation，2003, 7(3): 4092-4093,46,精神因素：如安慰剂效应 (Placebo Effects),药理,效应,安慰剂,绝对效应,非特异性药物作用,非特异性疗效,自然恢复,无治疗,总效应,安慰剂,心理治疗有效率,可达30%以上（疼痛、咳嗽、焦虑、紧张、感冒等）。心绞痛和心衰的控制也有效。,不良反应暗示率,达到30%（嗜睡、头晕、乏力、注意力分散、恶心、口干，腹痛、腹泻、白细胞,等）。,47,影响药物相互作用结果的因素,药物,相互作用,的临床结果,根据Hanston, Science 5:16-25.修改,病人因素,药物使用,遗传,疾病,饮食/营养,环境,吸烟,饮酒,剂量,持续时间,使用次数,使用频率,用药途径,剂型,高度可变性,48,药物相互作用一般分为药动学相互作用和药效学相互作用两大类,药动学相互作用可发生在吸收、分布、代谢、排泄四个阶段，其中代谢性相互作用发生率最高，占到,40,。就是两种或两种以上药物合用或先后使用时，彼此间在代谢过程中发生相互影响，使药效和不良反应发生改变的作用,49,羟甲基戊二酸辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂的药代动力学,HMG-CoA,亲脂性,CYP450,抑制剂存在时浓度增加,辛伐他汀,是,3A4/2D6,是,洛伐他汀,是,3A4,是,普伐他汀,否,无,否,阿伐他汀,是,3A4,是,西立伐他汀,是,3A4/2C8,是,氟伐他汀,是,2C9,是,50,食品药品监督管理局（美国）近日对辛伐他汀标签的更改,避免辛伐他汀与以下药物联用：伊曲康唑，同康唑，奈法唑酮，,HIV,蛋白水解酶抑制剂，红霉素，克拉霉素或葡萄柚汁（,1,升,/,日）,避免剂量高于,10mg/,日的辛伐他汀与以下药物联用：环孢霉素，吉非罗齐，烟酸,避免剂量高于,20mg/,日的辛伐他汀与以下药物联用：乙胺磺呋酮，戊脉安（其它,CYP2D6,抑制剂？硫氮酮？）,51,CYP450系列药物代谢同功酶的人种差异,同功酶,人种差异,CYP2C9,在1-5%的高加索人、2%的非裔美国人或韩国人中活性弱,CYP2C19,缺乏：20%的亚洲人和2-5%的高加索人,CYP2D6,缺乏：8%的高加索人、1-3%的非裔美国人、1%的亚洲人,Levy RH, Thummel KE, Trager WF, Hansten PD, Eichelbaum M. Metabolic Drug Interaction, Lippincott Williams & Wilkins,2000.,52,抗抑郁药对P450酶的影响,(摘自美国门诊抑郁诊治指南第二版第94页,*,）,*Second Edition: Outpatient Management of Depression: A Guide for the Primary-Care Practitioner,*该抗抑郁药与经此CYP酶代谢的药物合用时，增加后者血浆浓度水平的百分比,No or minimal effect (150%),*,左洛复,文拉法辛,西酞普兰,左旋西酞普兰,帕罗西汀,氟伏沙明,氟西汀,1A2,2D6,2C9/10,2C19,3A3/4,+,+,+,+,+,+,+,+,+,+,+,+,53,早晨饮用葡萄柚汁：夜晚洛伐他汀水平小幅,16,位受试者在每日上午饮用葡萄柚汁,3,日后，在下午使用洛伐他汀,40mg,洛伐他汀曲线下面积（,AUC,）增加一倍,（范围：,1.2-4.3,倍）,洛伐他汀曲线下面积（AUC）,200,150,100,50,0,洛伐他汀 洛伐他汀+葡萄柚汁,Rogers JD et al, Clin Pharmacol Ther 1999;66:358-366.,54,部分镇痛药，大环内脂抗生素、 部分抗真菌药，以及地平类、部分免疫抑制剂（如环孢素）是,3A4,代谢的药物,(,底物,),有人用环孢素,同时用地平类降压药减少它的代谢，使用剂量和时间都可能延长，相应可以节约药费,含葡萄釉汁饮料,(,西釉汁、苹果汁、柠檬汁等,),也是,3A4,抑制剂注意对钙拮抗剂影响,另因中国人有,14.6,，日本人有,18,2C19,为弱代谢型，所以奥美拉唑在日本人不良反应特别多，中国人也是如此,55,双氢克尿塞,药物相互作用,-,与降压药,(,如利舍平、胍乙啶、可乐定等,),合用，利尿、降压作用均加强,与多巴胺合用，利尿作用加强,与阿替洛尔有协同降压作用，两药联用控制心率效果优于单独应用阿替洛尔,-,肾上腺素受体阻断药合用，可增强对血脂、尿酸和血糖的影响,56,吲达帕胺,药物相互作用,-,与多巴胺合用，本药利尿作用增强,与其它类降压药合用时降压作用增强，应减少给药剂量，尤其在开始用药时要如此,(,建议用药初期后者剂量减少,50%),与血管紧张素转换酶抑制药,(ACEI),合用时，已有低钠血症的患者,(,特别是肾动脉狭窄的患者,),可出现突然的低血压和,(,或,),急性肾衰竭，应停用本药,3,日后再用,ACEI,。如有必要，可重新使用排钾利尿剂，或给予小剂量的,ACEI,与三环类抗抑郁药,(,如丙米嗪,),或镇静药合用，可增强抗高血压作用并增加发生直立性低血压的危险性,与环孢素合用，可能导致血清肌酐浓度升高,57,氯沙坦钾,药物相互作用,-,与利尿药合用降压作用增强,与补钾药或保钾利尿药,(,如螺内酯、氨苯蝶啶、阿米洛利等,),合用，可能引起血钾增高,利福平对本药及其代谢产物,E-3174,的代谢有明显的诱导作用，使本药的,AUC,及血药浓度降低，疗效下降,麻黄含有麻黄碱和伪麻黄碱，可降低抗高血压药的疗效。使用本药治疗的高血压患者应避免使用含麻黄的制剂,58,地高辛、奎尼丁短效的钙拮抗剂如硝苯地平（心痛定）、尼莫地平等，可使其体内药物浓度明显升高,抗炎药如消炎痛和阿司匹林对抗普萘洛尔（心得安）、利尿性降压药、,1,受体阻滞剂（如哌唑嗪）、转换酶抑制剂（如卡托普利）等降压药的降压效应，并增加转换酶抑制剂的潴钾作用，可能这些药使前列腺素合成受阻，从而血管收缩、心血管细胞肥大、增生，使血管内腔进一步狭窄,可乐定与甲基多巴合用时，可加重哮喘、减慢心率，特别对伴有“病窦综合征”或房室传导阻滞者应慎用或禁用,59,受体阻滞剂（如心得安等）可减弱可乐定的降压作用，如突然停服可乐定而继续用,阻滞剂时，易出现可乐定的“停药综合征”，即血压与心率骤升、焦虑等急症,当高血压病人需服用利福平抗结核治疗时，会影响硝苯地平的降压作用。,有消化性溃疡的高血压病人，服用西咪替丁时可延缓硝苯地平或,阻滞剂的肝脏代谢，加强其降压作用,受体阻滞剂与维拉帕米（异搏定）合用时，对心脏有强的抑制叠加作用，易致心动过缓,受体阻滞剂（如心得安、倍他洛克等）不宜与利多卡因、美西律（慢心律）、茶碱等合用。因其可促使后者的血浓度增加,60,对乙酰氨基酚,+,乙醇,庆大霉素,+,二性霉素,苯妥英,+,异烟肼,胺碘酮,+,造影剂,劳拉西泮,+,氯氮平,喷司他汀,+,环磷酰胺,匹罗齐特,+,克拉霉素,三唑仑,+,阿米替林,氟西汀,+,氯氮平,美贝地尔,+,硝苯地平,氟脲嘧啶,+,索立夫定,美贝地尔,+,美托洛尔,西伐他汀,+,吉非贝齐,特非那定,+,多种被,CYP3A4,代谢药物,阿司米唑,+,多种被,CYP3A4,代谢药物,美国19761995年，因ADR死亡447例，其中,26例为,药物相互作用,致死,致死的药物相互作用,61,伊曲康唑,+,特非那定,卡马西平,+,地尔硫卓,克拉霉素,+,麦角胺,环磷酰胺,+,吲哚美辛,依那普利,+,别嘌呤醇,洛伐他丁,+,吉非贝齐,氨甲喋呤,+,萘普生,对乙酰胺基酚,+,华法林,胺碘酮,+,地高辛,卡马西平,+,红霉素,西咪替丁,+,美沙酮,环丙沙星,+,茶碱,雷尼替丁,+,麻醉椒,(Kava),环孢素,+,地尔硫卓,地高辛,+,阿普唑仑,地高辛,+,红霉素,美国,19761997,年共发生,1520,例,其中,184,例,为药物相互作用所致,地高辛,+,伊曲康唑,地高辛,+,喹尼丁,布洛芬,+,锂盐,氨甲喋呤,+,复方新诺明,美托洛尔,+,氟西汀,咪达唑仑,+,舒芬太尼,硝苯地平,+,镁,诺氟沙星,+,茶碱,苯妥英,+,胺碘酮,苯妥英,+,氯霉素,苯妥英,+,西咪替丁,普萘洛尔,+,氟西汀,罗红霉素,+,地高辛,索他洛尔,+,地尔硫卓,链霉素,+,泮库溴铵,布洛芬,+,芬太尼,危及生命的药物相互作用,62,药物相互反应失误,A+B,开具处方者的知识,计算机监测,药剂师的知识,患者风险因素,药物使用,患者教育,监控,Hansten PD, Horn JR. Modified from: James Reason, Human Error, 1990,防御,潜在失败,不良药物反应,63,安全性评价,一般安全性评价,低血压和血压反跳,影响心率 （律）作用,器官损伤作用,伴随疾病的不利影响,伴随危险因素的作用,64,药品不良反应监测管理办法明确规定ADR,不是,医疗纠纷、医疗诉讼和处理药品质量事故的依据。,ADR质量事故,ADR医疗事故,ADR个体差异,明确ADR的责任,65,WHO评估：,中国每年约有5000万人住 院，其中至少有,250万,人是因,ADR,而住院，,50万,人是严重的ADR,每年约死亡,19万人,，从而增加医药费40亿,ADR发生率越来越高,66,2002年共收到ADR报告,17,000,份，是SDA成立前10年(19881997)报告总和的,10,倍。2003年16月己达10,800份,其中最多的是北京市，其次为解放军，湖南省，上海市。以前有,8个0份的省市,现已摘掉帽子。但,WHO要求ADR上报比例是200400例/百万/年,我国约有13亿人口,每年至少应有报告33万份,可见差距十分巨大,来自国家ADR中心的报告,67,因ADR致死76,000例,是住院病人死因的第六位,前五位如下:,心脏病 743,460例,肺病 529,904例,卒中 150,108例,肺炎 101,077例,意外 90,523例,ADR 76,000例,据美国2002年统计,因ADR致死106000例,是死因的第四位,住院天数延长二倍,每年损失1360亿美金,美国1994年统计,68,发生率,:,增长很快,10,年增涨了,3.44,倍,仅,2001,年发生率占,10,年总和的,15.3%,类型,:,A,型,34%, B,型,66%,患者,:,住院,56%,门诊,41%,其他,3%,以特殊人群为多,剂型,:,注射剂,66%,口服,32%,其他,2%,报告来源,:,企业为主,其次为,15,天加急报告为多,上市时间,:,以,上市两年内,新药发生率最高,致死性,ADR,: 447,例,占总数的,8%, 25%,发生在用药后头,2h, 42.3%,发生在,31,天内，主要是肝胆疾病、心衰、心肺骤停及粒细胞减少。肯定,: 10%,很可能,: 46%,可能,: 44%,致残性,ADR,:,永久性致残,227,例,(19781997), A,型,9%, B,型,91%,肯定,23%,很可能,47%,可能,40%,危及生命的,ADR:,846,例,(19771997,),肯定,7%,很可能,63%,可能,26%,A,型,7%,B,型,93%,药物相互作用越来越多,根据专家分析,上述,ADR67%,可以预防,其中,57%,可通过药师工作预防,Am J Health-,Syst,Pharm,2001;58:1317,1412,美国ADR的特点(19761995),69,致,ADR,主要药物,:,心血管药,24. 8%,利尿药,22.1%,非阿片镇痛药,15.4%,降血糖药,10.9%,抗凝药,10.2%,结论,:,非住院老人ADR很普遍,但多数是可预防的, 尤其是严重反应,预防的重点是,处方和用药监护阶段,预防的重点是教育患者按医嘱或说明书用药,非住院老人ADR越来越多,70,美国哈佛大学医学院研究人员从PDR中, 检查了19751999年所有FDA批准上市的新药共,548,个，经分析显示其中有,20%,的药品曾受到警告或撤出市场。,JAMA 2002/287:2215,新药的安全性受到质疑,71,药物,病例（%）,辛伐他汀,215 (35.8),西立伐他汀,192 (31.9),阿托伐他汀,73 (12.1),普伐他汀,71 (11.8),洛伐他汀,40 (6.7),氟伐他汀,10 (1.7),合计,601,Ann Pharmacothe 2002; 36:288295,(美国,1997.112000.3),他汀类并发横纹肌溶解症,72,意大利和比利时最近进行的一项回顾性研究表明，在平均,61,岁的,897,例放置血管支架的、口服,ACEI,的患者,与未服,ACEI,者相比，两组血管再狭窄发生率分别为,36.3%,与,22.9%,，即增加了,60%,，经各种因素修正后，,OR,为,1.84,，,证明,ACEI,是一个血管再狭窄的独立危险因素,Am.J,Cardiol 2003;91:154158,ACEI与血管再狭窄,73,澳大利亚报告（2002.3）,氯沙坦 28例,伊贝沙坦 63例,替米沙坦 5例,依普沙坦 2例,坎地沙坦 1例,缬沙坦 0例,Pharmacotherapy 2002；22：1760,AT拮抗剂与血管神经性水肿,74,奥帕拉特,(,Omapatrilate,Vanlev,),是,2000,年上市的第一个血管肽酶抑制剂（,BMS,），,其适应证为高血压与心力衰竭,EOCTAV,研究（本品与依那普利对心血管疾病治疗的评价）共观察,25000,例，疗程,24,周，结果，本品组血管神经性水肿发生率,2.17%,，依那普利组为,0.68%,目前认为本品血管神经性水肿的发生率约为,ACEI3,倍,多,主要症状是面部和口唇肿胀，多数无需治疗，少数服用抗组胺药即可缓解，个别病例需插管人工呼吸或死亡,机制：同时阻滞,ACE,和血管内肽酶，,抑制缓激肽代谢,处置：,2002,年,3,月,20,日,BMS,决定将此药,暂时撤出市场,Reactions 2002; 895:3,；,Lancet 2000; 356:608609,；,BMS date 2002.3.20,奥帕拉特与血管神经水肿,75,地高辛的剂量应减少,传统观点认为：地高辛最佳疗效的剂量与中毒剂量应有部分重叠（血药浓度应在,192.2ng/ml,）,新观点认为：,地高辛,并非作为正性肌力药物，而是通过抑制副交感神经、降低神经内分泌系统的活性,而发挥作用，故,小剂量地高辛（,O. 5ng /ml - O. 8,ng,/ml,）,即有良好的神经激素调整作用，从而得到最佳效应。即使增加血药浓度也不增加疗效,地高辛的血药浓度与其转归并非直接相关,地高辛的,ADR,主要见于大剂量时，但现代治疗心力衰竭并不需要大剂量,76,地高辛三个剂量组疗效相同时危险性比较,治疗组,RR,95%CI,P值,0.50.8ng/ml,0.8,0.680.94,0.018,0.91.2ng/ml,0.89,0.741.08,0.004,1.2ng/ml,1.16,0.961.39,0.001,JAMA 2003; 289: 871878,注：由表可知低剂量地高辛即可获显著疗效，平均每日剂量 0.220.01mg，血药浓度可达0.6ng/ml。（,最佳浓度范围为0.50.8ng/ml,）,77,b,受体阻滞剂的ADR,方法：,15,个,RCT Meta,分析，,，,其中用于,MI 6,个，,CHF 3,个，高血压,6,个，共计,35,000,例患者，随访,6-59,个月,观察项目：,抑郁综合征、疲劳、性功能紊乱,结果：有,7,个,RCT,涉及抑郁综合征，与安慰剂相比无明显差异（,20.1%,：,20.5%),；,4,个,RCT,涉及抑郁综合征，与安慰剂相比亦无明显区别（,0.4%:0.5%),；,10,个,RCT,涉及疲劳，与安慰相比略有差异（,33.4%:30.4%,），即年发生率明显增加（,18/,千人,/,年）。因疲劳而停药者,2.4%:0.5%,78,性,功能紊乱与安慰剂组相比略有增加，为,21.6%:17%,，即年发生率为,5,例,/,千人,/,年，因性功能紊乱而停药者，为,1.3%:0.3%,老的,b,受体阻滞剂的,ADR,明显多于新的,b,受体阻滞剂,结论：循证医学资料表明，,受体阻滞剂所致的三种,ADR,的作用，并非传统认为的那么严重,JAMA 2002; 288: 351357,79,抗高血压药物,ADR,的发生男性多于女性；从年龄结构来看，,ADR,发生集中于,45,75,岁年龄段，且男性多于女性；而,45,岁以下，女性多于男性,抗高血压药物的,ADR,是以心血管系统损害、神经系统损害、精神紊乱、呼吸系统损害为主,抗高血压药物心血管和神经系统损害的,ADR,中，钙拮抗剂占绝大多数；呼吸系统损害主要由卡托普利引起,80,医师不合理用药的原因,合理用药知识欠缺,经济方面原因,国家政策,学科与知识问题,81,医生就是药。医生每用一次药，就可能,：,产生副作用；,维持药物作用相当时期；,引起毒性反应；,给以正确的病症；,给以应当禁忌的病人；,剂量过大；,剂量过小；,给药间隔时间正确；,给药间隔时间不当；,仅产生安慰剂效应,82,没有安全的药物,只有安全的医师,请记住：,83,谢 谢！,84,