注射剂临床应用溶媒选择及其他注意事项

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2009-10,*,注射剂临床应用的溶媒选择及其他注意事项,注射剂的分类,按系统： 按给药途径：,溶液型 皮下注射,乳化剂型 肌肉注射,混悬剂型 静脉注射（静脉大容量输液）,灭菌用粉针 其他（鞘内、关节注射等）,注射治疗特点,优势：,药效迅速,不在胃肠道破坏，适于不宜口服的药物/病人,无首过效应，适于大量/快速在肝内代谢的药物,可产生局部定位作用,临床抢救和治疗重要而常用的手段,注射治疗特点,危害,不良反应多：吸收过程短或直接入血，ADR重或多，1999年全军药物ADR 监察中心收到的中药ADR 中注射液占78.3%。,注射剂中的不溶性微粒带来的危害：,8,m的粒子可沉积于肺部；,8,m的粒子沉积于肝、脾、骨髓中，微粒进入体内，引起局部循环障碍、血栓、水肿、静脉炎、肉芽肿等,注射治疗的特点,不安全合理使用,造成给药差错（,ME,）,注射治疗的ME,配制后药液稳定性,输液器材的选择,浓度、速度,外观,注射治疗的特点,注射给药吸收较完整，起效较快，但为“强制性”即机体必须接受，难以清除,注射溶液安全有效性与配制有密切关系,纲 要,配制环境与操作,溶媒选择,注射剂中的酸碱附加剂,输液速度,给药间隔,配制环境,建议在层流空气洁净橱中进行,治疗室每天的消毒和清洁工作尤其重要,减少操作间的人流、物流量,做到专人、专用服装集中配制，杜绝无关人员进出治疗室，并定时做好清洁和消毒工作。,配制操作,注射器应洁净无污染,尽量做到专针专药，避免交叉使用时残留在注射器中的药物间发生理化变化,注射器在两次配制之间的无污染保存,开始输注前，还要检查一次性输液管的包装是否完整，有破损的宁可废弃。,包装出现破损、裂纹，甚至是瓶盖松动情况,均不要直接使用.,纲 要,配制环境与操作,溶媒选择,注射剂中酸碱附加剂,输液速度,给药间隔,配制药液的稳定性,药物溶解后的稳定性不仅与严格的配液操作相关, 药物本身的结构、晶型、pH 以及溶剂的极性、pH、渗透压相关,同时还涉及药物与溶剂、多种药物之间的相互作用等因素,一般提倡临用前配制以保证疗效和减少不良反应的发生,。,PH 对注射液稳定性的影响,多种抗生素在碱性（pH 8以上）或酸性（pH4以下）溶液中的稳定性较差，在不同pH值时分解速度也不同。例：,红霉素乳糖酸盐最稳定的pH范围为6.0-8.0，青霉素G钠水溶液的最适pH范围为6.0-6.8；维生素C注射剂在酸性条件下比较稳定，若与pH值高的注射剂混合后，则易分解失效而变色。,PH 对注射液稳定性的影响,药物的结构稳定性,青霉素和头孢菌素类在水溶液中稳定性差，易水解失活。,如：,青霉素,稳定PH为6.5，酸性条件加速其降解，不能用含葡萄糖的输液做溶媒，溶于生理盐水（PH4.57.0)，稳定性较好，但也存在降解，必须临用前配制，且溶液须于0.51h滴完。,PH 对注射液稳定性的影响,药物的溶解性,碱性药物磺胺嘧啶,PH为9,葡萄糖注射液含少量盐酸，PH为3.25.5,混合后有沉淀产生，药物析出。,品名,PH范围,备注,葡萄糖注射液,葡萄糖氯化钠注射液,0.9%氯化钠注射液,复方氯化钠注射液,1,乳酸钠林格注射液,2,复方乳酸钠葡萄糖注射液,3,灭菌注射用水,3.2-5.5,3.5-5.5,4.5-7.0,4.5-7.5,6.0-7.5,3.6-6.5,5.0-7.0,含Ca,2+,含Ca,2+,含Ca,2+,常用溶媒的PH值,中国药典.二部S.2005,NaCl,8.5g,KCl,0.30g CaCl,2,0.33g,乳酸钠,3.1g,NaCl,6.0g,KCl,0.30g CaCl,2,H,2,O 0.33g,乳酸钠,3.1g,NaCl,6.0g,KCl,0.30g CaCl,2,H,2,O 0.20g,无水葡萄糖,50.0g,PH 对注射液稳定性的影响,从上表可见，含葡萄糖输液的pH均偏低，往往影响配伍药物的稳定性，一般不适用于某些抗生素（青霉素、红霉素、头孢唑啉）作溶媒，其他遇酸不稳定的药物在选择溶媒时，也应尽量避免使用。必要时，应坚持即配即用的原则。,盐析对注射液的影响,非电解质和弱水有机离子溶液中加入强电解质溶液，如Na,+,、K,+,、Ca,2+,等，药物水溶性下降，而产生沉淀。,溶媒对皮试结果的影响,青霉素、链霉素、氨苄青霉素、精破抗（TAT）,皮试液,，,不宜用注射用水配制，,因其出现,假阳性,率明显高于生理盐水为溶媒的皮试液。等渗的生理盐水减少了溶媒带来的局部刺激性。,不能用葡萄糖做溶媒的抗菌药,青霉素类(除苯唑西林) 水解加速,注射用阿莫西林克拉维酸钾 配伍禁忌,氨苄西林舒巴坦钠 分解快,美洛西西林舒巴坦钠 酸(pH8)配伍禁忌,头孢唑林 析出沉淀,头孢哌酮钠 低pH 7 或pH 4 的溶液中均不稳定,浓度达1 %时,在pH 8 或pH 6 时迅速降效,pH 为4 时抗菌作用显著降低,温度稍高,红霉素催化降解作用更严重。因此不宜用pH 值低限的葡萄糖注射液做溶媒(可用碳酸氢钠调节)。,红霉素也不能直接用0.9 %氯化钠注射液溶解,以免形成盐酸红霉素结晶。一般应先用灭菌注射用水溶解后再加入0.9 %氯化钠注射液稀释成所需浓度,。,头孢哌酮,头孢哌酮钠的pH 值为4.56.5 ,头孢哌酮的pH 值为2.04.0 。头孢哌酮钠在pH 4 时可以析出沉淀,故低pH值的注射液不适于做头孢哌酮钠的溶媒。,头孢哌酮钠母核头孢烯4 - 位上有羧酸钠,遇钙离子产生头孢烯4 - 羧酸钙析出沉淀,故配制头孢哌酮钠时应尽量使用pH 较高、不含钙的输液溶媒。不能 加入含钙输液中的药物还有头孢曲松钠、头孢拉定等。,纲 要,配制环境与操作,溶媒选择,注射剂中的酸碱附加剂,输液速度,给药间隔,注射剂中常用附加剂,乙醇、丙二醇、聚乙二醇,亚硫酸盐,酸性附加剂,碳酸盐,EDTA-2Na,聚山梨酯类,聚氧乙烯蓖麻油聚合物（,CrEL）,含,酸性附加剂,乳酸环丙沙星与氨苄西林钠,：前者因,酸性附加剂,，PH3.55.0，与后者（碱性药物），出现白色沉淀悬浮于溶液中；,乳酸环丙沙星与三磷酸腺苷二钠,：前者因,酸性附加剂,，PH3.55.0，与后者混合。30min出现针状结晶。,含,碱性,附加剂,头孢菌素类系,酸性,广谱抗生素，需碱性附加剂中和以提供适当的溶解度和生理上的耐受性。,例：,注射用,头孢拉啶,添加,碳酸钠，与乳酸林格氏液,等含钙的注射液配伍时，可生成碳酸钙沉淀而使溶液浑浊。,纲 要,配制环境与操作,溶媒选择,注射剂中辅的酸碱附加剂,输液速度,给药间隔,分 类,一般速度:,5ml/min,快速:10,15ml/min,慢速:,1ml/min,随时调速,一般速度,补充每日正常生理消耗量的输液以及为了输入某些液物（如抗菌药物、激素 、维生素、止血药、治疗肝脏疾病的药物等）时，一般5ml/min左右。通常所说的输液速度60滴/min左右.,快 速,严重脱水病人，如心肺功能良好，一般10ml/min左右的速度进行补救，全日总输入量宜在6-8h内完成，以便输液完毕后病人得以休息。血容量不足的休克病人，抢救开始12h内输液速度15ml/min以上,。,慢 速,颅脑、心肺疾患者及老年人输液均宜以慢速滴入。缓慢输液的速度一般要求24ml/min以下，有些需要在1ml/min以下，或泵入给药。,需随时调速,治疗要求,输液须按实际需要随时调节滴速。如：脱水病人补液时应先快后慢。,输液血管活性药的速度应以既能保持血压的一定水平（80100/6080mmHg）又不致使血压过分升高为宜。,去甲肾上腺素可维持在420g/min,阿拉明维持在30800g/min,需快速滴注的抗菌药物,内酰胺类抗生素，具有安全性好、不良反应小等优点，为了提高疗效，以充分发挥其繁殖期杀菌剂的优势，可高浓度,快速,输入，同时还可减少药物的降解。一般要求滴注时间 60 分钟,磷霉素 1-2hr,阿奇霉素 60 分钟,去甲万古霉素 60 分钟,万古霉素 60 分钟,阿尼芬净 1.1 mg/min,红霉素,40滴min,-1,需要缓慢滴注的抗菌药物,两性霉素B 30 滴/分钟 C12 hr C 60 分钟,洛美沙星 60 分钟,培氟沙星 60 分钟,诺氟沙星 60 分钟,抗菌药物的滴速举例,吸收差的药物,阿齐霉素注射液每次滴注时,浓度不得高于2.0 g/ L ,时间不少于60 min。,阿糖腺苷溶解度低,吸收差,不宜口服肌肉注射或皮下注射,不能静推,只能缓慢滴注,用药浓度C12 hr,否则易产生过敏反应.,举例:,血药浓度超过安全范围可 引起毒性反应的药物,林可霉素、氨基糖苷类抗生素、万古霉素,等，这些药物治疗安全范围窄，药动学的个体差异大，引起的毒性反应对个体有很大伤害，甚至引起死亡，是治疗药物监测的主要对象。,林可霉素、克林霉素未经稀释直接推注或大剂量快速静脉滴注,可引起血压下降、心跳骤停等严重心血管和呼吸抑制的不良反应。,-,万古霉素,滴注过快可引起“红人综合征”。,-,氨基糖苷类,持续高浓度引起的耳毒性反应可致永久性耳聋。,举例:易,刺激血管引起静脉炎的药物,红霉素、磷霉素、万古霉素、两性霉素B、,等。,例：,患者自行放快速度，0.9g红霉素加入500ml液体在1h内滴入后出现上肢肿胀，随后逐渐出现手指活动受限及桡侧肌肉萎缩（滴速在40滴min,-1,左右，以免刺激周围神经。,纲 要,配制环境与操作,溶媒选择,注射剂中辅料,/,附加剂对配制的影响,输液速度,给药间隔,给药间隔,最有效地清除细菌,最大程度地减少不良反应,避免细菌发生耐药性,方便用药,抗菌药物的给药间隔由其半衰期（T1/2）及最小抑菌浓度（MIC）决定,抗菌药药效学与药代动力学(PK/PD)关系,PK/PD关系曲线,抗菌药物的PK/PD分类,抗菌药分类,PK/PK 参数,药物,时间依赖型,（短PAE）,TMIC,青霉素类、头孢菌素类、氨曲南、碳青霉烯类、大环内酯类、克林霉素、恶唑烷酮类、氟胞嘧啶,时间依赖型,（长PAE）,AUC24/MIC,链阳霉素、四环素、万古霉素、替考拉林、氟康唑、阿齐霉素,浓度依赖型,AUC24/MIC or Cmax/MIC,氨基糖苷类、氟喹诺酮类、daptomycin、酮内酯、甲硝唑、两性霉素B,（1）时间依赖性抗菌药物：,评价时间依赖性抗菌药物治疗方案,是否能达到杀菌目的的指标为：,TimeMIC（TMIC）,TimeMIC 40%50%（一般可达到满意杀菌效果）,TMIC 60%70%（能达到很满意杀菌效果）,TMIC 是指在治疗药物的药时曲线上，用该药对主要致病菌的MIC90值做标线，求出超过MIC90的血药浓度维持时间占给药间隔时间的百分率.,根据PK-PD相关性制定抗生素使用策略,（2）浓度依赖性抗菌药物：,判定本类药物能否达到满意疗效的指证为：,PK/PD：AUC/MIC (AUIC) 或 Peak/MIC,AUIC 12.5,Peak/MIC 10-12.5,PK=Pharmacokinetics,药代动力学,PD=Pharmacodynamics,药效动力学,AUC: 曲线下面积 (PK参数),Peak: 血峯浓度 (PK参数),MIC: 最低抑菌浓度 (PD参数),-内酰胺类,T1/2,为,1-2,小时的,-,内酰胺类抗生素如氨曲南、头孢唑啉、头孢他啶、头孢噻肟等，每日,2-3,次给药，即可使大部分给药间隔时间中药物浓度高于,MIC,T1/2,为,3060min,的其它头孢菌素类和大部分青霉素类，需缩短给药间隔,每日多次给药,碳青霉素烯类抗生素：如亚胺培南、美洛培南等对繁殖期和静止期细菌均有强大杀菌活性，又显示较长的,PAE,，,因此临床应用该类药物时可适当延长药物给药间隔，采取每日,2-3,次的给药方案,大环内酯类,大环内酯类抗生素属于时间依赖性抗菌药物，但有较长的抗生素后效应。,TMIC,、,T1/2,和,PAE,是评定该类药物疗效的重要参数,某些大环内酯类药物,T1/2,较长，可考虑特殊的给药方案。如阿齐霉素血浆,T1/2,为,24h,，,组织,T1/2,可达,72h,连续三日给药，停药七天，仍可使组织中保持有效浓度,。,氨基糖苷类,属于浓度依赖性抗生素。,Cmax,/MIC,与临床疗效呈正相关。,在日剂量不变的情况下，单次给药可以获得较多次给药更高的,Cmax,，,使,Cmax,/MIC,比值增大，从而明显提高抗菌活性和临床疗效。,应注意,Cmax,不得超过最低毒性剂量。应注意单次投药最大剂量。,氟喹诺酮类,属于浓度依赖性抗菌药物，且具有较长的抗生素后效应。,评价疗效最主要的参数为,C,max,/MIC,、,AUC/MIC,研究表明对革兰阴性菌的,24,小时,AUC/MIC,应在,100,以上，对肺炎链球菌的,24,小时,AUC/MIC,比值应达,2530,。,C,max,/MIC,达,8-10,较为合适,.,给药间隔时间可参考,C,max,/MIC,、,AUC/MIC,、,T,1/2,和,PAE,，,多数为日剂量,1-2,次给药。,输液配制注意,选择合适的溶媒,正确的配制方法,适当的放置时间,合适的给药速度,合适的给药间隔,保证用药安全有效,