糖尿病药物治疗新进展

,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,省医院,内分泌,省中,内分泌,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,2,类新型调节血糖药物动态,浙江省台州市第一人民医院内分泌科,副主任医师 涂传发,我国核心城市老年人血糖控制达标率不足,50%,中国,3B,研究调查了,25,817,糖尿病患者，平均年龄,62.6,岁,LN Ji et al. AJM,2013,126(10):925.e11-22.,GLU-SL-0075-150716-160716,高血糖治疗愿景和现实间的巨大差距,病因的复杂性,疾病的进展性,手段的局限性,行为的局限性,2015 AACE/ACE,指南,血糖控制的治疗路径,生活方式干预,(,包括药物辅助减重,),就诊时,A1C,7.5%,就诊时,A1C,7.5%,就诊时,A1C,9.0%,单药治疗,双药联合,三药联合,症状,无,有,双药,联合,或,三药,联合,胰岛素,其他药物,加药或胰岛素,强化治疗,参考胰岛素治疗路径,图例,缺少的不良事件或,可能获益,谨慎使用,二甲双胍,GLP-1,受体激动剂,SGLT-2,抑制剂,DPP-4,抑制剂,-,糖苷酶抑制剂,噻唑烷二酮类,磺脲类,/,格列奈,若治疗,3,个月后仍未能达标，,进行双药联合,*所列的药物顺序是按用药登记进行建议,GLP-1,受体激动剂,SGLT-2,抑制剂,DPP-4,抑制剂,噻唑烷二酮类,基础胰岛素,考来维仑,甲磺酸溴隐亭,-,糖苷酶抑制剂,磺脲类,/,格列奈,若治疗,3,个月后仍,未能达标，,则进行三药联合治疗,二甲双胍,或其他一线,治疗药物,二甲双胍,或其他一线,治疗药物,二线治疗药物,若治疗,3,个月仍,未能达标，,则胰岛素强化治疗,GLP-1,受体激动剂,SGLT-2,抑制剂,噻唑烷二酮类,基础胰岛素,DPP-4,抑制剂,考来维仑,甲磺酸溴隐亭,-,糖苷酶抑制剂,磺脲类,/,格列奈,疾病进展,肝脏葡萄糖输出,胰岛素抵抗,葡萄糖摄取,胰高血糖素,(,细胞,),胰岛素,(,细胞,),胰腺,肝脏,高血糖,胰岛细胞功能障碍,2,型糖尿病的主要病理生理缺陷,Kahn CR, Saltiel AR.,Joslins Diabetes Mellitus,. 14th ed. 2005:145168.,Del Prato S, Marchetti P.,Horm Metab Res,. 2004;36:775781. Porte D Jr, Kahn SE.,Clin Invest Med,. 1995;18:247254.,肌肉,脂肪组织,6,2,型糖尿病病理生理研究进展八重奏,neurotransmitter dysfunction,Defronzo RA, Banting Lecture .From the triumvirate to the ominous octet: a new paradigm for the treatment of type 2 diabe,Defronzo RA, Banting Lecture .From the triumvirate to the ominous octet: a new para for the treatment of type 2 dDefronzo RA, Banting Lecture .From the triumvirate to the ominous octet: a new paradigm for the treatment of type 2 diabetes mellitus. Diabetes,2009,58:773-795iabetes mellitus. Diabetes,2009,58:773-795,tes mellitus. Diabetes,2009,58:773-795,7,2000,1960,GLP-1,被发现,发现,exendin-4,1930,1980,1970,1990,发展为治疗,2,型糖尿病的药物,定义,肠促胰素,确定促胰岛素分泌的效应,命名肠胰素轴,肠促胰素及肠胰素轴进一步被定义,肠促胰素治疗临床药物获批*,2009,1987,2012,GLP-1,发现,25,周年,基于肠促胰素治疗的发展经历了,80,多年时间,胃肠道,血糖,食物,葡萄糖浓度依赖,来自细胞的,胰高血糖素,(Glucagon),胰腺,葡萄糖浓度依赖的,来自 细胞的胰岛素,(GLP-1,和,GIP),细胞,细胞,肝糖生成,外周组织葡萄糖摄取,失活的,GLP-1,失活的,GIP,DPP-4,酶,DPP-4,抑制剂,DPP-4,酶,肠促胰岛激素,活性,GLP-1,和,GIP,肠促胰岛激素与血糖稳态,9,2,型糖尿病新型降糖药物,CV,研究分布图,2010,2011,2012,2013,2014,2015,2016,2017,2018,2019+,GLP1,DPP4,招募,9/09,阿格列汀,(EXAMINE),5/14,结束,promotion,N=5,400,招募,10/10,9/16,结束,promotion,利格列汀,(CAROLINA),N=6,000,招募,12/08,西格列汀,(TECOS),9/14,结束,promotion,N=14,000,招募,5/10,安立泽,(SAVOR-TIMI 53),7/13,结束,promotion,N=16,500,招募,4/10,艾塞那肽,(EXSCEL),8/16,结束,promotion,N=9,500,评估可能带来心血管获益,3/16,结束,招募,8/10,利拉鲁肽,(LEADER),promotion,N=9,000,10,DPP-4,抑制剂,24,小时增强,GLP-1,活性,GLP-1,和,GIP,释放 肠促胰岛激素,肠道,数分钟内,GLP-1,和,GIP,失活,DPP-4,酶,降血糖,葡萄糖依赖性,胰岛素,b,细胞,a,细胞,胰,岛,胰高血糖素,葡萄糖依赖性,24,小时,肌肉,脂肪,糖摄取,肝脏,糖输出,DPP-4,抑制剂真正葡萄糖依赖性降糖,适应症,可作为单药治疗，在饮食和运动基础上改善血糖控制。,当单独使用盐酸二甲双胍血糖控制不佳时，可与盐酸二甲双胍联合使用，在饮食和运动基础上改善血糖控制。,注意事项,【,不良反应,】,常见的不良反应包括有上呼吸道感染，泌尿道感染，头痛，鼻咽炎等(不考虑研究者评估的因果关系),【,禁 忌,】对二肽基肽酶-4(DPP4)抑制剂有严重超敏反应史(例如速发过敏反应、血管性水肿)的患者。,【其他】甘油三脂,6.0mmol/L、,胰腺炎患者,GLP-1,受体激动剂对人体具有多重直接的生理作用,肝糖输出,胃肠运动,*动物试验,认知与记忆功能,*,保护与改善功能,脑,胰岛素分泌,(,葡萄糖依赖性,),B,细胞敏感性,胰高糖素分泌,(,A,细胞，,葡萄糖依赖性,),胰岛素合成,B,细胞量,*,胰腺,肝,能量摄入,*,胃肠道,心脏,适应症,艾塞纳肽：用于服用二甲双胍、磺脲类、噻唑烷二酮类、二甲双胍和磺脲类联用、二甲双胍和噻唑烷二酮类联用不能有效控制血糖的2型糖尿病患者的辅助治疗以改善血糖控制。,利那鲁肽：本品用于成人2型糖尿病患者控制血糖：,适用于单用二甲双胍或磺脲类药物最大可耐受剂量治疗后血糖仍控制不佳的患者，与二甲双胍或磺脲类药物联合应用。,注意事项,利那鲁肽：本品不得用于1型糖尿病患者或用于治疗糖尿病酮症酸中毒。,本品不得用于有甲状腺髓样癌（MTC）既往史或家族史患者以及2型多发性内分泌肿瘤综合征患者（MEN 2）。,同样：,甘油三脂,6.0mmol/L、,胰腺炎患者,肾 糖 域,尿糖不能很好监测,180 mg/dL,的高血糖情况的原因,肾脏在糖代谢中的作用,钠,-,葡萄糖协同转运蛋白,SGLT,有两种亚型，即,SGLT1,和,SGLT2,。小肠黏膜上的,SGLT,被命名为,SGLT1,；肾小管细胞上的被命名为,SGLT2,。,药物起源,一篇2014年综述中，德国DiabeteszentrumBadLauterberg的医学博士Nauck指出，SGLT2抑制剂源于根皮苷，这是果树根皮自然产生。,SGLT2抑制剂仅能阻止30%-50%的葡萄糖滤过负荷，或每天滤过的大约180mg葡萄糖中的50-80mg。,肾脏葡萄糖重吸收在肾小管，需要两类葡萄糖转运子在肾小管上皮发挥作用,即钠,-,葡萄糖转运子,(SGLTAs),和葡萄糖转运子,(glutamate transporters,，,GLUTs),SGLTs,家族包括,SGLT1,和,SGLT2,SGLT2,转运肾重吸收葡萄糖的,90%,，而,SGLT1,只占其余的,10%,。因此抑制,SGLT2,活性，从而特异性地抑制肾脏对葡萄糖的重吸收,剂量从,2.5-20mgQD,HbA1c,下降,0.5-0.9%,肾小管葡萄糖重吸收抑制剂,-,达格列净,达格列净的上市之路,由于糖尿病药物的安全性要求高，因此目前只有两款,SGLT2,抑制剂获批上市。,2013,年,3,月，美国食品药品管理局（,FDA,）批准了第一个,SGLT2,抑制剂,杨森制药的,Invokana(Canagliflozin,，卡格列净,),上市，用于,2,型糖尿病成年患者的治疗。之前，,FDA,称卡格列净会导致胆固醇水平升高，可能有心脏病风险，可能增加会阴部真菌生长以及泌尿道细菌滋生，但可喜的是无致癌风险。而另一款,SGLT2,抑制剂的上市之路却不那么顺畅。,2011,年，在阿斯利康和百时美施贵宝合作开发的达格列净（,Dapagliflozin,）临床试验中，发现服用该药后，,0.4%,的女性患上乳腺癌，,0.3%,的男性患上膀胱癌，对照组的对应比例分别为,0.1%,、,0.05%,。尽管这一结果并没有显著的统计学差异，但,FDA,仍出于安全性考虑，于,2012,年,2,月否决了达格列净的上市请求，并要求开发者提供更多的研究数据。,2013,年,7,月，百时美施贵宝和阿斯利康分别提交了该药新的上市申请和补充的药物试验数据。,2014,年,1,月,8,日，,FDA,终于批准将达格列净用于,2,型糖尿病的治疗，不过同时要求生产商就药物相关风险开展上市后研究。而早在,2012,年,4,月，欧洲医药管理局（,EMA),就批准了达格列净上市。,特点,这类药物与安慰剂相比，提供了更好的降HbA1c、更大的体重减轻及更大程度的血压降低效果。但这些收益似乎也是有代价的，包括增加的低血糖风险以及众所周的副作用，如尿路感染生殖道感染。,未来研发中的药物,勃林格殷格翰和礼来合作开发的,Empagliflozin,日本大正制药的,SGLT2,抑制剂,Luseogliflozin hydrate,默沙东的,SGLT2,抑制剂,Ertugliflozin,安斯泰来、默沙东和日本寿制药株式会社合作开发的,SGLT2,抑制剂,Ipragliflozin,和,L-proline,2015 AACE/ACE,指南,低血糖,体重,肾脏,/,尿路,(GU),胃肠道症状,(GISX),充血性,心里衰竭,心血管疾病,骨,二甲双胍,GLP-1,受体激动剂,噻唑烷,二酮类,DPP-4,抑制剂,糖苷酶,抑制剂,SGLT-2,抑制剂,磺脲类,格列奈类,考来维仑,BCR-OR,胰岛素,普兰林肽,中性,中性,中性,中性,中性,中性,轻度减轻,减轻,减轻,中性,中性,中性,肾病,3B,、,4,5,期,禁忌,CrCl,30,艾塞那肽禁忌,中度,中度,生殖器,真菌,感染,必须调整剂量,(,利拉利汀除外,),中性,中性,中度,中性,有益,中性,中性,中性,中性,中性,中性,中性,中性,中性,增加,增加,可能加重体液潴留,中性,中度,中性,中度骨,质丢失,中性,中性,中性,中性,中性,中性,中性,中性,中性,中性,中性,中性,中性,增加,减轻,轻度,轻度,中度,中度,中性,中性,中性,更多低血糖风险,更多低血糖和体液潴留,中度到,重度,中性,？,中性,中性,安全,LDL,增加,降糖药物一览表,可能有益或不良反应较少,谨慎使用,可能有不良反应,中度,/,重度,中性,蛋白络氨酸磷酸酶,-IB,抑制剂,在胰岛素信号传导系统的平衡中,PTP-IB,起着重要作用,可以使胰岛素受体底物等许多信号分子的络氨酸去磷酸化而失活,在胰岛素信号传导通路上起着调控的作用。因此抑制,PTP-IB,的活性可能使胰岛素信号传导系统畅通,增加胰岛素敏感性,口服胰岛素：,经肺、口腔黏膜、鼻腔黏膜吸收,以高分子材料为载体并加入酶抑制剂、保护剂和促吸收剂的纳米囊、纳米粒、脂质体或复乳等胰岛素,口服制剂是目前胰岛素类药物研究的热点,抑制糖异生药物：肉碱脂酰转换酶抑制剂,改善脂肪代谢的药物：,3-,肾上腺素受体激动剂,其它抗炎、抗血小板药物：水杨酸酯、富含类黄酮葡萄籽提取物（,GSE,）,增加组织,NO,含量的药物：氧化氮合酶抑制剂,(NOSI),溴隐停,均能起到血糖调整作用,其他口服药物进展,谢 谢,