晚期前列腺癌的内科治疗

顺,顺,*,晚期前列腺癌的治疗手段,内分泌治疗,化疗,靶向治疗,骨转移的治疗,晚期前列腺癌的演进和治疗策略,一线内分泌治疗,化疗,二线内分泌,骨转移灶治疗,靶向治疗,化疗,骨转移灶治疗,靶向治疗,姑息治疗为主,雄激素敏感,雄激素非依赖,激素非依赖,终末期,14-30,月,12-20,月,晚期前列腺癌的临床分类,-,按对激素的反应,雄激素非依赖前列腺癌,（,ndrogen Independent Prostate Cancer, AIPC):,病理证实为前列腺癌,去势水平（血清睾酮,50ng/ml,或,0.375nmol/L,）,可测量病变的进展或者骨转移的进展,如仅仅是,PSA,升高，而无临床转移病灶,或者,PSA,升高而转移灶稳定即无症状的患者，应连续,2,次复查每次间隔,1,周，,PSA,均升高，并且,PSA,水平,5ng/ml,停止抗雄激素治疗,4,6,周（福至尔,4,周，康士得,6,周）,PSA Working Group J Clin Oncol, 1999, 17: 3461,激素非依赖前列腺癌（,Hormone independant Prostate Cancer, HIPC),：,对所有的内分泌治疗均失败,晚期前列腺癌的临床分类,-,按对激素的反应,AIPC,的临床分类,有症状伴转移灶进展,Symptomatic metastatic disease ( Progression),无症状，转移灶病变稳定，但,PSA,升高,Asymptomatic metastatic disease ( Stable) and an increasing PSA,只有,PSA,升高,晚期前列腺癌治疗的目的,激素非依赖前列腺癌的主要症状：,骨疼痛,:80-90%,的晚期病人发生骨转移,乏力,晚期前列腺癌治疗的主要目的：,延长生存,提高生活质量：控制疼痛,减轻乏力,客观疗效评价困难,大多数病人只有骨转移和,/,或,PSA,升高,: PSA,反应率,只有,10-20%,的病人有可测量病灶,:WHO/RECEIST,PSA,反应率,- PSA,下降,50%,且维持,4,周以上,-,无临床和影象学进展的证据,PSA,进展,:,- PSA,升高超过,25%,且绝对值,5ng/ml,Time to PSA progression,总生存（）,QOL, symptomatic improvement,骨痛的缓解是重要的指标,AIPC,的疗效评价指标,客观疗效,主观疗效,晚期前列腺癌的化疗,晚期前列腺癌的化疗,化疗适应症,-,雄激素非依赖的晚期前列腺癌,( AIPC),-,激素非依赖的前列腺癌,(HIPC),化疗的演进,-,传统的化疗,-,紫杉类药物,-,二线化疗,-,新药,单一化疗药物治疗晚期前列腺癌的的疗效,药物,病例数,50%PSA,的下降率（,%,）,肿瘤进展时间（月）,生存时间（月）,症状缓解,泰索帝,138,38-46,4.6-5.1,9.4-27,是,米托蒽醌,255,33-48,3.7-8.1,12.3-23,是,表阿霉素,260,24-32,NA,9-13,是,环磷酰胺,53,4,NA,8-12.7,是,雌二醇氮芥,42,21,NA,是,去甲长春花碱,44,15.9,NA,是,阿霉素,135,3.5-4.6,8-10.8,是,晚期前列腺癌的化疗传统药物,有效的传统化疗药物,:,-,米托蒽醌、阿霉素、表阿霉素、环磷酰胺、雌二醇氮芥、去甲长春花碱等,-,米托蒽醌、表阿霉素的,PSA,下降率最高,-,常用的联合方案,MITO+PDN, ORR 32%,-,传统的标准方案,(,美国,FDA,批准，,),NVB+PDN,ORR 30.1%,DDP+ADM, ORR 43%,AADM+MMC+5-FU, ORR 50%,VLB+,癌腺治, 0RR 54%,传统的化疗药物对,AIPC,的主要作用,:,-,对有症状的,AIPC,以米托蒽醌为主的化疗可显著缓解患者骨,转移灶的疼痛，改善生活质量,但对生存基本上无影响,-,对无临床症状的,AIPC,，以米托蒽醌为主的化疗价值不明确，化疗有,效率可达,25%,50%,，中位进展时间,5,8,个月，但对总生存率和生活,质量无改善,-,对于,PSA-only AIPC,患者，建议不作化疗而采用二线的内分泌治疗,晚期前列腺癌的化疗紫杉类药物,最近两项大规模的,期临床随机对照研究显示以多,西紫杉醇为基础的化疗方案可延长有转移的,AIPC,的生存期，疼痛缓解率增加，但毒副作用也增加,-,SWOG 9916,研究,- TAX 327,研究,N Engl J Med 2004,2004.5.19,美国批准,多西紫杉醇,+,强的松,治疗晚期前列腺癌,-,新的标准化疗,AIPC,的化疗疗效,多西紫杉醇,+,雌二醇氮芥,VS,米托蒽醌,+,强地松治疗,AIPC: SWOG - 9916,774,例,AIPC,随机分组接受,:,多西紫杉醇,+,雌二醇氮芥 或,:,米托蒽醌,+,强地松,结果,多西紫杉醇,+,雌二醇氮芥,(n=338),米托蒽醌,+,强地松,(n=336),p,PSA,反应率,50,27,0.01,TTP,6.3,月,3.2,月,0.01,OS,17.5,月,15.6,月,0.02,结果,:,不良反应,结 论,多西紫杉醇,+,雌二醇氮芥治疗,AIPC,较米托蒽醌,+,强地松提高,PSA,缓解率,延长总生存,多西紫杉醇,+,雌二醇氮芥治疗的毒副作用发生率高于较米托,蒽醌,+,强地松,。,多西紫杉醇,+,强的松,VS,米托蒽醌,+,强的松治疗,AIPC - TAX 327,研究,1006,例,AIPC,随机分为,3,组,A,组：多西紫杉醇,75mg/m2,，每,3,周,1,次；,B,组：多西紫杉醇,30mg/m2,，每周,1,次,5,次，休息,1,周后重复；,C,组：米托蒽醌,12 mg/m2,每,3,周,1,次,各组同时口服强地松,10mg/,日。,结 果,A,组,(,多西紫杉醇,3,周,),B,组,(,多西紫杉醇每周,),C,组,(,米托蒽醌,),P( A,组,vs C,组,),PSA,反应率,45%,48%,32%,0.001,疼痛缓解率,35%,31%,22%,0.02,生活质量改善率,22%,23%,13%,0.009,OS (,月,),18.9,17.4,16.5,0.009,结果,:,不良反应,结 论,多西紫杉醇,+,强的松治疗,AIPC,较米托蒽醌,+,强地松提高,PSA,缓解率,疼痛缓解率,提高生活质量,延长总生存,多西紫杉醇,+,强的松的毒副作用发生率高于较米托蒽醌,+,强地松,。,晚期前列腺癌的化疗紫杉类新药,PSA-only AIPC: ECOG1899,研究,随机,III,期临床试验,酮康唑,+,氢化可的松,vs,泰索帝,+,雌二醇氮芥,目的,:,比较两者的生存情况,探讨化疗在,PSA-only AIPC,治疗中的价值,晚期前列腺癌的二线化疗,无标准的二线化疗方案,可选用其它对前列腺癌有效的药物,米托蒽醌多西紫杉醇,多西紫杉醇米托蒽醌,氢化考的松,新的化疗药物,?,satraplatin,Ixabepilone,多西紫杉醇二线治疗,AIPC,研究者,米托蒽醌 多西紫杉醇,多西紫杉醇 米托蒽醌,Michels et al,N=33; RR=44%,N=35; PR15%,Saad et al,N=30(20,可评价,);,h, et al.,N=33; PR 60%,PFS 16.3,周,N=35, PR 6%;PFS 6.1,周,Joshua et al,N=20; PR45%;TTP 5,月,多西紫杉醇作为米托蒽醌失败后二线治疗的疗效与其作为一线相似,多西紫杉醇失败后再用米托蒽醌疗效下降,晚期前列腺癌化疗新药,-,Satraplatin,第三代铂类,剂量限制性毒性：骨髓抑制,期临床试验推荐剂量：,mg/m2,，连用天，,期临床研究：一线治疗,例进展性,Satraplatin,单药,例可评价，有效率（）,的,期临床随机试验,:,一线治疗,;,satraplatin+PDN,vs,PDN,预计入组例,;,实际入组例,结果：,satraplatin+PDN,PDN,(,月）,.,2.5,Satraplatin,二线治疗的期临床随机试验,正在进行之中,晚期前列腺癌化疗新药,Ixabepilone,(,埃玻霉素,),作用机理,促进微管聚合，形成多极纺锤体,;,抑制有丝分裂,与紫杉类药物作用相似，但结构不同,对紫杉类耐药的肿瘤有活性,推荐剂量,mg/m2,，每周重复,对晚期前列腺癌的一线治疗有效,-,期临床试验,:Ixabepilone,单药一线治疗治疗例未经化,疗的，有效率（）,-,期临床试验，,Ixabepilone,雌二醇氮介，一线治疗有效率,（），,.2,月,主要不良反应为：中性粒细胞减少和神经病变，的病人出现,度的血栓栓塞事件,二线治疗的疗效,?,正在进行研究：,- Ixabepilone,二线治疗紫杉类失败的期临床试验,- Ixabepilone,米托蒽醌二线治疗多西紫杉,醇失败的,内分泌治疗,化疗,靶向治疗,骨转移灶的治疗,晚期前列腺癌的治疗,晚期前列腺癌的靶向治疗,(,一,),抗血管生成药在晚期前列腺癌的治疗中取得了初步疗效,Suramin(,苏拉明,),-,杀锥虫药,-,很强的抗血管生成作用,抑制多种生长因子的功能,-,随机对照的临床研究,460,例,AIPC, suramin + PDN vs PDN ,疼,痛缓解率,43% vs 28%,p0.001), PSA,反应率,33% vs 16%,p=0.01),但总生存无差别,Endostatin (,血管内皮抑素,),-,随机试验,288,例无症状性,AIPC, ENndostatin vs placebo ,TTP,7 vs 4.6,月,p=0.002; PSA TTP 2.5 vs 5.5,月,p=0.002),Thalidomide,- II,期试验,50,例,AIPC, 19% PSA,反应,晚期前列腺癌的靶向治疗,(,二,),MLN2704:,针对前列腺癌的靶向免疫藕联物,以,PSMA(,前列腺癌特异性膜抗原,),的单克隆抗体,(MLN591),为导向物,以美登木素生物碱类抗微管药,DM1,为细胞毒药物,I/II,期临床试验,:330mg/m2,q2w, 4/6,例病人,PSA,下降,49-88%,但,2,3,度的外周神经毒性发生率高,4/6.,改变用药方法,330mg/m2, d1, 15,q6w,的试验正在进行之中,2006,年, ASCO,Sorafenib,:,多靶点药物,抑制,VEGFR-2,PDGF, RAF,FLT, KIT,治疗,22,例,AIPC,其中,2,例骨转移灶经骨扫描检查消失,但,PSA,进展,.,2006,年, ASCO,Pertuzumab, imatinib,单药未见到初步的疗效,内分泌治疗,化疗,靶向治疗,骨转移灶的治疗,晚期前列腺癌的治疗,晚期前列腺癌的骨转移,80-90%,的晚期前列腺癌有骨转移,骨转移灶疼痛,:,往往是晚期前列腺癌最主要的症状,骨转移相关事件,-,病理性骨折,-,脊髓压迫,-,需要放疗,-,外科手术,-,止疼药阶梯升级,前列腺癌骨转移治疗的种类,双磷酸盐,核素治疗,骨放疗：疼痛，预防骨折,三阶梯止疼,双磷酸盐,双磷酸盐的主要作用机理,:,抑制破骨细胞的活性,双磷酸盐的分类,一代,:,氯屈磷酸钠,二代,:,帕米磷酸钠,三代,:,唑来磷酸,伊班磷酸,双磷酸盐在晚期前列腺癌骨转移中的研究,研究,病例数,研究对象,治疗方法,结果,Zometa 039,643,AIPC,无或轻微症状,Zometa vs,安慰剂,显著降低骨转移相关事件,032/INT,研究,350,AIPC,有症状,帕米磷酸钠,vs,安慰剂,NO,NCIC Pr06,204,AIPC,有症状,MITO+PDN,氯屈磷酸钠,N0,MRC Pr 05,311,雄激素依赖的晚期前列腺癌,氯屈磷酸钠,vs,安慰剂,有延长骨转移无进展生存的趋势,迄今,只有唑来磷酸在预防前列腺癌骨转移相关事件,中取得了肯定的疗效,J Natl Cancer Inst 2002;94:145868,唑来膦酸,可降低前列腺癌骨转移骨不良事件的发生,Zoledronic acid is approved by the US FDA for use in men with metastatic hormone-refractory prostate cancer and in the European Union for any patient with bone metastases, including prostate cancer patients,目前前列腺癌患者接受去势治疗后，,vitamin D,和钙片的有效剂量不明,The recommended daily calcium intake for postmenopausal women and elderly men is 1500 mg; a daily intake of vitamin D 400 to 800 IU is recommended if patients sunlight exposure is low,结 论,谢 谢,!,