依诺肝素钠

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,依诺肝素钠,发现肝素,发现低分子肝素（,LMWH,）,中国仿制低分子肝素，质量层次较低，与原研产品差异较大，不能满足临床需求。,低分子肝素分级管理，国家要求提高质量标准，与国外药典保持一致，满足临床要求。,依诺肝素钠产品上市,1916,1937,1998,2005,2015,“,低分子肝素,”,是时代的产物,不同的低分子肝素生产工艺不同，造成结构差异，最终影响到临床特性,通用名,制造工艺,平均分子量,（道尔顿）,亚硝酸化合物,N-NO,残留,依诺肝素,Enoxaparin,-,消除降解法,4170,0,那曲肝素,Nadroparin,硝酸解聚,4,470,0.25ppm,达肝素,Dalteparin,硝酸解聚,6,100,48ppm,普通肝素,猪小肠上皮提取,20000,生产原料,Linhardt RJ, Gunay NS.,Semin Thromb Hemost,1999;25(suppl 3):5-16,R.J.Linhardt,D.Loga Nathan,A.Al-Hakim et al,Oligosaccharide mapping of low Molecular Weight Heparins:Structure and activity differences.,J.Med. Chem;1990;33;1639-1645,降解方法和精确的制造过程决定不同的分子量分布，,依诺肝素,由于工艺的特点不引入亚硝酸化合物,N-NO,残留，临床使用安全性更佳。,依诺肝素抗,Xa,因子活性水平和达峰时间均优于其他两种低分子肝素。,1.6,依诺肝素,Enoxaparin,那曲肝素,Nadroparin,达肝素,Dalteparin,0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.2,1.4,AUC (IU/ml),1.0,Anti-Xa,相应剂量（1000IU）下血浆抗 Xa 活性,抗Xa活性达峰时间（均值标准差）,P0.001,小时 hr,0,1,2,3,4,依诺肝素,Enoxaparin,那曲肝素,Nadroparin,达肝素,Dalteparin,P0.001,Cornelli, Fareed,Sem,Thromb,Hemost,1999; 25:57-62,Eriksson et al,Thromb,Haemost,1995;73(3):398-401,Collignon,et al,Thromb,Haemost,1995;73(4):630-40,E.A. Johnson, T.B. Kirkwood, Y.,Stirling,et al Four Heparin,prepartions,:,AntiXa,potentiating effects of heparin after subcutaneous injection.,Thromb,.,Haemostas,. 1976; 35: 586-591,权威机构达成共识：,低分子肝素之间的临床应用是不可相互替代的,国际血管医学联盟,2006,专家共识（,ICS,）,3,“,目前欧洲和北美的管理机构认为：不同的,LMWH,是不同的药物制剂。,LMWH,各自特定的适应证需要通过临床的确认,对这些药物进行治疗互换是不合适的”,世界卫生组织（,WHO,）,4,“,本机构认为,所有的,LMWHs,在许多方面的确是不同的，包括：分子量、生化特性、抗,Xa:IIa,比等, ”,美国药品与食品管理局（,FDA,）,1,“FDA,提醒医生和其他卫生专业人员关于,LMWH,应用的要点，某一特定,LMWH,不能与其他,LMWH,互换”,美国胸内科医师学会（,ACCP,）,2,“LMWH,是通过不同的方法解聚而成，因此，在一定程度上他们的药代动力学特性和抗凝活性存在差异，并且在临床应用时不可相互替代”,1. JAMA.1993;270:1672,2. Chest 1998;114(5 suppl):561S-78S,3.,Int Angiol.2006;25:101-61,4. WHO Working Group on Biological Standardization of Unfractionated Heparin, WHO Headquarters, Geneva,Switzerland,7-8 September,1999,等效性研究介绍,低分子肝素概述,临床应用简介,目录,依诺肝素钠注射液（注射用依诺肝素钠）在健康男性受试者中的单次剂量、随机、开放、药效动力学等效性研究,主要研究者： 程泽能,研究起止日期：,2015,年,8,月,2015,年,12,月,临床研究单位：中南大学湘雅三医院国家药物临床试验机构,期,临床研究室,试验设计,试验采用两周期，交叉试验设计，周期间洗脱期为,7,天,24,例受试者，分为,2,组，每组,12,例,给药方案：空腹状态皮下注射,试验制剂,6000 AxaIU (0.6mL:6000 AxaIUI/支，1支或 参比制剂 6000 AxaIU (0.6mL:6000 AxaIU/支，1 支),试验制剂,4000 AxaIU (,需用,O.4ml,注射用水配制为注射液使用，,0.4mL:4000 AxaIU/,支，,1,支或参比制剂,4000 Ax aIU (0.4mL:4000 Axa,町,/,支，,1,支,),每周期给药前 (0h) 和给药后 0.5h、 lh、15h.、2h、2.5h、3h 、3.5h 、4h 、5h、6h、8h、10h，12h、14h、24h 分别从 肘静脉取血 3mL。,试验过程记录不良事件。,依诺肝素钠注射液等效性研究结果,几何均值及比值,CI90(%),（,90%,可信区间）,Power,R,（受试制剂）,T,（参比制剂）,T/R(%),lower,Upper,Anti-Xa,max,0.763,0,.,777,101.91,100.28,103.58,1.000,AUEC,1ast,5,.82,1,5.706,97.92,95.18,100.73,1.000,AUEC,inf,6,.,331,6,.,179,97,.5,8,95.26,99,.,97,1.000,Anti-lla,max,0.361,0.357,98.76,96.26,101.33,1.000,AUEC,1ast,1.290,1.243,96.58,92.45,100.90,1.000,AUEC,inf,1.400,1.392,99.65,95.43,104,.07,1.000,按照 FDA Guidance on Enoxaparin Sodium 关于依诺肝素铀注射液皮下注射后生物等效评价的规定，可认为Anti-X amax、AUEC 1ast、AUECinf 符合等效性评价要求,。,即成都百裕制药股份有限公司生产的试验制剂,注,射用依诺肝素,钠,(规 格: 0.6ml:6000 AxaUI)与 Sanofi-Aventis 研制的参比制剂一依诺肝素,钠,注射液 (克赛,，规格: 0.6ml :6000 AxaUI)生物等效。,注射用依诺肝素纳等效性研究结果,几何均值及比值,CI90(%),（,90%,可信区间）,Power,R,（受试制剂）,T,（参比制剂）,T/R(%),lower,Upper,Anti-Xa,max,0.614,0.607,99.47,96.84,100,.,97,1.000,AUEC,1ast,3.657,3.613,98.88,95.19,102.70,1.000,AUEC,inf,3.870,3.841,98.88,94.76,104.42,1.000,Anti-lla,max,0.341,0.335,98.20,95.73,100.74,1.000,AUEC,1ast,1.136,1.179,103.65,99.24,108.26,1.000,AUEC,inf,1.235,1.254,101.57,96.69,106.71,1.000,按照 FDA Guidance on Enoxaparin Sodium 关于依诺肝素铀注射液皮下注射后生物等效评价的规定，可认为Anti-X amax、AUEC 1ast、AUECinf 符合等效性评价要求,。,即成都百裕制药股份有限公司生产的试验制剂,注射用依诺肝素纳,(,规格,: 4000 AxaIU),与,Sanofi-Aventis,研制的参比制剂一注射用依诺肝素纳,(,克赛,，规格,: 0.4ml:4000 AxaUI,生物等效。,注射用依诺肝素,钠,与,参比制剂依诺肝素,钠,注射液在安全性与耐受性方面无明显差异,发生周期,受试者试验号,不良事件,发生日期和时间,所用药物,与药物的关系,第一周期,001,注射部位,瘀点,2015-09-1610:40,R,肯定有关,第二周期,001,注射部位,瘀点,2015-09-23 10:30,T,肯定有关,003,注射部位,瘀点,2015-09-23 10:00,R,肯定有关,004,注射部位,瘀点,2015-09-23 10:30,T,肯定有关,007,注射部位,瘀点,2015-09-23 10:30,R,肯定有关,016,注射部位,瘀点,2015-09-23 10:30,T,肯定有关,020,注射部位,瘀点,2015-09-23 10:30,R,肯定有关,实验室检查,010,丙氨酸氨基转移酶升高,2015-09-24,T,可能有关,012,总胆红素升高,2015-09-24,R,可能有关,013,丙氨酸氨基转移酶升高,2015-09-24,T,可能有关,017,血常规白细胞降低,2015-09-24,T,可能,无,关,021,尿酸升高,2015-09-28,R,可能,无,关,依诺肝素,钠注射液,与,参比制剂依诺肝素,钠,注射液在安全性与耐受性方面无明显差异,发生周期,受试者试验号,不良事件,发生日期和时间,所用药物,与药物的关系,第一周期,004,腹部皮肤疼痛,(,注射部位,2015-09-20 15:40,T,很可能有关,007,注射部位肿块,2015-09-20 11:20,T,很可能有关,008,注射部位肿块,2015-09-2008:10,R,很可能有关,018,注射部位肿块,2015-09-2008 :30,R,很可能有关,第二周期,001,注射部位,瘀,点,2015-09-27 10:40,T,肯定有,关,004,注射部位,瘀,点,2015-09-27 10:30,R,肯定有关,005,注射部位,瘀,点,2015-09-27 10,:,00,T,肯定有关,005,注射部位,瘀,点,2015-09-27 10,:,00,T,肯定有关,008,注射部位,瘀,点,2015-09-2710,:,18,T,肯定有关,014,注射部位,瘀,点,2015-09-27 10,:,30,R,肯定有关,016,注射部位,瘀,点,2015-09-27 10:20,T,肯定有关,018,注射部位,瘀,点,2015-09-2710,:,10,T,肯定有关,024,注射部位,瘀,点,2015-09-30 10:00,T,很,可能有关,实验室检查,002,总胆红素升高,2015-09-28,R,可能有关,005,尿常规异常,2015-09-28,T,可能无,关,022,总胆红素升高,2015-10-01,T,可能有关,等效性研究介绍,低分子肝素概述,临床应用简介,目录,依诺肝素的用量,疾病,使用剂量,外科手术中预防血栓栓塞类疾病,中度风险（如腹部手术）,4000AXaIU，qd，皮下注射，持续710天,普外手术,术前2小时进行第一次皮下注射，持续710天,高度形成风险（如矫形手术）,术前12小时开始给药，连续使用3周,在内科治疗患者中预防血栓栓塞类疾病，,4000AXaIU,，,qd,，皮下注射，最少,6,天直至不再卧床，最长,14,天,治疗深静脉栓塞，伴或不伴有肺栓塞，临床症状不严重,情况不复杂,150AXaIU/kg，qd 或 100AXaIU/kg，bid，连续使用不超过10天,复杂型栓塞性疾病,100AXaIU/kg，bid，连续使用不超过10天,治疗不稳定性心绞痛或非,Q,波心梗，,100AXaIU/kg,，,q12hr,，疗程,28,天，直至临床症状稳定,用于血液透析体外循环中，防止血栓形成,推荐剂量,100AXaIU/kg，持续4小时,高度出血倾向的透析患者,双侧血管通路50AXaIU/kg或单侧血管通路50AXaIU/kg，持续4小时,当出现纤维蛋白环时,再给予50100AXaIU/kg,注射用依诺肝素,钠,(,冻干粉）相对克赛优势,剂型,比较项目,依诺肝素钠注射液（克赛）,注射用依诺肝素钠,剂量准确度,高,药典采用最低装量法检测，生产中会多灌装一些增加量，克赛为预填充注射液，通过注射管刻度解决准确度问题。,药典采用装量差异法检测，要求差异限度控制在,10%以内。实际生产中控制精度在3%左右。,运输,方便不造成二次污染,水针一般采用安瓿灌装，存在运输中易破碎，破损后药液溢出造成二次污染。,由于工艺要求，采用耐压、耐温的西林瓶包装。基本可避免运输中发生破损，若猛烈外力下发生破损，也不造成二次污染。,稳定性,更佳,水溶液由于运输或使用中存在的不确定因素（高温、强光），可能会造成产品稳定性下降。,固态，临用前配制为溶液。因此在运输或使用前均为稳定的形态，不会发生降解。,生产成本,高,相对较低,能耗大、设备要求较高，综合成本较高,注射用依诺肝素钠配制方法,取本品,1,支加入生理盐水或注射用水溶液，制成每,1ml,注射液含,10000AxaIU,，相当于,100mg,依诺肝素钠。每毫克（）依诺肝素钠约等于,100AxaIU,。,方便快捷的使用方法：皮下注射,注射用依诺肝素钠不可用于肌肉注射,谢谢！,