GMP留样观察及稳定性试验GJPCHR

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,留样观察及稳定性试验,1,留样观察,1、企业质量部门的中心检验室应设立留样,观察室，建立物料、中间产品和成品的,留样观察制度，明确规定留样品种、批,数、数量、观察项目、观察时间等，并,指定专人进行留样观察，填写留样观察,记录，建立留样台帐。定期做好总结，,并报有关领导。,2,留样观察,留样观察应填写,留样申请单,和,留样登记表,。,留样申请单,内容包括：,文件编号、代号、品名、批号、规格、日期、留检样,品的法定样及实验样、需要的样品量及理由、申请人签,名留样员签名和填写申请单日期等。,留样登记表,内容包括：,文件编号、日期、代号、品名、批号、数量单位、留,样量及经手人等,3,留样观察,留样观察还要填写,留样观察记录,，并建立,留样台帐。,留样观察记录,内容包括：,文件编号、保存条件（温度、相对湿度）、留样位置,（柜、行、号）留样日期、产品规格、留样批号、观察项,目、观察结果（0，3，6，9，12，18，24，30，36个,月）、结论及操作人。,留样台帐,内容包括：,文件编号、产品名称、批号、化验日期、留样年限、,检验项目、检验人及结论。,4,留样观察,2、,留样观察室的场地应能满足留样要求,，并,有足够的样品存放设施，有温湿度测试装,置和记录。留样量要满足留样期间内测试,所需的样品量。,3、产品留样应采用产品原包装或模拟包装，,留样储藏条件应与产品规定的储藏条件相,一致。留样样品保存到药品有效期后一,年，不规定效期的药品保存三年。,5,留样观察,4、产品留样期间如出现异常质量变化，应,填写留样样品质量变化通知单，报送质,量管理部门负责人，由质量管理部门负,责人呈报有关领导及部门采取必要的措,施。,5、成品一般应按批号留样，留样数量为全,检量的 3 倍，成品留样宜采用货架包,装，原料药的留样采用模拟小包装。,6,稳定性试验,1、稳定性试验的目的：,考察原料药或药物制剂在温度、湿,度、光线的影响下随时间变化的规律，,为药品的生产、包装、储存、运输条件,提供科学依据，同时通过试验建立药品,的有效期。,7,稳定性试验,2、质量管理部门应开展对原料、中间产品,及成品质量稳定性的考察，根据考察结果,来评价原料、中间产品及成品的质量稳定,性，为确定物料储存期和有效期提供数据。,3、稳定性试验的内容：,（1）加速破坏试验，预测样品的有效期；,（2）样品在规定的保存条件下观察若干年限的,检测结果。,8,稳定性试验,4、稳定性试验的基本要求：,（1）稳定性试验包括影响因素试验、加速试验,和长期试验。,影响因素试验适用于原料药的考察，用 1,批原料药进行；,加速试验和长期试验适用于原料药与药物制,剂，要求用 3 批供试品进行。,9,稳定性试验,4、稳定性试验的基本要求：,（2）原料药供试品是一定规模生产的，供试品量相,当于制剂稳定性实验所要求的批量，原料药合成,工艺路线、方法、步骤应与大生产一致。,药物制剂的供试品应是放大试验的产品（如片,剂或胶囊剂在10000片左右或10000粒左右，特殊,剂型、特殊品种所需数量，根据具体情况灵活掌,握），其处方与生产工艺应与大生产一致。,10,稳定性试验,4、稳定性试验的基本要求：,（3）供试品的质量标准应与各项基础研究及临,床验证所使用的供试品质量标准一致。,（4）加速试验与长期试验所用供试品的容器和,包装材料及包装方式应与上市产品一致。,11,稳定性试验,4、稳定性试验的基本要求：,（5）研究药物稳定性，要采用专属性强、准,确、精密、灵活的药物分析方法和有关,物质（含降解产物及其他变化所生成的,产物）的检查方法，并对方法进行验证，,以保证药物稳定性试验结果的可靠性。,在稳定性试验中，应重视有关物质的检,查。,12,稳定性试验,原料药的稳定性试验：,1、影响因素试验：该项试验是在比加速试验更激,烈的条件下进行的。其目的是探讨药物的固有,稳定性、了解影响其稳定性的因素及可能的降,解途径与产物，为制剂生产工艺、包装、储存,条件与建立降解产物的分析方法提供科学依据。,供试品用一批原料药进行。根据原料药的不同,情况，分别摊成5mm厚的薄层备用。,13,稳定性试验,1、影响因素试验：,（1）高温试验：供试品置于适宜的密封洁净容器,中，60 温度下放置 10 天，在第 5 天和第,10 天 取样，按稳定性重点考察项目进行检测。,若供试品有明显变化（如含量下降5%），则在,40条件下同法进行试验。若 60 无明显变,化，不再进行40试验。,14,稳定性试验,1、影响因素试验：,（2）高湿度试验：,供试品置于恒湿密闭容器中，在25分别于相对,湿度90%5%条件下放置10天，于第5天和第10天取,样，按稳定性重点考察项目要求检验，同时准确称量,试验前后供试品的重量，以考察供试品的吸湿潮解,性能。若吸湿增重5%以上，则在相对湿度75%5% 条,件下，同法进行试验；若吸湿增重5%以下，且其他考,察项目符合要求，则不再进行此项试验。,15,稳定性试验,1、影响因素试验：,（3）强光照射试验：,供试品放在装有日光灯的光照箱或其他适宜的光照,装置内，于照度为 4500lx500lx 的条件下放置10 天，,于第 5 天和第 10 天取样，按稳定性重点考察项目进行,检测，特别要注意供试品的外观变化。,此外，根据药物的性质，必要时可设计实验，探讨,pH 值与氧及其他条件对药物稳定性的影响，并研究分解,产物的分析方法。,16,稳定性试验,2、加速试验：,此项试验是在超常的条件下进行的。其目的是通过加,速药物的化学或物理变化，探讨药物的稳定性，为药品审,评、包装、运输及储存提供必要的资料。要求提供按市售,包装的 3 批供试品，在温度402、相对湿度,75%5% 的条件下放置 6 个月。所用设备应能控制温度,2，相对湿度5%，并能对真实温度和湿度进行检测。,在试验期间第1个月、2个月、3个月、6个月末各取样一,次，按稳定性重点项目检测。,17,稳定性试验,2、加速试验：,在上述条件下，如 6 个月内供试品经检测不符合制,订的质量标准，则应在中间条件下，即在温度302、,相对湿度 60%5% 的情况下，再进行加速试验，时间仍为,6 个月。,对温度特别敏感的药物，预计只能在冰箱中保存,（4-8），此种药物的加速试验，可在温度252、,相对湿度60%10%的条件下进行，时间也为 6 个月。,18,稳定性试验,3、长期试验：,长期试验是在接近药物的实际储存条件下进行，其目,的为制订药物的有效期提供数据。,供试品要求 3 批，市售包装，温度在252、相,对湿度 60%10% 的条件下放置12 个月，每 3 个月取样,一次，分别于0个月、3个月、6个月、9个月、12个月按稳,定性重点考察项目进行检测。12个月以后，分别于18个月、,24个月、36个月仍需继续考察，取样进行检测。将结果与,0月的数据比较，以确定药物的有效期。,19,稳定性试验,3、长期试验：,对温度特别敏感的药物，长期试验可在62,的条件下放置12个月，按上述时间要求进行检测，,12个月以后仍需按规定继续考察，制订在低温储存,条件下的有效期。,原料药进行加速试验和长期试验所用的包装应采,用模拟小桶，但所用材料与封条应与大桶一致。,20,稳定性试验,药物制剂的稳定性试验：,药物制剂的稳定性研究，首先应查阅原料,药稳定性试验的有关资料，了解温度、湿度、,光线对原料药稳定性的影响，并在处方筛选与,工艺设计过程中，根据主要的性质，进行必要,的稳定性影响因素试验，同时考察包装条件。,在此基础上进行加速试验和长期试验。,21,稳定性试验,1、加速试验：,此项试验是在超常的条件下进行的。其目的是通过加,速药物的化学或物理变化，探讨药物的稳定性，为药品审,评、包装、运输及储存提供必要的资料。要求提供按市售,包装的 3 批供试品，在温度402、相对湿度,75%5% 的田间下放置 6 个月。所用设备应能控制温度,2，相对湿度5%，并能对真实温度和湿度进行检测。,在试验期间第1个月、2个月、3个月、6个月末各取样一,次，按稳定性重点项目检测。,22,稳定性试验,1、加速试验：,在上述条件下，如 6 个月内供试品经检测不符合制,订的质量标准，则应在中间条件下，即在温度302、,相对湿度 60%5% 的情况下，再进行加速试验，时间仍为,6 个月。,对温度特别敏感的药物，预计只能在冰箱中保存,（4-8），此种药物的加速试验，可在温度252、,相对湿度60%10%的条件下进行，时间也为 6 个月。,23,稳定性试验,1、加速试验：,乳剂、混悬剂、软膏、眼膏、栓剂、气雾剂、,泡腾片及泡腾颗粒宜直接采用温度302、相,对湿度60%5%的条件进行试验，其他要求与上述,相同。,对于包装在半透性容器的药物制剂，如塑料,袋装溶液、塑料瓶装滴眼剂、滴鼻剂等，则应在,相对湿度20%2%的条件下进行试验。,24,稳定性试验,2、长期试验：,长期试验是在接近药物的实际储存条件下进行，其目,的为制订药物的有效期提供数据。,供试品要求 3 批，市售包装，温度在252、相,对湿度 60%10% 的条件下放置12 个月，每 3 个月取样,一次，分别于0个月、3个月、6个月、9个月、12个月按稳,定性重点考察项目进行检测。12个月以后，分别于18个月、,24个月、36个月仍需继续考察，取样进行检测。将结果与,0月的数据比较，以确定药物的有效期。,25,稳定性试验,2、长期试验：,对温度特别敏感的药物，长期试验可在62,的条件下放置12个月，按上述时间要求进行检测，,12个月以后仍需按规定继续考察，制订在低温储存,条件下的有效期。,有些药物制剂还应考察使用过程中的稳定性。,26,药物稳定性重点考察项目,原料药：性状、熔点、含量、有关物质、吸湿性及,根据药品性质选顶的考察项目。,片剂：性状、含量、有关物质、崩解时限或溶出,度。,胶囊剂：外观、内容物色泽、含量、有关物质、崩,解时限或溶出度、水分，软胶囊要检查内,容物有无沉淀。,注射剂：外观色泽、含量、pH值、澄明度、有关物,质。,27,药物稳定性重点考察项目,栓剂：性状、含量、融变时限、有关物质。,软膏剂：性状、均匀度、含量、粒度、有关物质（乳,膏还应检查有无分层现象）。,眼膏剂：性状、均匀度、含量、粒度、有关物质。,滴眼剂：如为溶液，应考察性状、含量、pH值、澄,明度、有关物质。,如为混悬型，还应考察粒度、再分散性。,丸剂：性状、含量、色泽、有关物质、溶散时限。,28,药物稳定性重点考察项目,糖浆剂：性状、含量、澄清度、相对密度、有关,物质、pH值。,口服溶液剂：性状、含量、色泽、澄清度、有关物质,口服乳剂：性状、检查有无分层、含量、有关物质,口服混悬剂：性状、含量、沉降体积比、有关物质、,再分散性。,散剂：性状、含量、粒度、有关物质、外观均,匀度。,29,药物稳定性重点考察项目,吸入气（粉）雾剂：容器严密性、含量、有关物质、,每揿（吸）主药含量、有效部位,药物沉积量。,颗粒剂：性状、含量、粒度、有关物质、溶化,性。,透皮贴剂：性状、含量、有关物质、释放度。,搽剂、洗剂：性状、含量、有关物质。,30,药物稳定性重点考察项目,注：有关物质（含降解产物及其他变化所生,成的产物）应说明其生成产物的数目及,量的变化。如有可能应说明有关物质中,哪一个为原料中的中间体，哪一个为降,解产物。稳定性试验中重点考察降解产,物。,31,