新药评价与GLP汇总

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,袁伯俊 陆国才 张晓芳 宗英,第二军医大学药物安全性评价中心,上海市翔殷路800号（200433）,新药评价与GLP,一、新药评价衍生GLP,二、新药评价需要GLP,三、新药评价促进GLP,四、GLP,促进新药评价,五、我国实施GLP的思考,六、结语,一、新药评价衍生GLP,新 药 评 价,药学,评价,基础,药效,评价,前提,毒性,评价,核心,临床,评价,关键,英文 Good Laboratory Practice for Nonclinical Laboratory Studies，GLP,直译 非临床研究,优良,实验室规范,共识 药物非临床研究,质量管理,规范,GLP就是对从事药物非临床实验研究的规划、制定SOP、方案设计、执行实施、管理监督、原始记录和总结报告等各项工作和有关条件提出的实验室,质量管理,的法规性文件。,定义,GLP是一种与非临床健康和环境安全性研究的计划、实施、监督、记录、报告和建档有关的涉及组织过程与条件的,质量体系,。,OECD的定义,历史教训 警示当代,二硝基酚减肥致青年白内障177人(,美,),磺胺酏剂事件死107人,(,美,),有机锡胶囊死102人(,法,),黄体酮保胎600多女婴男性化,(,美,),氯碘喹啉千人失明或瘫痪(,日本,),反应停惨案万名婴儿畸形,（,欧洲,等）,己烯雌酚保胎300多少女阴道腺癌(,美,),国会反响强烈 1974年调查FDA审评新药,IBT和BTI被追因检查,EPA调查75 (594,/,801)无效,FDA调查36 (24,/,60)无效,实验室被停止安评工作,IBT官员被追究法律责任,问题严重又普遍 人员素质不过硬,管理者缺乏对工作的有效监督,管理者未对参加者资格审查和培训,管理者未对实验资料进行认真审查,实验方案设计不合理,技术人员不按方案实施,检查发现：,实验室规章制度不严不全,不重视动物的饲养管理,动物无编号; 死亡动物未病检,公司对送审资料未审查其准确性,和完整性,公司对合同实验室没有有效监督,资料缺乏准确性和完整性,数据不可溯源 故意造假,受试物无质量标准,动物质量差 无生产合格证,无统一的实验操作程序,测试仪器不合格 无实验负责人,一句话 安评质量无保障,美国会重视 FDA紧张,拨专款 成立GLP专家委员会,1976年提出，1978年颁布,1979年生效，1987年修订,比较严格和完善的GLP,对全过程实施规范化质量管理,进入美国联邦法规管理范畴,新药：安全 有效 稳定,可控,研究资料 规范完整 可信可查,安评结果 科学客观 真实可靠,严格实施GLP 上述要求有保障,二、新药评价需要GLP,影响因素复杂 需全面质量管理,受试物的质量控制,配制 给药 操作,动 物的质量控制,饲养管理,实验方案设计、实施和报告撰写,仪器设备、动物房硬件设施的正常运行,SOP的制订、管理和实施,人员素质是关键,GLP人员的职业道德和社会责任性,各级人员的三历要求把关,GLP负责人,组织管理能力,学术水平,科学作风 实践经验,QAU负责人,坚持原则 严格监督 实事求是,课题负责人,业务能力 敬业精神 知识面,技术人员,操作技巧 熟练程度 钻研精神,饲养人员,责任心 饲养知识 关爱动物,安评管理不断完善,安评队伍不断壮大,安评人素质不断提高,安评技术不断更新,安评质量稳步提高,我国安评现状和存在问题,现状,离ICH国际要求差距明显,总体要求偏低 对安全用药帮助不够,强制实施 GLP力度不够,安评监管不严 处罚依据不足,安评理念理解不深不透,无论是安评管、评、审人,往往是机械执行“原则”有余,灵活处置区别对待不足,问题,哪里便宜哪里做 不去考虑货比货,60分和90分一样 上了临床就算数,安评研究问题多 重新回炉不稀奇,供试品质量难保证 饲料垫料饮水差,实验方案不严谨 剂量设计不科学,问题,检测指标常偏少 敏感指标多忽略,动物质差数量少 给药周期尽量短,给药途径图方便 动态检测不注意,观察记录不规范 不及时 不准确,不全面 不仔细 尤其是阳性症状,问题,病 理 检 查 诊 断 问 题 不 少,解 剖 不 规 范 取 材 不 到 位,制 片 不 均 匀 染 色 不 清 楚,术 语 不 专 业 描 述 太 简 单,诊 断 不 明 确 照 片 不 提 供,组 织 器 官 少 报 告 太 简 单,无 异 常 改 变 一 句 话 结 束,问题,总结报告不规范 数据列表不统一,密密麻麻一张表 一看头昏眼又花,要分析动态变化 前翻后对很难找,原创一类化学药 居然毒性找不到,靶器官无法知道 不明确检测指标,统计方法不正确 统计结果不可靠,问题,总结资料象化验报告,没有科学分析 更无综合评价,这样的安评总结报告,对临床的参考价值多大天晓得,对病人的安全用药帮助多少天知道,解决存在问题 只有严格实施GLP,问题,GLP术语始于70年初，新西兰1972年第一个提出实验室注册法(实验记录、步骤、仪器和设施等,),1973年丹麦颁布“国家实验理事会法案”(该法案规定国家技术实验局的责任是监督和协调实验技术的应用、保证安全性评价工作质量）,三、新药评价促进GLP,1976年美国开始试行GLP,1978年美国FDA颁布GLP,1980年代以来，有近二十个国家或国际组织（OECD， ISO； EEC）实施GLP,OECD的GLP原则获国际公认,34个成员国安评数据互认,欧洲25+非欧9个,其他国家的GLP法规,日 本1982 英 国1982,法 国1983 西 德1983,瑞 典1985 西班牙1985,韩 国1986 荷 兰1986,意大利1986 比利时1988,瑞 士1988 加拿大1988,中 国1993,我国GLP的形成过程,1991.3 着手准备 国家科委,1991.6 首次研讨会 赴日美欧考察 （20个GLP中心）,1992-1993 分二次召开研讨会,1993.11 定稿成文,1994.1.1 试行（科委 16号令）,1996.8.6 GLP实施指南 检查验收指南,我国GLP的形成过程,1999.9 SDA修改GLP,1999.11 以局长14号令发布实施（试行）,2002 SFDA再次修订GLP,2003.9.1 以局长2号令发布实施,2003.10.1 GLP检查认证管理办法（试行）,2007.1.1,注册新药必需在GLP中心进行安评,2007 GLP认证管理办法实施,GLP 进一步扩展，将可适用临床前研究如药物分析学G,A,LP，,A,(,analytical,),、药效学、药代动力学等都可参照安全性评价制订相应的GLP(计划中)。,国际GLP实施势在必行！,FDA-GLP 对安评发挥强劲影响力,OECD-GLP 运用最广 唯一有国际通行意义,日本GLP 有举足轻重地位,ICH最主要有这三方制订安评指导原则,OECD会员国34个，非会员国10个 GLP 数据互认,各国纷纷要求加盟OECD成为会员国,欧洲25个：英、法、德、奥、捷、丹、冰、爱、希、瑞士、瑞典、卢、荷、挪、斯、波、西、意、芬、比、葡、匈、土、爱沙尼亚、斯洛文尼亚,其它9个：美、加、墨、澳、新、智、日本、以、韩,临时会员国：印度、新加坡、巴西、阿根廷,观察员国：泰国、印度尼西亚、马来西亚等,临时观察员国：,中国、俄罗斯、中国台北,OECD会员国34个,没有GLP时药害事件频频发生,实施GLP则药害事件明显减少,严重的药害事件几乎未再发生,预测毒性水平大大提高,四、GLP促进新药评价,实验研究结果更加可靠,新药上临床更安全放心,毒理学队伍已发展壮大,新药评价工作质量更高,动物反应和人不完全相同,动物种属差异不可避免,动物反应的个体差异也很大,动物是健康的 人是病态的,安评研究的局限性,动物的数量是有限的 人群应用是大量的,动物实验时间不长 人可能是终身应用,动物多数是单一用药 临床往往多药联用,安评技术和方法还不够灵敏、准确,人们的安评理念尚需提高,安评研究的局限性,ADR总体发生率、发现率（至少发现1例）所需样本数,总体ADR发生率 样本发现率（可能性）,（比例）,80%,85%,90%,95%,99%,2.0%,80,94,114,149,228,1.0%,161,189,230,300,460,0.5%,322,379,460,598,920,0.2%,804,948,1150,1495,2300,0.1%,1609,1897,2300,2995,4600,ADR发生率：很常见10%；常见19%；偶见0.10.99%；罕见0.010.099%；很罕见0.01%,国家法律明文规定,国际接轨明确要求,提高学术水平需要,壮大安评队伍需要,进行国际交流需要,进入国际市场需要,五、我国实施GLP的思考,必要性,安 评 与 GLP 目 标 一 致,人 类 健 康 离 不 开 药,用 药 必 需 促 进 健 康,安 全 用 药 必 需 安 评,安 评 必 需 实 施 GLP,二 者 均 为 人 类 健 康,理念,GLP为了保证安评质量,GLP起因 安评质量差 无保障,GLP目的 为了病人 安全用药,GLP内容 围绕安评 研究实施GLP要求 确保安评 结果可靠,GLP检验 安评质量 有利临床,理念,通过SFDA论证的49家,北京8 上海 7家（15）,山东6 江苏4 四川4家（14）,浙江 广东 湖北 辽宁 海南 河北各2家（12）,天津 河南 吉林 云南 山西 重庆 湖南 新疆各1家（8）,现状,49家GLP中心的规模：,同时开展5个长毒有15家,能同时开展2-4个长毒有24家,只能开展1个长毒有10家,2007年全国创新药安评122个,论证过的GLP中心完成110个,2007年有5个中心未承担一个长毒,有3家只承担了一个长毒,根据27个中心动物收容能力,能适应国内创新药安评需要,现状,论证过的GLP中心：,硬件建设基本可以,软件建设进步明显,仪器设备新颖先进,GLP意识提高明显,研究实施比较规范,安评质量明显提高,现状,少数中心规模太小,硬件不达标 软件不完善,GLP意识差 人才更缺乏,承接项目少 安评质量差,吃饭成问题 人心不稳定,外企又进入 竞争更激烈,问题,机构设置不合理 仪器设备不到位,人员分工不明确 各类培训实在少,不经培训就上岗 FM GLP意识差,QA检查走形式 好好主义占多数,SD不能负总责 三历总是缺点啥,具体实施GLP问题多,问题,动物饲养环境差 供试品质量无保证,各种记录无复核 记录修改自主行,仪器状态缺标识 维修保养无依据,SOP涵盖面窄 可操作性不强,依从差 太繁杂 或太简单,方案机械照搬 修改未作说明,报告结果不明 毒性未做分析,安评质量不高 临床参考不大,问题,监督管理“严”字不够,管理法规尚需完善,部分评定标准有重复,少数条款欠科学合理,检查队伍执法观念需强化,评定标准认识需统一,不能一松都OK 一严都整改,公开 公正 公平未真到位,问题,宏观调控GLP中心数量,实行GLP中心动态管理,建立专职专业GLP检查队伍,不断提高GLP认证评定标准,强化日常 定期 有因检查制度,“飞检”显原形 改进更有效,制定GLP中心处罚制度,全面实施GLP与注册挂钩,措施,加强GLP意识法规培训,尽快出版GLP培训教材,重点组织FM QA SD人员培训,建立相关人员资质考核制度,大力加强国际交流合作,早日与OECD实现数据互认,使安评工作尽快和国际接轨,早日参与国际市场竞争,措施,人类健康需要新药,新药需要全面评价,安全评价则是核心,安评必须实施,GLP,GLP,就为安全用药,新药评价不断发展,GLP,事业欣欣向荣,六、结语,请批评指正,！,谢 谢！,