肾上腺皮质激素类药

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,博极医,源 精,勤不倦,#,上海交通大学基础医学院,博极医源,精勤不倦,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,Faculty of Basic Medicine, Shanghai Jiao Tong University,肾上腺皮质激素类药物,副 研 究 员,药理学,教研室,概 述,肾上腺皮质激素,是肾上腺皮质所分泌的激素的,总称，属甾体类化合物。,合成和分泌受腺垂体分泌的促肾上腺皮质激素（,ACTH,）调节。,球状带：盐皮质激素,(,m,ineralocorticoids, MC),束状带：糖皮质激素,(,g,lucocorticoids, GC),网状带：性激素,(sex hormones),肾上腺皮质,15%,78%,7%,下丘脑,腺垂体,肾上腺,促皮质激素释放因子,促皮质,激素（,ACTH,）,盐皮质激素,糖皮质激素,性激素,肾上腺皮质激素分泌的调节,正常人皮质激素的分泌有昼夜节律性，午夜,12,时血浓度最低，凌晨渐升高，上午,810,时最高，此节律性变化受,ACTH,影响。,0,10,8,12,4,16,20,24,t,（,h,）,CORTICOSTEROID BLOOD LEVEL,第一节 糖皮质激素类药物,体内过程,脂溶性大，,注射、口服均可吸收迅速、完全。,90%,与血浆蛋白结合，其中约,80%,与皮质激素运载蛋白,(transcortin, corticosteroid binding globulin, CBG),结合，,10%,与白蛋白结合。,分布：肝,血浆,脑脊液,肝脏中代谢，代谢产物由尿中排出。,注意事项,可的松与泼尼松需在肝转化为有活性的氢化可的松和泼尼松龙方有活性，,严重肝病者宜用氢化可的松或泼尼松龙。,肝、肾功能不全时，糖皮质激素药物的血浆,t,1/2,可以延长,甲亢、妊娠或口服避孕药，肝代谢加速，使,t,1/2,缩短,肝药酶诱导剂苯巴比妥、苯妥英钠和利福平可加快糖皮质激素分解，合用时注意增加激素用量,药理作用,1.,对代谢的影响：包括糖、蛋白质、脂质、核酸、水和电解质,糖代谢：增加肝、肌糖原含量,，升高血糖。,促进糖原异生，利用蛋白质代谢中的氨基酸及中间代谢产物为原料合成糖原；,减少葡萄糖利用，同时增加中间代谢产物如丙酮酸和乳酸，在肝脏和肾脏中合成葡萄糖，增加血糖来源。,药理作用,1.,对代谢的影响,蛋白质代谢：加速胸腺、肌肉、骨等组织中蛋白质分解，,大剂量可抑制其合成。,用药后会造成消瘦、骨质疏松、皮肤变薄和伤口愈合延缓。,严重损失蛋白质的肾病患者及蛋白质代谢紊乱疾病中，采用糖皮质激素长期治疗时，应注意合用蛋白质同化类激素。,药理作用,1.,对代谢的影响,脂质代谢：大剂量长期使用,能增加血浆胆固醇，激活四肢皮下的脂酶，,促使皮下脂肪分解,，使脂肪重新分布在面部、上胸部、颈背部、腹部和臀部，形成,向心性肥胖,，表现为,“满月脸，水牛背”,，呈现面圆、背厚、躯干部肥胖而四肢消瘦的特殊体型。,核酸代谢：,GC,对各种代谢的影响,主要是通过影响敏感组织中的核酸代谢来实现的。,水和电解质代谢：,利尿、保钠排钾、骨质脱钙。,2.,允许作用,糖皮质激素对有些组织细胞虽无直接活性，但可给其他激素发挥作用创造有利条件，称为允许作用,(permissive action),。,例如,：糖皮质激素可增强儿茶酚胺的血管收缩作用和胰高血糖素的血糖升高作用等。,药理作用,3.,抗炎作用,主要通过,调节炎性介质相关蛋白表达水平,。,强大、非特异性抗炎。,炎症早期,，能减轻炎症的充血、渗出、水肿反应，减少炎症因子的释放，缓解红、肿、热、痛等症状。,炎症后期,，能抑制毛细血管和纤维母细胞的增生，防止粘连及瘢痕形成，减轻后遗症。,双刃剑：,抑制炎症体征的同时，也降低机体防御功能，导致感染扩散、创面愈合延迟。,药理作用,抗炎作用机制,基本机制是基因效应：,糖皮质激素与靶细胞胞浆内的糖皮质激素受体相结合后，影响了参与炎症的一些基因转录而产生抗炎效应。,非基因效应：,对转录和蛋白质合成抑制剂不敏感。通过细胞膜类固醇受体、生化效应、信号通路等产生快速效应。,4.,免疫抑制与抗过敏作用,免疫抑制作用：,小剂量：抑制细胞免疫；大剂量：干扰体液免疫。,通过抑制免疫过程多个环节：,抑制巨噬细胞对抗原的吞噬和处理；,使敏感动物的淋巴细胞破坏和解体，减少淋巴细胞数量；,干扰淋巴组织在抗原作用下的分裂和增殖，阻断致敏,T,淋巴细胞所诱发的单核细胞和巨噬细胞的募集等。,抗过敏作用：,减少组胺、,5-,羟色胺、缓激肽、过敏性慢反应物质等过敏介质的产生，抑制因过敏介质所致的炎症反应，减轻过敏性症状。,药理作用,抗免疫作用机制,1.,诱导淋巴组织中的淋巴细胞核,DNA,降解，这种由甾体激素诱导的,DNA,降解只发生于淋巴组织中，具有糖皮质激素特异性；,2.,影响淋巴细胞的物质代谢；,3.,诱导淋巴细胞凋亡；,4.,抑制核转录因子,NF-B,活性，,NF-B,激活可导致多种炎性细胞因子的生成,。,5.,抗休克作用,大剂量广泛用于各种严重休克，特别是感染中毒性休克治疗。,抑制某些炎性因子的产生，减轻全身炎症反应及组织损伤；,提高机体对细菌内毒素的耐受力，对外毒素无防御作用；,稳定溶酶体膜，减少心肌抑制因子,(MDF),的生成，,MDF,有,抑制心肌收缩力、收缩内脏、血管等作用；,扩张痉挛收缩的血管、兴奋心脏、加强心肌收缩力；,降低血管对缩血管活性物质的敏感性，改善使微循环血流；,药理作用,6.,其他作用,（,1,）,退热作用：高效退热，易掩盖症状，不可滥用！,（,2,）,血液与造血系统：,刺激骨髓造血机能,，,使红细胞和血红蛋白含量增加；,大剂量可增加血小板、纤维蛋白原浓度；,血中中性粒细胞增多，但其游走、吞噬、消化及糖酵解等功能下降，减弱对炎症区的浸润和吞噬活动；,使淋巴组织萎缩，导致血淋巴细胞、单核细胞和嗜酸性粒细胞明显减少。,药理作用,（,3,）,中枢神经系统：提高中枢兴奋性，小剂量可引起欣快、激动、失眠等，偶可诱发精神失常；降低大脑的电兴奋阈，促使癫痫发作。大剂量引起小儿惊厥。,（,4,）,消化系统：促使胃酸、胃蛋白酶分泌，促进消化。长期超生理量诱发或加重消化道溃疡。,（,5,）,骨骼：引起骨质酥松，长期大量服用腰背痛、,压缩性,骨折、股骨头坏死等。,（,6,）,应激能力：应激状态下，机体对肾上腺皮质激素需求大大增加，需及时补充！,药理作用,临床应用,1.,替代疗法,急、慢性肾上腺皮质功能不全者；,脑垂体前叶功能减退；,肾上腺次全切除术后；,2.,严重感染或炎症,（,1,）,严重急性感染：如中毒性菌痢、中毒性肺炎、严重急性呼吸道综合征（,SARS,）、结核病急性期、猩红热、败血症、暴发性流行性脑脊髓膜炎等；,（,2,）,防止某些炎症的后遗症：如风湿性心瓣膜炎、损伤性关节炎以及烧伤后疤痕挛缩等。帮助减少炎性渗出，减轻愈合过程中纤维组织过度增生和黏连。,（,3,）,非特异性眼炎：局部用药。用于角膜炎、巩膜炎、视网膜炎、视神经炎等。角膜溃疡者禁用。,临床应用,3.,过敏性疾病：,辅助治疗,血清病、花粉症、药物过敏、接触性皮炎、荨麻疹、血管神经性水肿、过敏性休克、鼻炎等。,4.,自身免疫性疾病：,推荐综合疗法，不宜合用。,治疗多发性皮肌炎、重症全身性红斑狼疮首选药,。严重风湿热、风湿性心肌炎、风湿性及类风湿性关节炎、自身免疫性贫血和肾病综合征等，缓解症状。,临床应用,5.,器官移植排斥反应：预防为主,已发生排斥反应，大剂量氢化可的松静脉滴注，症状缓减后逐步减少剂量，并改为口服。,6.,抗休克治疗：,感染中毒性休克首选,！,过敏性休克，可与首选药肾上腺素合用！,7.,血液病：,停药易复发,儿童急性淋巴细胞性白血病、再生障碍性贫血、粒细胞减少症、血小板减少症、过敏性紫癜等,临床应用,8.,局部应用：,软膏、霜剂或洗剂。湿疹、肛门瘙痒、接触性皮炎、牛皮癣等有疗效。,9.,恶性肿瘤：,晚期和转移性乳腺癌，使用雌激素疗效不佳时，用泼尼松可明显控制肿瘤发展。,10.,其他：,避免早产儿呼吸窘迫综合征，在分娩前使用地塞米松，以诱导早产儿肺表面活化蛋白的形成，仅短期应用。,临床应用,不良反应,1.,长期大剂量引起的不良反应。,(1),医源性,肾上腺皮质功能亢进,症：过量激素引起,脂质代谢和水盐代谢紊乱,。满月脸、水牛背、向心性肥胖、痤疮、高尿糖等，,停药后症状可消退,。低糖、低盐、高蛋白饮食，加氯化钾，或抗糖尿病药物、抗高血压药物治疗。,（,2,）,诱发或加重感染：诱发潜在病灶扩散，原静止结合病灶恶化。特别是抵抗力低下患者。,（,3,）,心血管系统并发症：高血压和动脉粥样硬化、脑卒中、高血压性心脏病、血管脆性增加。,（,4,）,消化系统,：诱发或加剧胃、十二指肠溃疡，,甚至,造成消化道出血或穿孔。少数患者可诱发,胰腺炎或,脂肪肝；,（,5,）,肌肉萎缩、骨质疏松、,伤口愈合延迟、生长发育迟缓、股骨头,坏死,。,（,6,）,其他：诱发精神异常或癫痫发作；青光眼。,不良反应,2.,停药反应,医源性肾上腺皮质功能不全：逐渐减量，停药后连续应用促肾上腺皮质激素,7,天。,停药一年内若遇应激情况（如感染或手术等），应及时给予足量的糖皮质激素。,反跳现象：突然停药或减量过快导致原病复发或恶化。需加大剂量再行治疗。,不良反应,3.,糖皮质激素抵抗：,指大剂量,GC,治疗对患者疗效很差或无效。对,GC,抵抗的患者不能加大剂量和延长疗程，否则后果严重。,目前临床上尚无解决,GC,抵抗的有效措施。机制可能与,GR,异常、,GC,进入细胞的途径异常、转录因子对,GR,的抑制作用、热休克蛋白,90(HSP90),对,GR,的抑制作用、细胞因子的异常有关。,不良反应,小,剂量替代,疗法：适用于肾上腺皮质功能不全综合征、脑垂体前叶功能衰退及肾上腺次全切除术后；,大剂量,冲击疗法：急性、重度抢救；,一般剂量长期,疗法：多用于结缔组织病、肾病综合征、中心性视网膜炎、顽固性支气管哮喘、恶性血液肿瘤等。按照激素分泌的昼夜节律性，分晨起给药法和隔晨给药法；,局部用药：治疗皮肤病及眼前部炎症，如结膜炎、虹膜炎等。,用法与疗程,禁忌证,1.,心脏病或急性心力衰竭；,2.,严重的精神病,(,过去或现在,),和癫痫；,3.,活动性消化性溃疡病；,4.,新近胃肠吻合术，骨折，骨质疏松，创伤修复期；,5.,青光眼，角膜溃疡；,6.,肾上腺皮质机能亢进症；,7.,严重高血压，糖尿病；,8.,孕妇，抗菌药物不能控制的感染如水痘、麻疹、全身性真菌感染等；,9.,小儿及老人应慎用。,第二节 盐皮质激素类药物,醛固酮、去氧皮质酮,药理作用,维持机体正常的水、电解质代谢，促进,Na,+,、,Cl,-,的重吸收和,K,+,、,H,+,的排出。,临床应用,去氧皮质酮常,与糖皮质激素合用，治疗慢性肾上腺皮质功能减退症；,对于轻症患者，不必用药，多进食食盐，即可恢复钠钾平衡。,第三节 促皮质素与皮质激素抑制药,一,、促皮质素（,ACTH,）,药理作用,维持机体肾上腺正常形态和功能；,临床应用,ACTH,兴奋试验，诊断脑垂体前叶,-,肾上腺皮质功能水平状态及长期使用糖皮质激素的停药前后皮质功能水平。,下丘脑,腺垂体,肾上腺,促皮质激素释放因子,促皮质,激素（,ACTH,）,盐皮质激素,糖皮质激素,性激素,肾上腺皮质激素分泌的调节,二、皮质激素抑制药,米托坦,药理作用,选择性作用于肾上腺皮质细胞,；,尤其,是肾上腺皮质束状带及网状带细胞，不影响球状带，故不影响醛固酮分泌。,临床应用,不可切除的皮质癌、复发癌及皮质癌术后辅助治疗,二、皮质激素抑制药,美替拉酮,药理作用,干扰,11-,去氧皮质酮转化为皮质酮；,干扰,11-,去氧氢化可的松转化为氢化可的松。,临床应用,肾上腺皮质肿瘤；,氢化可的松,过多症和皮质癌。,二、皮质激素抑制药,氨鲁米特,药理作用,抑制氢化可的松和醛固酮合成；,有效抑制肾上腺,肿瘤和促皮质素过度分泌时氢化可的松的增多；,临床应用,与美替拉酮合用，治疗库欣综合征。,