侯生槐结直肠癌NCCN2017更新解析

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,侯生槐结直肠癌NCCN2017更新解析,只谈更新 求同存异,NCCN,是美国国家综合癌症网络根据全球最新临床研究结果而制定的临床实践指南，具有很高的权威性,1,2,3,4,更新要点,左,、,右半,结肠,之争,新辅助化疗方案中删除靶向药物,5,Watch-and-wait,方案的推荐,PD-1,单抗免疫治疗,阿司匹林作为,“,癌症二级预防,”,措施,左,、,右半之争,1,RAS,野生型,mCRC,的一线靶向治疗，,EGFR,单抗仅限于左侧结肠癌患者,mCRC,部位与靶向治疗疗效数据汇总,肿瘤部位,是,OS,独立预后因素,右半结肠癌预后显著差于左半结肠，与治疗手段无关,试验,治疗方案,左半结肠,右半结肠,PFS(m),OS(m),PFS(m),OS(m),CRYSTAL,(Tejpar,JAMA Oncol 2016),FOLFIRI+Cet,12.0,28.7,8.1,18.5,FOLFIRI,8.9,21.7,7.1,15.0,试验,治疗方案,左半结肠,右半结肠,PFS(m),OS(m),PFS(m),OS(m),PRIME,(Peeters 2016ESMO),FOLFOX+Pmab,12.9,32.5,7.5,22.5,FOLFOX,9.2,23.6,7.0,21.5,抗,EGFR,靶向治疗,试验,治疗方案,肿瘤部位,客观缓解,中位,PFS,（,m,）,HR,意大利,多中心,(75,例,),Cet/Pmab+,伊立替康,右半结肠,0,2.3,3.97,（,p0.001,）,左半结肠,41%,6.6,抗,EGFR,靶向治疗疗效和,肿瘤,部位关系,密切,左半结肠,癌,，抗,EGFR,均能带来显著获益,右半结肠,癌,，抗,EGFR,靶向治疗获益明显减少或不能获益,试验,治疗方案,左半结肠,右半结肠,PFS(m),OS(m),PFS(m),OS(m),N016966,(Loupakis, JNCI 2015),XELOX/FOLFOX+Bev,10.0,24.7,8.6,20.6,XELOX/FOLFOX,8.3,22.0,7.0,17.0,试验,治疗方案,左半结肠,右半结肠,PFS(m),OS(m),PFS(m),OS(m),AVF2107,(Loupakis, JNCI 2015),IFL+Bev,11.1,24.2,8.7,15.9,IFL,8.0,18.0,5.4,13.6,抗,VGFR,靶向治疗,是否使用贝伐单抗,是,OS,的独立预后因素,贝伐单抗在左、右半,结肠癌,中,均能,获益,贝伐单抗在,mCRC,的疗效与原发肿瘤部位没有关系,原发瘤部位对,EGFR,单抗疗效预测的最强有力证据,试验,治疗方案,左半结肠,右半结肠,PFS(m),OS(m),PFS(m),OS(m),CALGB,80405,化疗,+Cet,12.7,39.3,7.5,13.6,化疗,+Bev,11.2,32.6,10.2,29.2,2015-2016,年度,CRC,领域最热门的话题之一,左右半之争,左右半结肠在胚胎起源、解剖学供应、肿瘤的临床表现等诸多方面均不同,分子生物学特征的差异是左右半结肠癌差异的主要,元凶,。,左右半结肠分子生物学差异,左半结肠癌与抑癌基因（例如,APC,、,P53,、,SMAD4,）的失活和,KRAS,基因突变等相关,右半结肠癌则与癌基因的激活、,BRAF,基因突变、,CpG,岛甲基化表型（,CIMP+,）、,MLH1,基因的甲基化失活和,MSI,阳性表达等相关。,假,设,是否原发瘤部位背后还隐藏着一条或多条我们目前尚未发现的、独立于,RAS/RAF,通路的对,EGFR,靶向治疗耐药的分子,通,道呢？,在没有完全明确以前，也许可以把原发瘤部位作为抗,EGFR,单抗的替代负性疗效预测标志物。,左侧,mCRC,中靶向药物的选择,在左,半,mCRC,的一线治疗,中,Cet,疗效优于,Bev,试验,治疗方案,左半结肠,PFS(m),OS(m),CALGB,80405,化疗,+Cet,12.7,39.3,化疗,+Bev,11.2,32.6,试验,治疗方案,左半结肠,PFS(m),OS(m),FIRE-3,(Tejpar, JAMA Oncol 2016),FOLFIRI+Cet,10.7,38.3,FOLFIRI+Bev,10.7,28.0,NCCN,没有强调左侧,mCRC,中靶向药物选择的倾向性。,Cet,与,Bev,在左侧,mCRC,的疗效差异还没有大到足以使,NCCN,专家组优先推荐,Cet,Bev,在美国是被纳入医保的标准治疗药物、,Bev,耐受性更好,EGFR,单抗用于右侧,mCRC,的,后线,治疗,对于后线治疗，原发瘤部位也是,EGFR,单抗疗效的预测指标，但专家组需要等待更多的确证研究。,在此之前，,RAS,野生型的所有,mCRC,患者可以考虑在后线治疗中给予西妥昔单抗或帕尼单抗，如果之前未曾接受过此类治疗的话。,新辅助化疗方案中删除靶向药物,2,可切除肝,/,肺转移瘤的新辅助化疗方案中删除靶向药物,新辅助化疗优点,缩小肿瘤、杀灭微小转移灶，减少术后复发，改善生存；,检测药物敏感性，为后续治疗选择提供依据，,利用新辅助治疗的时间，来观察肿瘤生物学行为，避免不必要的过度手术,。,mCRC,的肝,/,肺转移如果是初始可切除,：,1.,新辅助治疗,手术,辅助化疗,2.,手术,辅助化疗,新辅助化疗提高,3,年无进展生存率,EPOC,（,EORTC 40983,）研究,初始可切除的,CRCLM,，新辅助化疗,（,FOLFOX,）,+,手术，对比直接手术，,3,年无进展生存率绝对值提高,8.1%,（）,自此奠定了,FOLFOX,在初始可切除,mCRC,患者的地位，,NCCN,和,ESMO,指南，均推荐初始可切除,mCRC,（具有预后不良因素者）采用新辅助化疗,NCCN,指南一直以来都推荐,“,化疗,+,靶向治疗,”,作为新辅助治疗方案,2004,年贝伐单抗（,Bev,）被批准用于,mCRC,治疗以后，,2005,年,NCCN,指南就推荐,FOLFOX/FOLFIRI+Bev,用于初始可切除,mCRC,的新辅助治疗,2008,年,KRAS,与,EGFR,单抗的故事被发现以后，,2009,年,NCCN,也推荐,Cet,用于该领域,KAS,野生型患者的治疗,直到,2016,年，,NCCN,指南对于初始可切除,mCRC,的术前新辅助治疗推荐均维持在同样的状态：两药化疗,Bev,，,FOLFOX/FOLFIRI,Cet,（,KRAS/RAS,野生型）。,目前唯一前瞻性,期,RCTNEW EPOC,研究,术前三个月的,FOLFOX +Cet,对比,FOLFOX,新辅助化疗，然后手术，术后再继续三个月与术前治疗相同的化疗，研究期待,Cet,能更加进一步提高疗效，,但,FOLFOX +Cet,组,PFS,显著缩短,。,NCCN,指南在,2015,年就在相关部分指南增加了一条警示说明，,对于在潜在可切除的患者中使用,FOLFOX+,西妥昔单抗的研究结果仍有争议,。,Bev,在,初始可切除,mCRC,尚未进行过前瞻性,RCT,而,NCCN,既往的,化疗靶向,的推荐，相信更多是基于把初始可切除转移性疾病当做,晚期疾病,中的一种特殊情况来看待，而不是基于循证医学的推荐。,可切除肝,/,肺转移瘤的新辅助,治,疗方案中删除靶向药物,2017,版,NCCN,指南中,新辅助治疗方案,推荐更新为,：,FOLFOX/CAPEOX,（,2A,类证据，首选）,FOLFIRI,（,2B,类证据）,ESMO,指南,在初始可切除,mCRC,围手术期治疗模式的选择上，明确提出要从,手术技术标准,和,肿瘤学预后因素,两个维度进行考量（图,-1,）。,复发风险评分（,CRS,）的五个参数：转移瘤数目、大小、转移瘤出现的时间、原发瘤区域淋巴结是否转移及血,CEA,（癌胚抗原）水平。,分 歧,“,初始可切除,mCRC,新辅助治疗是否应该使用靶向药物,“,ESMO,指南在最新版,mCRC,指南,（,2016,年,7,月,7,日发布,）,中对靶向药物松开了一个口子,“可切除”范围的差异,NCCN,指南中，,“,可切除,”,是指单纯技术上的可切除,，,没有考虑肿瘤学的因素,。,EPOC,、,NEW EPOC,纳入研究的“可切除”患者技术难度降低，预后相对较好,转移灶,数目,5,个或更多的病例（,ESMO,指南中的预后差组别），只要技术上可切除，临床实践中,即,被视为,“,可切除,“,，但这部分患者超出了,NCCN,的”可切除”,因此，将,EPOC,、,NEW EPOC,的结果完全套用于这些预后差的可切除病例，显然是不合理的,。,建,议,采信,ESMO,指南的观点来看待这一问题，一定要从,技术标准,和,预后信息,两个维度来参考决策，对于预后很差的技术上,可切除,mCRC,，术前新辅助治疗不应该排除靶向药物。,观察等待（,Watch-and-wait,）方案的推荐,3,恶性息肉局部切除后的处理,2016,版,NCCN,指南：恶性息肉（,pT1,）局部切除后，病理提示高风险,（切缘阳性、淋巴血管侵犯、分化程度差等情况）,，即使术后追加了放化疗，也应该考虑行经腹直肠切除术以保证可以行淋巴清扫。,2017,更新：恶性息肉局部切除术后病理提示高风险患者放化疗以后根据情况可以有,3,种选择：,CCR,患者监测随访,观察等待（,Watch-and-wait,）, 追加经腹直肠切除术,FOLFOX/CAPEOX,方案辅助化疗,术前临床评估与术后病理分期不符的处理。,2016,版,NCCN,：术前评估,cT1-2N0M0,，术后,pT3-4N0M0,，均推荐术后放化疗。,2017,更新：,根据情况可以有,3,种选择：,监测随访,观察等待（,Watch-and-wait,）,辅助化疗,辅助放化疗,观察等待（,Watch-and-wait,）是否可应用于,T3,直肠癌术后,建议术前评估,T3,的患者，特别是,MRF,阴性,T3,患者不需要术前新辅助治疗,术后,pT3N0M0,、,CRM,阴性、即使术前没有新辅助治疗，建议不需要术后辅助放化疗，只需要监测随访,观察等待（,Watch-and-wait,）,。,2017,版指南删除了,“术前接受过辅助治疗的患者，无论术后病理分期情况如何，均因接受术后辅助治疗”,的推荐。,转移灶毁损性治疗方法选择,2017,更新：,明确提出转移灶手术切除优于其他毁损性治疗方法如射频消融、立体定位放射治疗（,SBRT,）等。,射频消融，,SBRT,可以作为肝肺寡转移灶治疗备选方法。,4,阿司匹林作为,“,癌症二级预防,”,措施,早期结直肠癌根治术后建议服用低剂量阿司匹林作为,“,癌症二级预防,”,措施,结肠癌相关阿司匹林的研究,减少健康人群中,CRC,的发生率,(,一级预防,),；,减少患,CRC,者根治术后的肿瘤复发（二级预防）；,2015,年,，,荷兰,9538,例,消化道肿瘤,患者，主要为结直肠癌（占,67.7%,），胃,-,食管癌（占,10.2%,）和肝胆系统癌、胰腺癌等；中位随访时间月，结果表明，癌症确诊后服用阿司匹林的患者对比未服用的患者来说，,5,年,OS,分别为,75%,和,42%,；,在各瘤种分组分析发现，除了胰腺癌外，其他消化道癌瘤患者均从阿司匹林中获益，其中结直肠癌的获益最大。,阿司匹林对结肠癌术后复发的预防可能与,PIK3CA,基因突变,相关,阿司匹林,200mg/,天,5,PD-1,单抗免疫治疗,首次推荐,PD-1,单抗免疫治疗用于,dMMR/MSI-H,的,mCRC,之末线治疗,试验,治疗方案,分组,20,周,irORR,20,周,irPFS,Dung. 2015 ASCO LBA100,抗,PD-1,免疫治疗,dMMR CRC,40%,78%,pMMR CRC,0,11%,dMMR,其他肿瘤,71%,67%,MMR,（错配修复）基因,MMR,突变（,dMMR,）,MMR,正常（,pMMR,）,抗,PD-1,免疫治疗药物,pembrolizumab,抗,PD-1,（程序性死亡受体）免疫治疗,遗憾的是，,dMMR,肿瘤的比例是极少的，在,mCRC,中仅占,5-8%,左右,Many Thanks!,Shanxi Tumor Hospital,Hou Shenghuai,谢谢观赏,