激素的作用机理

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,糖皮质激素,简介,糖皮质激素是世界上最广泛使用的药物，对多种炎症性疾病及免疫性疾病治疗有效。,起效快，但其应用受限于全身各系统的副作用。,慢性炎症性疾病的分子机制,慢性炎症性疾病，包括了许多炎症细胞及免疫细胞的浸润和活化，这些细胞能释放多种炎症介质，影响和激活炎症位置上的实质细胞,慢性炎症性疾病的分子机制,由于不同的细胞、介质的参与，使慢性炎症性疾病炎症反应的方式明显不同，但全都是以多种炎症性蛋白表达的增加为特征，这些炎性蛋白中有些是在全部炎症性疾病中普遍存在，而另一些就仅限于某一种特定的疾病。,慢性炎症性疾病的分子机制,大部分这些炎症性蛋白表达的增加是通过前炎性转录因子,如,NF-,B,（肿瘤坏死因子,-,B,）和,AP-1,（,激活蛋白,-1,）的活化来调节基因转录水平,在所有炎症性疾病中，这些前炎症性转录因子被活化，在扩大和维持这些炎症性进程起着重要的作用,糖皮质激素的作用机制,1,、基因途径,2,、非基因途径,基因途径,与胞浆内的,GR,（糖皮质激素受体）或,MR,（盐皮质激素受体）结合才能起作用。,过程：,a,糖皮质激素被动弥散进入细胞；,b,与,GR,结合后，使其脱离,HSP,（热休克蛋白）而成为激活状态；,c,糖皮质激素,-,GR,复合物迅速进入细胞核，与染色体上的糖皮质激素反应原件结合，启动或抑制其下游的基因表达，从而发挥生物效应。,非基因途径,1,、特异性非基因途径，糖皮质激素于其受体结合后，通过激活第二信使，抑制磷脂酶,A,途径发挥效应,2,、非特异性非基因途径，可能由于糖皮质激素的亲脂特性，使之溶入细胞的各种脂质膜结构中，通过影响细胞的能量代谢和稳定溶酶体膜而发挥某些效应。,非基因途径目前尚未完全阐明。,糖皮质激素的药物代谢动力学,临床上常用的糖皮质激素的药物特点,名称,等效剂量（,mg,）,相对抗炎活性,水钠潴留,血浆半衰期（,h,）,血浆结合蛋白,药效维持时间,氢化可的松,20,1,2,1.72.1,CBG,、白蛋白,812,泼尼松,5,4,1,2.94.1,CBG,、白蛋白,1836,泼尼松龙,5,4,1,2.74.1,CBG,、白蛋白,1836,甲泼尼龙,4,5,0,1.63.4,白蛋白,1836,地塞米松,0.75,2 7,0,4.15.4,白蛋白,3654,注：,CBG,，类固醇结合球蛋白,影响糖皮质激素血药浓度的药物,增加糖皮质激素血药浓度的药物,药物,非双氢吡啶类钙离子拮抗剂（硫氮唑酮和维拉帕米）,克拉霉素与红霉素,抗真菌药（咪唑、伊曲康唑、,氟康唑、酮康唑、咪康唑）,环孢素,A,雌激素与孕激素,影响机制,抑制,CYP,3A4,，,（细胞色素,P,450,的同工酶），可使甲泼尼龙的,AUC,（药物浓度,-,时间曲线下面积）上升,150%,，但仅使泼尼松龙清除率略有下降,抑制,CYP,3A4,，,使甲泼尼龙清除率下降约,40%65%,，但对泼尼松龙影响不大,抑制,CYP,3A4,，,可使甲泼尼龙的,AUC,上升,135%300%,，但对泼尼松龙影响不大,使泼尼松龙清除率略有下降,可以刺激肝脏合成,CBG,，使糖皮质激素更多地与之结合，血浆中的总浓度可提高,1,倍，但游离的糖皮质激素的量多保持不变（一般不需要调整剂量）,降低糖皮质激素血药浓度的药物,氨鲁米特,抗酸类药物,巴比妥类,胆汁酸结合剂（考来烯胺）,利福平,卡马西平,缩短地塞米松的血浆半衰期,降低口服糖皮质激素的吸收使,诱导,CYP,3A4,，,使泼尼松龙、甲泼尼龙的代谢速度提高,40%200%,在肠道内结合口服的糖皮质激素，减少其吸收,诱导,CYP,3A4,，,可使泼尼松龙的,AUC,下降,60%,诱导,CYP,3A4,，可使泼尼松龙及甲泼尼龙的半衰期缩短一半,糖皮质激素的副作用,1,、,感染,2,、,皮肤及软组织的副作用,3,、,眼的副作用,4,、,水钠潴留,5,、,心血管系统的副作用,6,、,消化系统的副作用,7,、,肌肉的副作用,8,、,骨质疏松,糖皮质激素的副作用,9,、,血糖升高,10,、,中枢神经系统的副作用,11,、,白细胞增多,12,、,生殖系统的副作用,13,、,肾上腺皮质功能不全,14,、,过敏,15,、,其它,感染,长期大量使用皮质类固醇激素可以降低机体的抵御疾病的能力，增加了细菌和真菌的感染机会，并能使原有结核病灶发生活动和扩散。在应用激素治疗的过程中要注意感染和结核的发生，以及时防治。,糖皮质激素的使用量超过相当于每日口服,10mg,泼尼松的剂量或累积量超过,700mg,，感染（包括细菌、真菌、病毒）发生率就明显上升，而且，条件致病菌的感染发生率大大超过不使用糖皮质激素的患者。,由于糖皮质激素能抑制感染中毒症状，常常掩盖感染，使之不易被早期发现而延误诊治。,皮肤及软组织的副作用,痤疮、紫纹、皮肤变薄、伤口愈合延缓、脱发、多毛、鳞癌、日光性紫癜，,Cushion,外貌（满月脸、水牛背）,眼的副作用,白内障、青光眼（有家族史者较多见）、突眼（罕见）、中心性浆液性脉络膜视网膜病变（罕见）。白内障、青光眼患者禁用糖皮质激素，使用中若出现这些副作用应停药。,水钠潴留,使肾脏重吸收水钠增加，尿量减少，导致机体的水钠潴留。大剂量激素冲击时，尤为明显。适当使用利尿剂可使其减轻。,心血管系统的副作用,a.,高脂血症，增加动脉粥样硬化的发生。 每日口服,7.5mg,泼尼松的剂量，可使心衰、心梗以及各种原因的总体死亡的相对危险度分别达到,3.72,、,3.26,及,7.41,。,b.,高血压，水钠潴留是此类高血压的主要原因，加用利尿剂可起到良好效果。,c.,猝死,甲泼尼龙冲击治疗（,0.5-1,克,/,次，静滴）过程中出现，原因不明，使用时注意不要快速静滴（应超过,1,小时）。,消化系统的副作用,增加消化性溃疡、上消化道出血的发生，予非甾体类消炎药合用发生率明显增加。,肌肉的副作用,易出现在老年人及负氮平衡的患者中，典型表现为四肢肌肉近端肌肉进行性的乏力、萎缩，下肢长比上肢表现重，患者不能上下楼梯，甚至不能站立。一般没有肌痛。检查（肌酶、肌电图）多为正常。,多出现在泼尼松,10mg/d, 40mg/d,更易出现，在使用达数周及数月内出现。,地塞米松较泼尼松、泼尼松龙更易发生肌病。,停药或减量后,34,周，患者症状会有好转。,骨质疏松,机制：,1,、抑制成骨细胞增生，促进其凋亡，从而抑制新骨的形成；,2,、抑制成骨细胞胶原,基因的表达，促进胶原酶,3,的表达以分解胶原,和,，导致骨基质减少：,3,、促进破骨细胞分化并靠近骨表面；,4,、减少肠道钙吸收，促进肾脏钙排泄。,骨质疏松,预防及治疗：,阿法骨化醇或,1,，,25,二羟维生素,D3,：可有效预防糖皮质激素使用者骨质疏松的发生。,元素钙及维生素,D,：仅能减缓、但不能完全阻止骨钙的丢失。,二膦酸盐制剂：抑制破骨细胞及延长成骨细胞的寿命，减少骨钙的丢失，增加骨密度、减少骨折发生。（能通过胎盘且药物半衰期长，能致胎儿畸形，禁用于准备生育的妇女）,骨质疏松,预防及治疗：,降钙素：具有与二膦酸盐制剂相同的效果，且对骨折患者有降低疼痛的作用。,性激素：老年患者，性激素明显下降者。有利于对抗糖皮质激素导致的骨质疏松。,定期监测,24,小时尿钙排出量，若,400mg/24h,，限盐及口服氢氯噻嗪以减少尿钙排出。,血糖升高,糖皮质激素可促进肠道吸收葡萄糖、肝脏合成葡萄糖，增加外周组织的胰岛素抵抗、抑制其摄取葡萄糖而导致血糖升高。原来糖代谢正常者因使用糖皮质激素出现血糖升高，停药后血糖能恢复正常。,中枢神经系统的副作用,失眠、欣快感、焦躁，极少数患者可出现抑郁。精神症状严重者应停用糖皮质激素。,白细胞增多,原因：靠近血管内皮的中性粒细胞更多的进入血循环中，一般影响不大，但有时会因掩盖感染引起的白细胞高，耽误后者的诊断。,当白细胞,1510,9,/L,时，应认真排查潜在感染的可能。,生殖系统的副作用,大剂量糖皮质激素可造成月经失调，男、女性生育能力下降。,妊娠早期使用，有可能使胎儿发生腭裂的危险性增加。,妊娠后期使用，短程使用可促进胎儿肺成熟、降低早产儿死亡率，但也可能会影响胎儿的脑发育，可能增加产后婴幼儿的胰岛素抵抗及下丘脑,-,垂体,-,肾上腺皮质内分泌轴的异常。,肾上腺皮质功能不全,机制：糖皮质激素能抑制下丘脑,-,垂体,-,肾上腺皮质内分泌轴，导致肾上腺皮质分泌内源性激素减少，长期大量使用糖皮质激素患者，若突然停药，可以出现肾上腺皮质功能不全的表现，甚至危象。,容易出现肾上腺皮质功能不全者：,a.,口服相当于,20mg/d,以上剂量的泼尼松,3,周以上,b.,晚上服药,c.,已出现,Cushion,面容,过敏,速发型过敏反应（罕见）：见于静脉注射糖皮质激素，表现为荨麻疹、血管神经性水肿、气管痉挛，甚至休克。高敏反应者，应皮试,迟发型过敏反应（相对较多）：出现在静脉、口服、外用,2,天以上，主要表现为红色斑疹，停用或改用其他类型的糖皮质激素可缓解,其他,儿童生长发育迟缓、低钾血症，影响疫苗的接种效果、抑制各种皮肤测试（药敏测试、,PPD,等）、抑制促甲状腺激素分泌及,T,4,转换为,T,3,谢谢！,