抗菌药物概论

单击此处编辑母版标题样式,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second Level,Third Level,Fourth Level,Fifth Level,*,抗菌药物概论,Introduction to antibacterial drugs,1,化疗概念的提出者保罗.恩利希（德国，1911）,2,化学治疗（,chemotherapy）,应用药物对病原体所致疾病进行预防或治疗,称化学治疗,简称,化疗,病原体,包括细菌和其他微生物、寄生虫及癌细胞,化疗药物,：化疗过程中所用药物,3,抗微生物药,：抗菌药、抗真菌药、,抗寄生虫药,抗肿瘤药,化疗药物,包括,抗病毒药,4,机体、抗菌药物及病原体的相互作用关系,5,抗菌药物概论,1.,抗菌药物发展简史,2.,基本概念,3.,抗菌药物作用机制,4.,细菌的耐药性,5.,抗菌药物的合理使用,6,1928年弗莱明第一次看到的生长有青霉菌的培养皿,7,发展简史,1920,1940,19401950,1953,1959,60年代,Alexander Fleming 发现青霉素,Floreu & Chain 分离提纯青霉素G成功，使其成为全身应用的抗生素应用于临床,从土壤中分离到多种抗生素产生菌，研制成功有临床应用价值的抗生素包括链霉素、氯霉素、多粘菌素、金霉素、土霉素、红霉素、卡那霉素、利福霉素,Neuton & Abraham 发现头孢菌素C对青霉素酶稳定,Beecham 研究组从青霉素发酵液中分离提纯青霉素母核，6-氨基青霉烷酸（6-APA）成功半合成青霉素迅速发展，头孢菌素萌芽,8,70年代,80年代,80年代后期至90年代中期,头孢菌素迅速发展，半合成青霉素中推出酰脲类青霉素,头孢菌素发展到第三代，新型-内酰胺类出现，喹诺酮类抗菌药崛起,对细菌耐药机制研究不断深入，针对耐药机制开发新品种，主攻方向仍为-内酰胺类与氟喹诺酮两大类；头孢菌素发展到第四代，90年代上市与正在研究的新的-内酰胺类抗生素主要集中在头孢烯类、碳青霉烯类、-内酰胺类酶抑制剂、口服高效头孢菌素类等。氟喹诺酮类新品种的开发则侧重在扩大抗菌谱、改变药代动力学特点与降低不良反应,发展简史,9,一、抗菌药物的基本概念,抗菌药,能抑制或杀灭细菌，用于预防和治疗细菌性感染的药物。,抗生素（antibiotics）,是微生物的代谢产物，分子量较低，低浓度时能杀灭或抑制其他病原微生物。,有,天然,和,人工半合成,二类。,10,抗菌谱（antibacterial spectrum）,抗菌药抑制或杀灭病原微生物的范围。,窄谱抗菌药,：,指仅对单一菌种或单一菌属有抗菌作用,抗菌范围小，如异烟肼,广谱抗菌药,：,不仅对细菌有作用，而且对衣原体、支原体、立克次体、螺旋体等也有抑制作用。,抗菌范围广，如四环素、 氯霉素,11,抗菌活性（antibacterialactivity）,药物抑制或杀灭细菌的能力。,抑菌药（bacteriostatic）,仅能抑制细菌的生长和繁殖而不能将其杀灭的药物。,杀菌药（bactericide）,不仅抑制细菌的生长，并能将其杀灭的药物。,12,最低杀菌浓度（minimal actericidal,concentration，MBC）,药物能杀灭培养基内细菌的最低浓度。,最低抑菌浓度,（minimal inhibitory concentration，MIC）,药物能抑制培养基内细菌生长的最低浓度。,13,化疗指数,（chemotherapeutic index）,是衡量化疗药物临床应用价值和安全性评价的重要参数，一般可用动物实验的 LD,50,/ ED,50,或 LD,5,/ ED,95,的比值表示。化疗指数越大，表明疗效越高，毒性越低，用药越安全；但化疗指数越大并非绝对安全。,14,抗菌后效应,（post antibiotic effect，PAE）将细菌暴露于浓度高于MIC的某种抗菌药后，再去除培养基中的抗菌药，去除抗菌药后的一定时间范围内，细菌繁殖不能恢复正常,15,首次接触效应,（first expose effect）抗菌药物在首次接触细菌时有强大的抗菌效应，再次接触或连续接触，并不明显的增强或再次出现这种明显的效应，需要间隔相当时间以后，才会再起作用。,16,抗菌药作用机制,17,二、抗菌药物的作用机制,1.抑制细菌细胞壁合成,2.影响胞浆膜通透性,3.抑制蛋白质合成,4.影响叶酸及核酸代谢,18,抑制细胞壁的合成,影响胞浆膜的通透性,抑制DNA合成,抑制蛋白质合成,抑制RNA合成,影响叶酸代谢,19,与药物作用有关的细菌结构,20,1. 抑制细胞壁粘肽的合成,胞浆内 胞浆膜 细胞膜外,N,-乙酰胞壁酸前体,N,-乙酰胞壁酸,消旋酶,合成酶,N,-乙酰胞壁酸五肽,N-乙酰葡萄糖胺,甘氨酸,直链十肽,二糖复合物,转肽酶,粘肽,磷霉素,环丝氨酸,万古霉素,杆菌肽,-内酰胺类,21,抑制细胞壁粘肽的合成,胞浆内：形成肽聚糖的前体。,磷霉素,：阻止,N-,乙酰,胞壁酸的形成,环丝氨酸：与,D-,丙氨酸结构相似，竞争性地抑制消旋酶和合成酶，抑制肽聚糖前体的合成,22,抑制细胞壁粘肽的合成,胞浆膜上：,N-,乙酰,胞壁酸五肽、,N-,乙酰,葡萄糖胺双糖五肽，,5,个甘氨酸组成的五肽双糖十肽聚合物。,杆菌肽：抑制双糖十肽的形成和向胞浆膜外的转运，发挥抗菌作用。,万古霉素：通过与,N-,乙酰,胞壁酸五肽的最后二肽（,D-,丙氨酰,-D-,丙氨酸）的尾部结合，阻断新单位的添加，抑制线性多肽的形成。,23,抑制细胞壁粘肽的合成,胞浆膜外：通过转肽反应，完成交叉联结，由转肽酶催化完成。,-,内酰胺类抗生素：构型与,D-,丙氨酰,-D-,丙氨酸相似，抑制转肽酶活性，抑制肽聚糖合成，导致细菌,细胞壁,合成障碍而死亡。,24,五肽交联桥,五个甘氨酸,聚糖骨架 G：N-乙酰葡萄胺 M：N-乙酰胞壁酸,形态与结构,四肽侧链 L-丙、D-谷、L-赖、D-丙,主要成分,肽聚糖,G+ 菌肽聚糖结构:,细 胞 壁,25,26,聚糖骨架,：,同G+ 菌,四肽侧链,：,L-丙、D-谷,DAP、D-丙,G- 菌肽聚糖结构:,27,2. 增加胞质膜的通透性,多肽类 增加,细菌,胞浆膜的通透性 如多粘菌素,多烯类 增加,真菌,胞浆膜的通透性 如制霉菌素,多粘菌素,+,磷脂,G-外膜破坏,。,多烯类抗生素（制霉菌素，两性霉素B）+,麦角固醇,真菌胞质膜通透性增加。,唑类（伊曲康唑）抑制,麦角固醇合成,改变膜流动性和酶功能。,28,Drugs that disrupt cell membrane function,29,3. 抑制核酸的合成, 抑制叶酸的合成,谷氨酸,二氢叶酸合成酶 二氢叶酸还原酶,二氢蝶啶,二氢叶酸,四氢叶酸,对氨基苯甲酸,( PABA ), 抑制DNA、RNA的合成,如：喹诺酮类 （-）DNA回旋酶,RFP （-）依赖DNA的RNA多聚酶,磺胺,（-）,甲氧苄啶,（-）,30,4. 抑制蛋白的合成,氨基苷类,蛋白质合成全过程抑制药,四环素类,30S,亚基抑制药,氯霉素,林可霉素类,50S,亚基抑制药,大环内酯类,31,氨基苷类,氨基苷类,氨基苷类,四环素类,大环内酯类,氯霉素类,林可霉素类,抑制细菌蛋白质合成,32,三、细菌的耐药性,耐药性,（resistance，,也称抗药性）,是指病原体或肿瘤细胞对反复应用的化学治疗药物敏感性降低或消失的现象,33,耐药性的分类,固有耐药性,：是由细菌染色体基因决定而代代相传的耐药性，如肠道杆菌对青霉素的耐药.,获得耐药性,：大多由质粒介导，但亦可由染色体介导的耐药性，如金葡菌对青霉素的耐药.,注意：与耐受性相区别,34,耐药基因的转移方式,35,细菌耐药性产生机制,1、产生灭活酶, 水解酶：,如,-内酰胺酶,青霉素型：水解青霉素类,头孢菌素型：水解头孢菌素类和青霉素类, 合成酶（钝化酶）：,如乙酰化酶、磷酸化酶、核苷化酶等,将相应的化学基团结合到药物分子上使药物失活,36,2、改变靶位结构,（1）改变靶蛋白结构,如：RFP耐药菌RNA多聚酶的,-亚基结构改变,造成的耐药。,（2）增加靶蛋白数量,如：金葡菌对甲氧西林的耐药,（3）生成耐药靶蛋白,如：金葡菌产生青霉素结合蛋白PBP,2A,，与-,内酰胺类抗生素亲和力极低导致耐药,37,3、降低细胞膜的通透性,使药物不易进入菌体内,如：细菌对,-内酰胺类、四环素的耐药,4、改变代谢途径,如：耐磺胺药的细菌自身产生PABA或直接利用叶酸转化为二氢叶酸,5、主动流出作用,喹诺酮类,大环内酯类等,泵出菌体外,外排蛋白系统,（细菌细胞膜上）,38,抗菌药物不合理使用的危害,增加,毒副,反应,目前国内每年有20万人死于药品不良反应，其中有40%与抗生素相关。,中国6000万残疾人中1/3属于听力残疾，其中3800万-4800万人的致聋原因与使用抗生素有关。,湖北2002年统计显示：3349例药品不良反应中，六成为抗生素所引起。,39,抗菌药物不合理使用的危害细菌耐药性,增强,喹诺酮类对大肠杆菌的耐药率已经达,40,70,；,肺炎链球菌对青霉素的耐药率已达,40-70%,；,大环内酯类抗菌药曾使肺炎死亡率降低了,80,，但现在,60-80,的肺炎球菌对其有耐,药性。,40,第四节 抗菌药物应用的基本原则,一、严格掌握适应症,二、防止不合理应用,41,用药原则,1、明确诊断：临床诊断、病原诊断,2、合理选药：根据抗菌谱、抗菌活性、药动学和不良反应,3、调整剂量和疗程：根据肝肾功能、生理状态,4、防止滥用：,42,预防用药的指征,1、预防风湿热复发：,2、传染性疾病流行期：,如SD预防流脑,4、预防外科术后感染：,如新霉素用于肠道术前给药,5、其他：,如青霉素预防战伤气性坏疽,43,联合用药-,目的,1.增强疗效,2.减少不良反应,3.延缓或减少耐药性产生,4.扩大抗菌谱,44,联合用药,指征,1.,病因未明的严重感染,如急性重症感染,2.,单一药物难以控制的严重感染,如细菌性心内膜炎,3.,长期用药易产生耐药性,如抗结核药,4.,降低抗菌药毒性,如两性霉素B+氟胞嘧啶,5.,细菌感染,脑膜炎和骨髓炎,45,联合用药,结果,1.协同作用（增强）：,1 + 2,3,2.相加作用：,1 + 2 = 3,3.无关作用：,1 + 2 = 2,4.拮抗作用：,1 + 2,2,46,联用抗菌药的结果,抗菌药的分类：,第I类：,繁殖期杀菌剂：如青霉类、头孢菌素类,第II类：,静止期杀菌剂：如氨基甙类、 多粘菌素类,第类:,速效抑菌药：如四环素类、氯霉素类与大环内酯类,第类:,慢效抑药药：如磺胺类,47,联合用结果, + ： 协同, + ： 相加或协同, + ： 拮抗, + ：无关或相加, + ：无关或相加, + ： 相加,48,一、抗菌药临床应用的基本原则,1、严格按照适应症选药，不得滥用,2、病毒感染、不明原因的发热不随便使用抗菌药,3、用抗菌药要足量，适当疗程,4、皮肤粘膜等局部感染应避免应用抗菌药,5、预防应用及联合应用要有严格指征,49,三、肝肾功能损害时抗菌药的应用,肾功能损害：,主要经肾排泄的药物*宜量和/或给药间隔时间,避免使用对肾有毒性的药物：,万古霉素、氨基甙类、两性霉素B等,50,肾功能不全,给药量,轻度,中度,重度,2/3,1/21/5,1/51/10,肾功能不全时抗菌药的应用,51,肝功能不全：,（1）肝功能慎用或忌用：,氯霉素、林可霉素、红霉素、利福平、四环素等,（2）早产儿、新生儿：忌用氯霉素,52,Thank You！,53,