抗恶性肿瘤药

,#,上海交通大学基础医学院,博极医源,精勤不倦,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,Faculty of Basic Medicine, Shanghai Jiao Tong University,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,博极医,源 精,勤不倦,抗恶性肿瘤药,主讲人：沈 瑛,副 研 究 员,药理学,教研室,1,恶性肿瘤,（,Cancer, malignant tumor, neoplasm,）,是严重危害人类健康的常见病、多发病，已成为人类仅次于心血管疾病的第二大死因。,治疗方法：化学药物治疗、手术治疗、放射治疗、免疫治疗、基因治疗、中医中药治疗等,化学治疗,：,全身,给,药、局部动脉,内给,药、半身化疗、靶,向治疗,；,手术治疗,；,放射治疗,：,电磁辐射钴,60,等；粒子辐射,-,中子放射等；,-,刀,(,伽玛刀,),：,即立体定向放射，将,201,个钴,60,同位素放射源呈半球状排列而聚焦。焦点处形成很高的剂量，像手术刀一样摧毁病灶，达到无创伤、无痛苦，安全、可靠的效果；,免疫治疗,：,肿瘤免疫学治疗的目的是激发或调动机体的免疫系统，增强肿瘤微环境抗肿瘤免疫力，从而控制和杀伤肿瘤细胞。,中医中药,治疗方法,1.,细胞毒类药物：传统化疗药物,影响肿瘤细胞的核酸和蛋白质结构和功能,直接抑制肿瘤细胞增殖或诱导肿瘤细胞凋亡,2.,非直接细胞毒类药物,：以肿瘤分子病理过程的关键调控分子为靶点,调节体内激素平衡,分子靶向药物,第一节 抗恶性肿瘤药的分类,细胞从一次分裂结束起到下一次细胞分裂完成。,(,一,),根据细胞生长繁殖的特点，分为两类,1.,增殖细胞群：,按指数分裂增殖，生长代谢活跃。,生长比率（,growth fraction, GF,）：肿瘤增殖细胞群与总细胞群之比。,增长迅速的肿瘤，其生长比率,(GF),较大，对药物敏感；,增长缓慢的肿瘤，其生长比率,(GF),较少，对药物不敏感。,一、细胞增殖周期,2.,非增殖细胞群：,静止期细胞、无增殖力细胞,(,已分化细胞,),和死亡细胞三部分。,静止,(G,0,),期细胞,：有增殖能力但暂不分裂的细胞，是肿瘤复发的根源，对药物不敏感。,(,二,),细胞增殖周期,G1,期：,DNA,合成前期,S,期：,DNA,复制期,G2,期：,DNA,合成后期,M,期：有丝分裂期,1.,细胞周期非特异性药物：,对增殖周期各期包括,G,0,期都有杀伤作用。,烷化剂,(,氮芥、环磷酰胺、噻替派、氮甲等,),抗生素,(,丝裂霉素、放射菌素,D,、博来霉素,),2.,细胞周期特异性药物,：仅对某一增殖期细胞有杀伤作用。,作用于,S,期的药物：羟基脲、阿糖胞苷、甲氨喋呤、巯基嘌呤、,5-FU,、溶癌呤等。,作用于,M,期的药物：长春新碱、长春碱、秋水仙碱。,二、按细胞增殖周期分类,CCSA,抗代谢类,拓扑异构酶抑制药,CCSA,长春碱类,紫杉碱类,CCNSA,烷化剂,细胞毒性抗生素,铂类化合物,CCSA,，,周期特异性药物,；,CCNSA,，,周期非特异性药物,CCSA,博来霉素,G2,期特异性,M,期特异性,S,期特异性,细胞周期及周期特异性药物作用靶点,干扰核酸生物合成，,如甲氨喋呤、氟尿嘧啶、巯嘌呤、阿糖胞苷、羟基脲等。,抑制蛋白质合成与功能，,如长春碱类、紫衫类、鬼臼毒素、高三尖杉酯碱和,L-,门冬酰胺酶。,影响,DNA,结构与功能，,如氮芥、环磷酰胺、塞替派、亚硝脲类、顺铂和丝裂霉素等。,嵌入,DNA,阻止转录，,如放线菌素,D,、多柔比星、博来霉素等。,影响体内激素平衡，,如肾上腺皮质激素、性激素及拮抗药等。,分子靶向药物,，如酪氨酸激酶抑制剂、,MAPK,信号通路抑制剂、新生血管生成抑制剂、分化诱导剂等。,三、按作用机制分类,不同作用机制,四、耐药性（,resistance,）,天然耐药,(natural resistance),：,某些肿瘤细胞可能天然对药物耐药。,获得性耐药,(acquired resistance),：,肿瘤细胞经化疗药物作用后，尤其是长期小剂量给药后获得的耐药性。,多药耐药性,(multidrug resistance,，,MDR),：,恶性肿瘤细胞在接触一种抗癌药后，产生了对多种结构不同、作用机制各异的其他抗癌药的耐药性。,亲脂性药物，,300-900 kD,被动扩散进入细胞，在耐药细胞中浓度不足以产生细胞毒；,药物泵,产生机制复杂,-,药物转运、摄取、活化、代谢、灭活,-,靶蛋白活性、结构、数量,-,细胞,DNA,损伤修复、,DNA,链间或链内交联减少,-,膜糖蛋白增加，药物泵,-,分子信号通路交互和代偿机制,多药耐药性的共同特点,一、干扰核酸合成的药物,又称为抗代谢药,化学结构与核酸合成代谢所必需的嘌呤、嘧啶或叶酸相似；,干扰核酸代谢,，抑制细胞分裂增殖；,主要作用于,S,期,，属于,细胞周期特异性药物。,根据作用靶位不同，分为,二氢叶酸还原酶抑制剂,-,甲氨蝶呤,胸苷酸合成酶抑制剂（抗嘧啶药）,-,氟尿嘧啶,嘌呤核苷酸合成抑制剂（抗嘌呤药）,-,巯嘌呤,核苷酸还原酶抑制剂,-,羟基脲,DNA,聚合酶抑制剂,-,阿糖胞苷,第二节 细胞毒类抗肿瘤药,甲,氨喋,呤,(methotrexate, MTX,),【,药理作用,】,化学结构,与二氢叶酸相似,，竞争性抑制二氢叶酸还原酶,，,阻止叶酸还原为四氢叶酸,，,抑制脱氧胸苷酸合成，继而,抑制,S,期,DNA,合成，也可干扰,RNA,和蛋白质合成。,（一）二氢叶酸还原酶抑制剂,【,临床应用,】,儿童急性白血病、绒毛膜,上皮,癌；,对恶性,葡萄胎、乳腺癌、头颈部及消化道肿瘤，也有疗效,；,作为,免疫抑制剂用于器官移植和自身免疫性疾病的治疗。,甲氨喋呤,【,不良反应,】,常见,消化道反应，口腔炎、胃炎和腹泻等，严重时可导致出血或溃疡,；,骨髓抑制，,白细胞和,血小板减少，大剂量治疗一定时间后肌注,甲酰四氢叶酸钙,作为救援剂，保护骨髓正常细胞；,长期,应用导致肝、肾、肺间质损害、脱发和致,畸,甲氨喋呤,培美曲塞 （,pemetrexed,）,多靶点的叶酸拮抗剂,，破坏细胞复制中的关键性叶酸依赖性酶，抑制嘌呤核苷酸和胸腺嘧啶核苷酸的合成，从而抑制细胞的复制。,临床应用,局部转移,或转移性非鳞状细胞型非小细胞肺癌,恶性胸膜间皮瘤,【,不良反应,】,胃肠道,反应，骨髓抑制，皮疹等。,（二）胸苷酸合成酶抑制剂,5-,氟尿嘧啶,(fluorouracil, 5-FU),【,药理作用,】,在体内转变为,5-FU,脱氧核苷酸，与脱氧尿苷酸竞争性结合并抑制脱氧胸苷酸合成酶，,抑制脱氧胸苷酸合成，,从而阻止,DNA,合成,;,其在体内转化为,5-,氟尿嘧啶核苷后，能作为异常的核苷酸渗入,RNA,产生伪,NA,，干扰蛋白质的合成。故,对,G1,和,G2,期细胞也有作用,。,5-,氟尿嘧啶,【,体内过程,】,口服吸收不规则，需静脉给药；,分布于全身体液，肝和肿瘤组织中浓度较高；,肝代谢灭活。,【,临床应用,】,-,胃肠道,癌,(,结肠癌、直肠癌、胃癌,),和,乳腺癌；,-,卵巢,癌、宫颈癌、绒毛膜上皮癌、膀胱癌,等。,【,不良反应,】,胃肠道反应、血性腹泻、骨髓抑制、脱发和共济失调等。,（三） 嘌呤核苷酸互变抑制剂,6-,巯嘌呤,(mercaptopurine, 6-MP,),【,药理作用,】,其结构,与次黄嘌呤和腺嘌呤相似,，体内转变为硫代肌苷酸，抑制肌苷酸转变为腺苷酸和鸟苷酸，,干扰腺嘌呤和鸟嘌呤的合成,，从而抑制,DNA,合成，对,S,期细胞最好，对,G1,期有延缓作用；,另有较强的免疫抑制作用,【,临床应用,】,主要用于治疗儿童急性淋巴细胞性白血病和绒毛膜,上皮,癌；,对恶性,葡萄胎,、恶性淋巴瘤和多发性骨髓瘤也,有疗效,；,用于自身免疫,性疾病的治疗,。,【,不良反应,】,胃肠道,反应及骨髓抑制，偶见肝、肾损害。,6-,巯嘌呤,替加,氟（,tegafur, FT207,）,【,药理作用,】,5-FU,同系物，在,体内转变为,5-FU,发挥疗效；,毒性仅,5-FU,的,1/7,1/4,。,【,药理作用,】,阻止胞苷酸还原为脱氧胞苷酸，从而抑制,DNA,合成，杀死,S,期细胞；,用药后肿瘤细胞同步化到,G1,期，选用,G1,期特异性药物或放射治疗可提高疗效。,（四）核苷酸还原酶抑制药,羟基,脲,(hydroxycarbamide, HU),【,临床应用,】,主要用于治疗慢性粒细胞白血病；,对黑色素瘤有暂时缓解作用。,【,不良反应,】,轻度胃肠道反应，骨髓抑制，致畸。,羟基脲,【,药理作用,】,在体内,转变为,2,或,3,磷酸阿糖胞苷，抑制,DNA,多聚酶，从而抑制,DNA,合成；,也可掺入,DNA,中，干扰,DNA,复制使细胞死亡；,对,S,期细胞最敏感，对,G1/S,、,S/G2,期也有抑制。,（五）,DNA,多聚酶抑制药,阿糖胞苷（,cytarabine, Ara-C,）,【,临床应用,】,成人急性粒细胞性白血病；,成人单核细胞,性,白血病。,【,不良反应,】,严重胃肠道反应和骨髓抑制,静注引起静脉炎。,阿糖胞苷,二、影响,DNA,结构与功能的药物,烷化剂：,与,核酸、蛋白质起烷化反应，形成交叉,联结或引起脱嘌呤，,破坏,DNA,而,使细胞分裂终止,、死亡。如氮芥、环磷,酰胺、塞替派和亚硝脲类等；,抗生素：,丝裂霉素机制与烷化剂相似；博来霉素释放自由基，导致,DNA,单链或双链断裂；,铂类配合物：,机制同上，如顺铂等；,拓扑异构酶抑制剂：,阻止,DNA,复制和修复，如喜树碱类、鬼臼毒素类等。,（一）烷化剂,氮芥（,nitrogen mustard,）,最早用于临床的抗肿瘤药,特点：,1.,细胞周期非特异性药物,2.,作用迅速,，,维持时间短,(,数分钟,),；,3.,选择性低，毒性大，现已少用,；,4.,局部刺激性大,，,必须静脉给药；,5.,抑制骨髓较久。,【,临床应用,】,1.,霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤,2.,恶性淋巴瘤的联合治疗,(,纵隔压迫明显者,),。,【,不良反应,】,恶心、呕吐、黄疸、眩晕、听力减退、脱发、月经失调、皮疹。,氮芥,氮芥与磷酰胺基结合而成的化合物。,与其他烷化剂相比，选择性高，抗瘤谱广，毒性较低，,临床上常用的烷化剂,。,【,体内过程,】,口服吸收，可静注，不易透过血脑屏障,【,药理作用,】,细胞周期非特异性药物,体内由肝药酶催化生成醛磷酰胺，在组织和肿瘤细胞中进一步分解为活性产物,磷酰胺氮芥,，与,DNA,发生烷化交叉联结,，,影响,DNA,功能。,环磷酰胺,(cyclophosphamide, CTX),【,临床应用,】,对恶性淋巴瘤疗效,显著；,对多发性骨髓瘤、急性淋巴细胞白血病,、卵巢癌,、神经母细胞瘤、乳腺癌、肺癌和卵巢癌等都有效；,免疫抑制剂,治疗自身免疫性疾病及器官移植的排斥反应。,环磷酰胺,【,不良反应,】,1.,消化系统：恶心、呕吐；,2.,脱发：发生率,30%,60%,；,3.,造血系统反应：抑制骨髓，白细胞下降；,4.,出血性膀胱炎：刺激膀胱粘膜致血尿、蛋白尿；,5.,其他：黄疸、凝血酶原减少、闭经或精子减少,；,6.,孕妇、哺乳妇女禁用。,环磷,酰胺,噻替派,(thiotepa, TSPA),【,药理作用,】,含,3,个,乙酰,亚胺基，可与,DNA,交叉起,烷化作用,。,选择性,高，抗瘤谱广，局部刺激小。,【,临床应用,】,乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌及恶性黑色素瘤,【,不良反应,】,骨髓,抑制,、胃肠反应较轻。,白消,安,(busulfan,马利兰,),【,药理作用,】,甲烷,磺酸酯类，体内解离后起烷化作用。,【,临床应用,】,对粒细胞系统有选择性抑制作用，主要用于,慢性粒细胞性,白血病,，但是对慢粒急性病变无效。,【,不良反应,】,骨髓,抑制,、,久用可致闭经或睾丸萎缩,。,亚硝,脲类,卡莫司汀、洛莫司汀、司莫司汀、尼莫司汀,【,药理作用,】,体内活性代谢产物可与,DNA,交叉起,烷化作用,。,脂溶性高，易通过血脑屏障。,【,临床应用,】,原发性及转移性脑肿瘤；,黑色素瘤、恶性淋巴瘤、胃肠道肿瘤和骨髓瘤。,【,不良反应,】,骨髓,抑制,、肝肾损害。,（二）铂类配合物,-,顺,铂和卡,铂,【,药理作用,】,细胞,周期,非特异性药，抗瘤谱广。,癌细胞低氯离子环境下水解为有烷化功能的阳离子水化物，与,DNA,碱基对形成交叉联结，破坏,DNA,结构和功能。,【,临床应用,】,卡铂抗瘤作用强于顺铂，毒性较低。,缺氧实体瘤，如睾丸恶性肿瘤、卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌、头颈部癌、小细胞肺癌等；,【,不良反应,】,顺铂：大剂量对肾、神经系统和胰腺有明显毒性；,卡铂：骨髓,抑制,、肾损害。,（三）破坏,DNA,的抗生素类,博来霉素,(bleomycin, BLM),【,药理作用,】,与,DNA,结合,，,引起,DNA,单,链或双链断裂，抑制细胞增殖。,【,临床应用,】,各种,鳞状上皮细胞癌,（头颈部、口腔、食道、阴茎、宫颈）；,【,不良反应,】,发热、脱发，肺毒性引起肺纤维化和间质性肺炎,丝裂霉素,C (mitomycin, MMC,),【,药理作用,】,周期非特异性药，抗瘤谱广,。与,DNA,形成交叉联结,，,阻止,DNA,复制,，,也可使部分,DNA,断裂。,【,临床应用,】,肺癌、胃癌、乳腺癌、慢性粒细胞性白血病、恶性淋巴瘤等；,【,不良反应,】,明显而持久的骨髓,抑制,、消化道反应、偶有心、肝、肾损伤及间质性肺炎，注射局部刺激性大。,（四）拓扑异构酶抑制剂,喜树碱类,(camptothecin, CPT),羟基喜树碱、拓扑替康、依林替康,【,药理作用,】,特异性抑制,DNA,拓扑异构酶,I,，干扰,DNA,复制、转录和修复，为细胞周期特异性药物。,【,临床应用,】,胃癌、绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎、急性及慢性粒细胞性白血病、膀胱癌、大肠癌及肝癌。,【,不良反应,】,CPT,毒性较大，衍生物较低。,泌尿道,刺激、消化道反应、骨髓抑制。,鬼臼,毒素及其衍生物,依托泊苷,(VP-16),和替尼泊苷,(VM-26),【,药理作用,】,鬼臼毒素：抑制微管聚合，使有丝分裂停止；,VP-16,和,VM-26,：特异性抑制,DNA,拓扑异构酶,，干扰,DNA,复制、转录和修复，为细胞周期非特异性药物。,VM-26,作用是,VP-16,的,5-10,倍。,【,临床应用,】,VP-16,毒性最低，用于肺癌、睾丸肿瘤及恶性淋巴瘤；,VM-26,用于儿童白血病和脑瘤。,【,不良反应,】,骨髓抑制,消化道反应,依托泊苷,(VP-16),和替尼泊苷,(VM-26),三、干扰转录阻止,RNA,合成的药物,-DNA,嵌入剂,多柔比星,(adriamycin, ADM),【,药理作用,】,直接,嵌入,DNA,，阻止,RNA,转录和,DNA,复制；,细胞周期非特异性药物，,S,期尤为敏感。,【,临床应用,】,抗瘤谱广，疗效好,耐药,的急性淋巴细胞或粒细胞白血病、恶性淋巴肉瘤、乳腺癌、卵巢癌、小细胞肺癌、胃癌、肝癌和膀胱癌等。,【,不良反应,】,心脏毒性、,骨髓,抑制,、消化道反应等。,柔红霉素（,daunorubcin, DNR,）,【,药理作用,】,与多柔比星同属蒽环类抗生素,【,临床应用,】,耐药的急性淋巴细胞白血病和粒细胞白血病（缓解期较短）,【,不良反应,】,同多柔比,星，心脏毒性较大,。,放线菌素,D,（,dactinomycin, DACT,）,【,药理作用,】,嵌入,到,DNA,中,G-C,碱基之间，干扰,DNA,转录,RNA,。,细胞周期非特,异性药物,【,临床应用,】,抗瘤谱较窄,恶性葡萄胎、绒毛膜上皮癌、霍奇金病、恶性淋巴瘤、肾母细胞瘤、骨骼肌肉瘤及神经母细胞瘤,【,不良反应,】,恶心,、呕吐、口腔炎、骨髓抑制、脱发、,皮炎,四、干扰蛋白质合成的药物,微管蛋白抑制剂：,长春新碱类、紫杉醇,、,干扰核糖体功能：三尖杉生物碱类,影响氨基酸代谢：,L-,门冬酰胺酶,长春碱类,长春,碱（,VLB),、长春,新,碱,(VCR),夹竹桃,科长,春花中所含生物碱；长春地辛,(VDS),和长春瑞宾,(NVB),为长春碱半合成衍生物；,【,药理作用,】,抑制微管聚合和纺锤体形成，抑制,M,期；,干扰蛋白质,合成和,RNA,多聚酶，对,G1,期也有作用；,长春,碱作用强于长春新碱。,【,临床应用,】,长春碱,：急性白血病、恶性淋巴瘤和绒毛膜上皮癌；,长春,新碱,：小儿急性淋巴细胞白血病；,长春地,辛：肺癌、恶性淋巴瘤、乳腺癌、食管癌、黑色素瘤和白血病等；,长春,瑞宾：肺癌、乳腺癌、卵巢癌和淋巴瘤等。,长春碱类,【,不良反应,】,骨髓,抑制、神经毒性、消化道反应、脱发,长春新碱对外周神经系统毒性较大,长春碱类,紫杉醇（,paclitaxel taxol,）,紫杉和红豆杉中分离得到，也可半合成；,【,药理作用,】,促进微管聚合、抑制解聚，抑制,M,期。,【,临床应用,】,卵巢癌、乳腺癌有特效；,肺癌、食管癌、大肠癌、黑色素瘤、头颈部癌、淋巴瘤、脑癌等有一定疗效,。,【,不良反应,】,骨髓抑制、神经毒性、心脏毒性和过敏反应,三尖杉生物碱类,三尖杉酯,碱和高三尖杉酯碱,细胞周期,非特异性,药物，三,尖,杉属植物含有的生物碱,【,药理作用,】,促使核糖体降解，抑制蛋白质合成，,有丝分裂,停止。,【,临床应用,】,急性粒细胞、,急性单核细胞,性和慢性粒细胞白血病,【,不良反应,】,骨髓,抑制,、胃肠反应、脱发,L-,门冬酰胺酶,【,药理作用,】,消耗血清中的门冬酰胺，肿瘤细胞无法自行合成而受到抑制。,【,临床应用,】,急性淋巴细胞性白血病,【,不良反应,】,精神症状、胃肠反应，偶见过敏，需作皮试,一、调节体内激素平衡的药物,糖皮质激素,、雄激素、雌激素,某些肿瘤生长与激素失调相关：乳腺癌、前列腺癌、宫颈癌、卵巢癌、睾丸肿瘤；,应用激素或其拮抗药改变激素失调效应，抑制肿瘤生长；,不抑制骨髓,，使用不当会引起其他不良反应,第三节 非细胞毒类抗肿瘤药,雌激素类,己烯雌酚,(diethylstilbestrol),【,药理作用,】,直接对抗雄激素，间接减少雄激素分泌,【,临床应用,】,前列腺癌和绝经期乳腺癌,雄,激素类,丙酸睾酮、,二甲基,睾酮、氟羟甲酮,【,药理作用,】,直接对抗雌激素，间接减少雌激素分泌；,对抗催乳素对乳腺刺激作用。,【,临床应用,】,晚,期乳腺癌，对骨转移者疗效较佳,黄体酮衍生物,增强患者食欲,治疗肾癌、乳腺癌和子宫内膜癌,甲羟孕酮酯（,MPA,）,糖皮质激素类,泼尼,松、泼尼松龙、地塞米松等,【,药理作用,】,细胞周期,非特,异性药物,【,临床应用,】,急性淋巴细胞白血病、恶性淋巴瘤疗效较好，缓解快但不持久，易产生耐药性。,对,其他肿瘤无效，但少量短期合用，可减少血液系统并发症及癌肿引起的发热等毒血症反应,【,不良反应,】,免疫抑制导致肿瘤扩散或并发感染,他莫昔芬（,tamoxifen, TAM,）,【,药理作用,】,合成的,抗雌激素类药，与雌激素竞争性结合雌激素受体，抑制雌激素依赖性肿瘤生长。,【,临床应用,】,乳腺癌,和卵巢,癌，雌激素受体阳性患者疗效较好,【,不良反应,】,恶心、呕吐、腹泻，久用导致视力障碍。,特点,耐受性,好，毒性反应较轻；,多与细胞毒类抗肿瘤药联合应用；,肿瘤细胞携带的药靶,分子在治疗前、后表达与突变决定了药物的疗效和预后。,主要分类,单克隆抗体类和小分子化合物类,二、分子靶向药物,利妥昔单抗（,rituximab,）,第一个分子靶向药物（,1997,批准）,【,药理作用,】,人鼠嵌合型,CD20,单克隆抗体，与,CD20,特异性结合引起,CD20,阳性,B,细胞溶解，抑制增殖，诱导凋亡。,【,临床应用,】,CD20,阳性,B,淋巴球过多所造成的疾病，包括淋巴癌、白血病、移殖排斥和某些自体免疫疾病,。,【,不良反应,】,发热、畏寒、寒战等,。,伊马替尼（,Imatinib,）,第一个小分子靶向,药物，蛋白,酪氨酸激酶,Bcl-Abl,抑制剂，（,2001,批准）,【,药理作用,】,与,Abl,酪氨酸激酶,ATP,位点结合，抑制酶活性，阻止,Bcr-Abl,阳性细胞的增殖并诱导其凋亡；对,c-Kit,受体酪氨酸激酶也有抑制作用。,【,临床应用,】,Bcr-Abl,阳性慢性粒细胞白血病,C-Kit,阳性胃肠道间质瘤。,【,不良反应,】,轻、中度,。,维甲酸（,retinoic acid,）,全反,式维甲酸（,ATRA,）,、,13-,顺式维甲酸和,9-,顺式维甲酸（,CRA,）,【,药理作用,】,与,PML-RARa,融合蛋白的维甲酸受体,RARa,结构域结合，诱导蛋白变构和降解，重新启动髓系细胞分化基因调控网络，,诱导白血病细胞分化,成熟继而凋亡。,【,临床应用,】,急性早幼粒细胞白血病,单用易耐药，与,亚砷,酸联合用药,亚砷酸（,Arsenious acid, As,2,O,3,）,【,药理作用,】,作用于,PML-RARa,融合蛋白中的,PML,，诱导蛋白变构和降解，,诱导白血病细胞分化,成熟继而凋亡。,【,临床应用,】,与全反式维甲酸联合用药使约,90%,的,急性早幼粒细胞白血病,患者达到,5,年无病生存，且未见长期毒性作用，使,APL,成为第一种基本可被治愈的急性髓细胞性白血病,第四节,细胞毒,抗肿瘤药应用的,常见问题,1.肿瘤细胞耐药性；,2.抗恶性肿瘤药的联合应用；,3.抗恶性肿瘤药的,毒性反应,。,一,、,抗恶性肿瘤药的联合应用,根治性化疗的要求：,由作用机制不同、毒性反应各异、使用有效的药物组成联合化疗方案，运用足够的剂量和疗程，尽量缩短间隙期。,联合用药的优点,1,.采用耐受的最大有效剂量，最大程度杀灭细胞,2,.抗瘤谱扩大；,3,.延缓耐药性的产生。,招募作用,根据细胞增殖周期：,序贯疗法！,增殖,缓慢的实体瘤，,G0,期细胞较多，先用,CCNSA,杀灭增殖期和部分,G0,期细胞，驱动,G0,期细胞进入细胞周期，再用,CCSA,药物杀灭；,增殖快速的肿瘤，先用,CCSA,杀灭,S,期或,M,期细胞，然后用,CCNSA,杀灭其他各期细胞，然后驱动,G0,期细胞进入细胞周期，用,CCSA,杀灭之，如此反复。,先用,CCSA,将肿瘤细胞阻滞在某一细胞周期时相，待药物作用消失后，肿瘤细胞同步进入下一时相，再用作用于后一时相的药物。,同步化作用,不同作用机制药物联合用药，可增强疗效,序贯,阻断：两种以上药物阻断同一代谢途径不同环节或阶段；,同时阻断：阻断同一代谢的不同途径；,互补性阻断：抑制合成和促使降解、失活等,根据药物作用机制,减少,毒性的,重叠，降低,药物的毒性,。,骨髓,抑制：是最常见的严重的不良反应，其中无明显抑制作用的有长春新碱、,博来霉素、激素类；,肠道,反应：恶心、厌食等,；,免疫抑制功能；,皮肤,粘膜损伤、脱发,；,肝,肾损伤,；,其他：,环磷酰胺致出血性膀胱炎、膀胱癌和白血病；多柔比星引起心肌炎,。,根据药物毒性,消化道癌症：氟尿嘧啶、塞替派、环磷酰胺、丝裂霉素等；,磷,癌：博来霉素、甲氨蝶呤等；,肉瘤类：环磷酰胺、顺铂、多柔比星等,根据药物的抗瘤谱,选择合理给药方法,发挥最大疗效,，减少不良反应和耐药性,如环,磷,酰胺、甲氨蝶呤、多柔比星、喜树碱等适合大剂量间歇给药,根据药物的药动学特点,二、,细胞毒类抗肿瘤药的,毒性反应,治疗指数小，选择性低,，杀伤肿瘤细胞的同时损伤正常组织，尤其是增殖迅速的组织，治疗量时即可引起不良反应。,共有,的毒性反应,抑制骨髓,：常见白细胞、血小板和红细胞减少，导致出血、贫血和感染等。应定期监测血象，白细胞、血小板计数；,胃肠反应,：恶心、呕吐、食欲减退，直接损害消化道黏膜。注意饮食。严重者应给予止吐药；,损害皮肤及毛发,：脱发、红斑、水肿。保持清洁，检查有无瘀点，定时翻身防止压疮；,心脏毒性：多柔比星，顺铂等,呼吸系统毒性如肺纤维化：甲氨蝶呤、博来霉素、丝裂霉素、吉非替尼等；,肝脏毒性：,L-,门冬酰胺酶、放线菌素,D,、环磷酰胺等,肾和膀胱,毒性：出血性膀胱炎（环磷,酰胺）、顺铂；,神经毒性：周围神经,炎（,长春新碱）；,过敏：多肽类,组织,坏死和血栓性静脉炎：多柔比星、丝裂霉素等刺激性药物静脉注射不当,特有的毒性反应,近期毒性：,1.共有的毒性反应：出现较早，大多发生于增殖迅速的组织，如,骨髓、胃肠道黏膜和毛囊,等，因此出现了骨髓抑制、恶心、呕吐、胃炎及脱发等常见不良反应；,2.特有的毒性反应：发生较晚，常发生于长期大量用药后，可累及心、肾、肝等重要器官。,远期毒性：,主要见于长期生存的患者，包括第二个原发恶性肿瘤、不育和致畸。,学生评教,Good luck!,75,