神经内分泌免疫

Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2020/11/4,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,2020/11/4,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,2020/11/4,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,2020/11/4,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,2020/11/4,单击此处编辑母版标题样式,2020/11/4,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,神经内分泌免疫,神经内分泌免疫神经内分泌免疫,神经,-,内分泌,-,免疫网络,解剖学与功能学上的联系：,HPA,轴与应激,参与调节的主要成分：激素，细胞因子，神经肽等,常见自身免疫疾病中的神经内分泌因素：,SLE, RA,常见自身免疫病与内分泌疾病的关联,甲状腺、肾上腺、胰腺等异常,2020/11/4,2,Neuro-endocrine-immune network神经-内分泌-免疫网络,2020/11/4,3,免疫系统及其功能受到神经系统及内分泌系统的调节，在,解剖,与,功能,两方面彼此连接形成网络,解剖学：下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴，及自主交感神经系统,功能学：以应激（stress response）为主,参与调节的主要成分：,激素(糖皮质激素，性激素)，细胞因子(IL-1, IL-2, IL-6, TNF)，神经肽等,作用方式：系统性，区域性，局部性,2020/11/4,4,HPA轴：神经内分泌免疫网络轴心,发生应激时，下丘脑通过分泌促肾上腺激素释放激素,CRH,：,促进垂体分泌促肾上腺激素,ACTH,，升高肾上腺激素包括糖皮质激素水平；,直接刺激自主交感神经系统，分泌肾上腺素、去甲肾上腺素；,心率、血压、血糖升高，抑制炎症反应及免疫系统,2020/11/4,5,应激状态影响,HPT(,甲状腺,),、,HPG(,性腺,),轴,急性应激状态下，垂体可能增加生长激素分泌,长期、慢性应激状态下，高,CRH,水平引起继发,生长抑素,升高，抑制促甲状腺激素,TSH,分泌，同时糖皮质激素减少,T4(,生物活性低,),向,T3(,生物活性高,),转化,减少能耗，提高生存几率？,高,CRH,水平可直接单独作用，或间接通过,内啡肽及糖皮质激素作用，抑制下丘脑分泌,LHRH,；而糖皮质激素亦可直接抑制垂体分泌,LH,、性腺分泌性激素。慢性应激状态下泌乳素分泌减少。,2020/11/4,6,HPT-HPA-HPG,轴之间互相影响,HPA,轴激活引起甲状腺、性腺活动性降低,甲状腺功能减低抑制,HPA,轴活性,雌性,HPA,轴活性更高：女性人群罹患自身免疫病比例显著高于男性人群，且疾病活动度常与性腺功能相关,动物实验证实卵巢切除术后糖皮质激素反应降低,CRH,基因上游,5,端调控区存在雌激素应答元件,2020/11/4,7,免疫器官表达许多HPT-HPA-HPG轴主要激素分子,胸腺、脾中同样表达少量CRH，主要由T细胞分泌，通过自分泌/旁分泌发挥调节作用？,急性炎症部位存在局部分泌的CRH，如RA患者的关节液及滑膜组织中,局部合成的CRH似乎发挥一种自分泌/旁分泌的促炎因子的作用？尚不清楚为何与系统性CRH作用相反,其他激素：,生长激素、泌乳素、甲状腺激素据研究报道均有促进胸腺细胞成熟分化的能力,脱氢表雄酮DHEA据研究报道有调节免疫器官老化、减少自身抗体形成的能力,2020/11/4,8,2020/11/4,9,神经,-,内分泌,-,免疫网络,HPA,轴：神经,-,内分泌系统调节免疫系统的结构轴心,激素（,CRH,、糖皮质激素、肾上腺素、甲状腺素、性激素）：主要调控元件,免疫系统的反馈？,细胞因子,2020/11/4,10,细胞因子：免疫系统对神经内分泌的反馈,IL1,、,IL2,、,IL6,、,TNF,、,IFN,等细胞因子作用于下丘脑及垂体,主要作用为激活,HPA,轴，抑制,HPT,及,HPG,轴，抑制生长激素释放,2020/11/4,11,IL1：神经内分泌免疫网络的关键调节因子,与CRH协同作用，促进ACTH、儿茶酚胺分泌,内毒素刺激垂体分泌IL1，通过旁分泌方式增加ACTH,神经元、神经胶质细胞都有合成IL1的能力，脑内众多区域及许多内分泌器官(垂体、睾丸、卵巢)均表达高亲和力IL1受体,IL1及其受体的表达均受到糖皮质激素的调节,IL6：与IL1在许多方面类似，并与IL1协同作用,能够激活HPA轴，广泛表达于脑及众多内分泌器官(包括肾上腺),2020/11/4,12,2020/11/4,13,糖皮质激素调节Th1/2平衡：,糖皮质激素治疗迅速而显著地降低TNF、IFN等Th1促炎性因子水平，而对IL4、IL5等Th2抑炎性因子影响较小,抑炎因子IL10能够增加ACTH水平，调节HPA轴活性,促炎性细胞因子影响糖皮质激素受体(GR)的功能,IL1减少GR由胞浆向包膜转位，并降低GR对糖皮质激素的敏感性,副交感神经高张力、乙酰胆碱：抑制促炎性细胞因子如TNF-a, IL-1h, IL-6及IL-18的分泌,2020/11/4,14,2020/11/4,15,2020/11/4,16,2020/11/4,17,2020/11/4,18,特殊情况：妊娠状态,妊娠早期，部分细胞因子升高，而随着妊娠进展，,Th1/Th2,平衡将明显向,Th2,方向转移,细胞免疫功能抑制，体液免疫功能增强,伴随血浆糖皮质激素水平显著升高,产后激素水平急剧变化，糖皮质激素、雌激素、孕激素迅速降至亚正常水平，泌乳素持续高水平表达,系统性红斑狼疮（,SLE,）,怀孕后或口服避孕药（含雌激素和孕激素）可使病情加重，而服用雄激素拟似物达那唑可使病情有一定缓解,类风湿关节炎（,RA,）,怀孕后或口服避孕药可使病情缓解，但产后病情又加重。绝经后,RA,患者应用雌激素替代治疗及,RA,男性患者应用雄激素治疗均可使病情缓解,强直性脊柱炎（,AS,）,体内具有高的雄激素活性，以绒毛膜促性腺激素来抵抗雄激素治疗，可使活动性,AS,患者的临床症状及实验室指标明显改善。,2020/11/4,19,雌激素对自身免疫病发挥重要作用的依据,.Turner,综合征因雌激素水平低，很少发生自身免疫性疾病，而,Klinefelter,综合征相反，因雌激素水平高，自身免疫性疾病的发生率高；,.,雌激素可调节初始,CD4+T,细胞的分化方向，抑制,Th1,细胞的增殖，同时促进,Th2,细胞的增殖，打破,Th1/ Th2,平衡，刺激,Th2,细胞分泌,IL-1,、,IL-4,、,IL-5,、,IL-6,、,IL-10,等细胞因子的产生，诱发体液免疫应答；,.,雌激素可诱导多克隆,B,细胞的活化，抑制自身反应性,B,细胞的凋亡，使自身抗体如抗,ds-DNA,抗体水平增高；,2020/11/4,20,自身免疫病中的神经内分泌因素,RA,：糖皮质激素不足？,HPA,轴功能异常：,RA,患者在,IL1,、,IL6,升高的炎症状态下，血皮质醇水平显著偏低；服用小剂量糖皮质激素情况下，血,ACTH,不降反升；肾上腺来源雄激素、,DHEA,水平均偏低,HPG,轴功能异常：,RA,男性患者睾酮水平偏低；,雌激素保护作用：产后、经前、停经等雌激素迅速降低时,RA,常出现活跃；雌激素抑制细胞免疫为主的自身免疫疾病如,RA,，而加剧体液免疫为主的疾病如,SLE,RA,患者与健康人相比，血清单核细胞,CD14(+),泌乳素受体表达显著增加，泌乳素作用于该受体时使单核细胞,CD14(+),释放,TNF-a,。而此过程可以通过泌乳素受体基因沉默或,MAPK,抑制剂来阻断。（,3,）,2020/11/4,21,SLE,：患者明显以女性占主导,9,：,1,雌激素加剧免疫复合物介导的自身免疫疾病活动度，其部分机制为通过刺激泌乳素分泌导致孕期疾病活动度加重,2020/11/4,22,常见自身免疫病与内分泌疾病关联,甲状腺、甲状旁腺功能异常,肾上腺功能异常,胰腺功能异常,2020/11/4,23,甲状腺：,与对照人群相比，Graves病及桥本氏甲状腺炎患者中ANA阳性率高26%，抗ssDNA阳性率高34%,80%桥本氏甲状腺炎患者存在抗TPO抗体。桥甲炎常与CTD重叠，据报道RA、SLE合并该病概率达24%；其患病率与SpA活动性、患病时间呈正相关,甲状旁腺：先天、后天（手术移除、终末器官抵抗）,甲旁减往往存在肌肉骨骼系统的异常，如乏力、软组织钙化等，椎旁韧带钙化注意与AS及DISH区分,假性甲旁减(Albrights骨营养不良)：骨、肾等终末器官抵抗PTH，可源于痛风、CPPD引起的肾脏晶体沉积,2020/11/4,24,肾上腺：,库欣氏症候群：结缔组织病患者长期大量应用糖皮质激素可引起外源性库欣综合征，而库欣病患者也可出现糖皮质激素相关肌病；糖皮质激素还可引起骨质疏松；,Addison,氏病：自身免疫病现已取代结核，成为其主要病因。肾上腺危象可伴有肌肉骨骼系统表现，如髋、膝的通性屈曲挛缩。医源性,Addison,氏病常见于外源糖皮质激素撤退过快的患者。,2020/11/4,25,.,RA,患者血浆皮质醇昼夜节律,血浆皮质醇水平的算术平均值与疾病活动呈高度相关性,同时严重的,RA,患者血浆皮质醇水平变化已失去了昼夜节律,而在轻中型患者中虽然存在节律变化,但与健康人相比其血浆皮质醇水平最高和最低水平出现时间有所提前。,.,未经,GC,治疗的,RA,患者在持续的炎症反应中,可的松分泌水平下降可以被认为是相对的肾上腺功能不足,同时伴有血清,IL26,的升高。,.,-,糖皮质激素受体变异与,RA,有关,。,2020/11/4,26,肾上腺轴与类风湿性关节炎,类风湿性关节炎（,RA,）与促肾上腺皮质激素（,ACTH,）,.,Hall,（,1,）等发现,未经治疗的,RA,患者,ACTH,水平比健康对,照组约高,5,倍,血及尿皮质醇则无改变,提示,RA,患者肾上腺,皮质对,ACTH,的应答功能受损,原因可能是,RA,患者确实对,ACTH,的应答有缺陷,也可能是机体存在,ACTH,的抑制因子,肾上腺皮质中,ACTH,受体密度的改变,或者可能存在,ACTH,受体自身抗体等,。,. Cash,（,2,）等发现,RA,患者,ACTH,基础水平增加,当给予患者应用羊促肾上腺皮质激素释放因子后,皮质醇和,ACTH,减少,但这些患者正在接受低剂量,GC,治疗。另外,非甾体抗炎药,(NSAID),可显著降低血浆,ACTH,水平。,2020/11/4,27,胰腺：,30%的糖尿病患者存在手部受累，表现为扳机指、屈肌肌腱炎等。,1型糖尿病为自身免疫介导的胰岛细胞破坏。,痛风-高尿酸血症-代谢综合征之间存在彼此关联,RA的系统炎症与心血管受累-动脉粥样硬化-2型糖尿病之间存在关联,一项,meta,分析纳入了,11,个病例对照研究和,8,个队列。其中，,11,个病例对照研究的,meta,分析结果显示,:,与对照组相比，,RA,患者糖尿病患病率较高,(OR=1.40, 95% CI: 1.34-1.47).,。,8,个队列研究的,meta,分析加过显示，,RA,患者糖尿病患病率较高,(RR=1.43, 95%CI: 1.38-1.47),。且,11,个病例对照研究的亚组分析结果显示，,RA,患者与对照组相比，,1,型糖尿病和,2,型糖尿病的患病率都增高,(OR, 4.78 vs. 1.41),。,8,个队列研究的亚组分析结果显示，与对照组相比，,RA,患者,2,型糖尿病的患病率增高,(RR=1.24, 95%CI: 1.14-1.35),。,结论：,RA,与糖尿病风险增加有关，包括,1,型糖尿病和,2,型糖尿病。,2020/11/4,28,内分泌疾病可出现的风湿表现,2020/11/4,29,甲状腺疾病与风湿病,2020/11/4,30,2000,年，,Arron,等首次提出骨免疫学的概念,2000,年，,Arron,等首次提出骨免疫学,(o,steoimmunology,),的概念，描述了骨骼系统与免疫系统细胞之间的相互作用，免疫失调可导致骨代谢异常。,Arron JR,Choi Y. Bone versus immune system.Nature,2000;408(6812):535-536,2020/11/4,31,Shun-ichi Harada,et al.Nature,2003,423:349-355,破骨,成骨,=,骨吸收和骨形成的平衡及其影响因素,2020/11/4,32,风湿病与骨质疏松,近年的研究显示，风湿病患者骨质疏松发生率高达,18%51%,风湿病疾病（炎症）活动进展、炎症介质因子的参与是患者骨折风险升高的主要危险因素,Li EK, et al. J Rheumatol. 2009;36(8):1646-52.,Ross FP,Christiano AM.J Clin Invest.2006;116(5):1140-9.,即使炎症活动略有加剧，也会促使骨质流失并导致骨折,破骨细胞,前列腺素、大量激素、细胞因子、白介素类和维生素,D,基质细胞,/,成骨细胞,2020/11/4,33,炎症对免疫性疾病患者骨质流失的影响,炎症对,类风湿关节炎,患者骨骼及骨折风险的影响,Geusens and Lems Arthritis Research & Therapy 2011,13,:242,2020/11/4,34,炎症对免疫性疾病患者骨质流失的影响,炎症对,强直性脊柱炎,患者骨骼及骨折风险的影响,Geusens and Lems Arthritis Research & Therapy 2011,13,:242,2020/11/4,35,破骨细胞与免疫细胞存在共同的细胞起源,International Journal of Medical Sciences,2012; 9(9):825-832. doi: 10.7150/ijms.5180,2020/11/4,36,从骨免疫学的角度理解炎症与骨质疏松,Arron JR,Choi Y. Bone versus immune system.Nature,2000;408(6812):535-536,炎症过程中，活化的,T,细胞过度表达,RANKL,蛋白，刺激破骨细胞分化、激活和存活，从而导致骨吸收增加；,骨保护素（,OPG,）可与,RANKL,结合，从而抑制,RANKL,的作用。,2020/11/4,37,Thank You,世界触手可及,携手共进，齐创精品工程,