生物药物质量管理与控制

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,第二章 生物药物的质量管理与控制,9/21/2024,1,第一节 生物药物质量的评价,一、生物药物质量检验的程序与方法,1,、取样,2,、性状观测,3,、鉴别,4,、杂质检查,5,、安全性检查,6,、含量测定,7,、检验报告,9/21/2024,2,取样,（sampling）,：科学性、真实性与代表性,一般药品的抽样方法：,每批药品在50件以下(含50件)抽样2件，,50件以上每增加50件多抽1件，,不足50件以50件计；,在每件包装中从上、中、下不同部位抽取3个以上小包装进行检查。,凡需进行药品外观性状检查时，检查样品的具体数量(支、瓶、片或粒等)应符合中华人民共和国药典关于检验抽样数量的要求。,9/21/2024,3,性状（,Description,）,1.,外观：状态，颜色，形状等；,2,、臭、味：气味，味道；,3,、稳定性：,4,、溶解度等物理常数。,9/21/2024,4,例： 苯丙氨酸,（Phe）,拼音名：Benbinaansuan,英文名：Phenylalanine,书页号：2000年版二部-364,本品为L-2-氨基-3-苯丙酸。按干燥品计算，含C9H1NO2不得少于98.5。,【性状】本品为白色结晶或结晶性粉末；无臭，味微苦。,本品在热水中易溶，在水中略溶，在乙醇中不溶；在稀酸或氢氧化钠试液中易溶。,比旋度 取本品，精密称定，加水溶解并稀释成每1ml中约含20mg的溶液，依法测定(附录 E)，比旋度为33.0至35.0。,返回,9/21/2024,5,鉴别（,Identification,）,药物的鉴别是利用其分子结构所表现的特殊化学行为或光谱、色谱特征，来判断药品的真伪。,专属性,再现性,灵敏度,9/21/2024,6,例： 苯丙氨酸,【鉴别】,(1)取本品约2mg，加水2ml，加热使溶解，加茚三酮约2mg，加热，溶液显蓝紫色。,（2）,本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱(光谱集230图)一致。,9/21/2024,7,杂质检查,纯度要求即药物的杂质检查，亦称限度检查、纯度检查（Detection of Impurities）,一般杂质：水、酸碱物等；,特殊杂质：副产物,9/21/2024,8,安全性检查,毒性,无菌,热原,降压物等,热原 取本品，加氯化钠注射液制成每1ml中含20mg的溶液，依法检查(附录 D)，剂量按家兔体重,每1kg注射10ml，应符合规定(供注射用)。,9/21/2024,9,【,检查,】,酸度,取本品，加水,20ml,溶解后，依法测定,(,附录, H),，,pH,值应为。,溶液的透光度,取本品，加水,25ml,溶解后，照分光光度法,(,附录, A),，在,430nm,的波长处测定透光率，不得低于。,氯化物,取本品，依法检查,(,附录, A),，与标准氯化钠溶液制成的对照液比较，不得更浓,),。,硫酸盐,取本品，依法检查,(,附录, B),，与标准硫酸钾溶液制成的对照液比较，不得更浓,),。,铵盐,取本品，依法检查,(,附录, K),，与标准氯化铵溶液制成的对照液比较，不得更深,),。,其他氨基酸,取本品，精密称定，加水制成每,1ml,中含,6mg,的溶液，照薄层色谱法,(,附录, B),试验，吸取上述溶液,5l,，点于硅胶,G,薄层板上，以正丁醇,-,水,-,冰醋酸,(5:2:1),为展开剂，展开后，晾干，喷以茚三酮的丙酮溶液,(150),，在,90,干燥,10,分钟，立即检视，应只显一个紫色斑点。,干燥失重,取本品，在,105,干燥,3,小时，减失重量不得过,(,附录, L),。,炽灼残渣,取本品，依法检查,(,附录, N),，遗留残渣不得过。,铁盐 取本品，依法检查,(,附录, G),，与标准铁溶液制成的对照液比较，不得更深,),。,重金属,取炽灼残渣项下遗留的残渣，依法检查,(,附录, H,第二法,),，含重金属不得过百万分之十。,砷盐,取本品，加水,23ml,溶解后，加盐酸,5ml,，依法检查,(,附录, J,第一法,),，应符合规定,),。,9/21/2024,10,含量测定（Assay）,药物在通过鉴别无误、检查合格的基础上，进行有效成分含量测定。,【含量测定】取本品约0.13g，精密称定，加无水甲酸3ml溶解后，加冰醋酸50ml，照电位滴定法(附录 A)，用高氯酸滴定液(0.1mol/L)滴定，并将滴定的结果用空白试验校正。每1ml高氯酸滴定液(0.1mol/L)相当于16.52mg的C9H11NO2。,9/21/2024,11,原始记录,供试品名称、批号、数量、来源（送检或抽检单位）、取样方法、包装情况、外观性状、检验目的、检验依据、收到日期、报告日期等逐一写清楚。在检验过程中应将观察到的现象、 操作步骤、检验数据、结果、结论、处理意见等完整书写，不得涂改。,9/21/2024,12,涂改方式：划一条细线，在右上角写正确数字，并盖章签名。,例,9.6543,-8.1270,1.5272,张,某某,例,0.1031,例,消耗22.31ml,张,某某,张,某某,9/21/2024,13,检验记录(省略上半页,：苯甲酸,),检查,溶液颜色,= 0.02,17.5698,16.5574,1.0124,符合规定,炽灼残渣,6# 16.5572g + 样1.0124g,700放置45,符合规定,鉴别,样0.2g + 1滴NaoH T.S.黑,色,符合规定,性状,白色粉末,符合规定,9/21/2024,14,检验报告书(省略上半页),例,溶液颜色,0.07 =0.02 符合规定,负责人 李力 复核人 罗红 检验人,张,谦,结论,本品经检验符合（中国药典2000年版）规定,含量, 99.8%,符合规定,炽灼残渣,0.1% 0.03% 符合规定,检查,鉴别,应生成黑色 生成黑色 符合规定,性状,应白色粉末 白色粉末 符合规定,检验项目 检验标准 检验结果 检验结论,9/21/2024,15,二、药物的,ADME,药物的体内过程，又称为药物代谢（,drug metabolism,），是药理学的重要组成部分。,指机体对外源化学物的吸收（,absorption,）、分布,(distribution),、代谢,(metabolism),及排泄,(excretion),过程。,研究内容主要是机体对药物的作用，包括药物的吸收（,absorption,）、分布（,distribution,）、代谢（,metabolism,）和排泄（,excretion,）。,9/21/2024,16,1,、,A,：,absorption,吸收,:,药物从给药部位进入血液的过程叫吸收。,2,、,D,：,distribution,，分布,:,药物由血液运送到机体各组织的过程,3,、,M,：,metabolism,，代谢,:,药物经过生物体内酶促反应，发生化学结构变化，成为其代谢产物,4,、,E,：,excretion,，排除,:,药物由体内排出体外的过程,9/21/2024,17,药品标准,（,drug standard,）：,是国家对药品质量规格及检验方法所作的,技术规定,，是药品生产、供应、使用、检验和管理部门共同遵循的,法定依据,。,第二节 药物质量标准,药品标准,2001,年以前：,药品标准,国家药品标准,地方标准,2001,年以后：,药品标准,国家药品标准,中国药典,注册标准,部颁标准,局颁,标准,中国药典,注册标准,部颁标准,局颁标准,中国药典,1995,分设,13,个专业组，即：中医专业组、中药材、中成药专业组、西医专业组、药理专业组、化学药专业一、二、三组、抗生素专业组、生化药品、生物制品专业组、放射性药品专业组、药品名词专业组。一部收载中药材、植物油脂中药成方及单味制剂,二部收载化学药、抗生素、生化药、放射性药品、生物制品及辅料等。,中国药典, 1990,年版英文版,2000,二部附录中首次收载了药品标准分析方法验证要求等六项指导原则，现代分析技术在这版药典中得到进一步扩大应用,。,2005,增设了民族药、微生物、药品包装材料与辅料专业委员会；原生物制品专业委员会扩增为血液制品 、病毒制品 、细菌制品 、体细胞治疗与基因治疗 、重组制品专业委员会和体外诊断用生物试剂专业委员会。药典一部采用原子吸收和电感耦合等离子体质谱法增加了有害元素（铅、镉、砷、汞、铜）测定法，并规定了有害元素的限度；本版药典坚持注重环保的一贯性原则，在品种中对苯等有害溶剂，尽可能采用其他溶剂替代,.,为加强国际合作与交流，本届委员会期间，与美国药典委员会联合举办了首届中美药典论坛。,2010：,Chinese Pharmacopiea，缩写为Ch.P（2010）,中国药典2010,内容,：,凡例,正文,附录,阿司匹林的质量标准,阿司匹林,Asipilin,Aspirin,9/21/2024,23,9/21/2024,24,（二）美国药典（,USP-NF,）,The United States Pharmacopoeia,，,The National Formulary,（三）英国药典（,BP,）,（四）日本药局方及解说书（,JP,）,（五）国际药典,The International Pharmacopoeia,9/21/2024,25,第三节 生物药物的科学管理,一、药品管理法：,二、规范：,GMP,GLP,GCP,GSP,9/21/2024,26,药品生产管理规范, Good Manufacturing Practice,GMP,对药品各方面，如人员、厂房、设备、原辅料、工艺、质监、卫生、包装、仓储和销售等严格控制，实行全过程的质量管理。生产厂家为了生产出符合标准的药品，必须按照,GMP,的规定组织生产，严格把关。,9/21/2024,27,9/21/2024,28,药品临床试验管理规范,(Good Clinical Practice, GCP),是临床试验全过程的标准规范。制定GCP的目的在于保证临床试验全过程的规范化、结果科学可靠、保护受试者的权益并保证其安全。我国1986年起开始了解国际上的GCP信息，1999年9月1日正式颁布并实施药品临床试验管理规范。,9/21/2024,29,药品非临床研究质量管理规范,， （,Good Laboratory Practice GLP,）,是关于药品非临床研究中实验设计、操作、记录、报告、监督等一系列行为和实验室条件的规范。通常包括对组织机构和工作人员、实验设施、仪器设备和实验材料的规定，要求制定标准操作规程即,SOP,，对实验方案、实验动物、资料档案都有明确的规定。,9/21/2024,30,药品经营质量管理规范,，,(Good Supply Practice,GSP),是控制药品流通环节有可能发生质量问题的因素，从而防止质量事故发生的一整套管理程序，现行的,GSP,是,2000,年,4,月由国家药监局发布，,2000,年,7,月,1,日起实施，是国家药监局发布的一部在推行上具有强制性的行政规章。是我国第一部纳入法律范畴的,GSP,。,9/21/2024,31,9/21/2024,32,中药材生产质量管理规范,，,(Good Agriculturing Practice,GAP),是中药种植（养殖）的标准化，应遵循,GAP,原则，,GAP,是,1998,年由欧盟最先提出的，是对药材种植生产全过程的控制标准和程序规范，主要解决原料的集中、质量的均一和稳定性，,GAP,只是一个大原则，具体每味药材需有各自的,SOP,（操作规程），满足符合,GAP,标准的药材的种植是中药生产的第一车间。,9/21/2024,33,中药提取生产质量管理规范,，,(Good Extraction Practice,GEP),GEP,过程涉及提取、浓缩、层析、结晶、过滤、干燥等单元操作，制定严格的,GEP,规则，对中药最终质量的影响以及稳定、提高中药的疗效非常重要。在,GEP,规则中，既要体现中药整体和平衡的特征，又要重视个体和制造过程中的每个环节，单元操作都要有明确的数字化的质量标准，,GEP,是中药生产的第二车间的标准。,9/21/2024,34,第六节 新药研究和开发的主要过程,一、主要过程：,确定研究计划,准备化合物,药理筛选,化学试验,临床前,临床,注册,售后,9/21/2024,35,9/21/2024,36,发现,I,期,I I,期,III,期,IV,期,政府审批,临床前,研究,临床实验,平均约 15年,9/21/2024,37,临床试验 可分为三期，,一期是在健康志愿者上试用，,二期是在少数患者上试用，,三期在大量患者上试用。,9/21/2024,38,申报资料项目,综述资料 ：1、药品名称。,2、证明性文件。,3、立题目的与依据。,4、对主要研究结果的总结及评价。,5、药品说明书样稿、起草说明及 最新参考文献。,6、包装、标签设计样稿。,9/21/2024,39,药学研究资料,7,、药学研究资料综述。,8,、药材来源及鉴定依据。,9,、药材生态环境、生长特征、形态描述、栽培或培植（培育）技术、产地加工和炮制方法等。,10,、药材标准草案及起草说明，并提供药品标准物质及有关资料。,11,、提供植、矿物标本，植物标本应当包括花、果实、种子等。,9/21/2024,40,12,、生产工艺的研究资料及文献资料，辅料来源及质量标准。,13,、确证化学结构或组分的试验资料及文献资料。,14,、质量研究工作的试验资料及文献资料。,15,、药品标准草案及起草说明，并提供药品标准 物质及有关资料。,16,、样品检验报告书。,17,、药物稳定性研究的试验资料及文献资料。,18,、直接接触药品的包装材料和容器的选择依据及质量标准。,9/21/2024,41,药理毒理研究资料,19、药理毒理研究资料综述。,20、主要药效学试验资料及文献资料。,21、一般药理研究的试验资料及文献资料。,22、急性毒性试验资料及文献资料。,23、长期毒性试验资料及文献资料。,9/21/2024,42,24,、过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性、依赖性等主要与局部、全身给药相关的特殊安全性试验资料和文献资料。,25,、致突变试验资料及文献资料。,26,、生殖毒性试验资料及文献资料。,27,、致癌试验资料及文献资料。,28,、动物药代动力学试验资料及文献资料。,9/21/2024,43,临床试验资料,29、临床试验资料综述。,30、临床试验计划与方案。,31、临床研究者手册。,32、知情同意书样稿、伦理委员会批准件。 33、临床试验报告。,9/21/2024,44,二、原料药研究,1,、化学结构,;,2,、理化性质：性状,理化常数：溶解性,晶形,油水分配系数,解离值,异构体,9/21/2024,45,3,、新药鉴别,4,、纯度,5,、稳定性：,物理稳定性,化学稳定性,微生物稳定性,9/21/2024,46,三、基因工程药物的开发研制及申报程序,工程细胞的构建与实验室研究阶段,中试与质量检定阶段,临床,试生产与正式生产,9/21/2024,47,本章总结,掌握生物药物质量检验基本程序,掌握药品质量标准定义及内容,熟悉中国药典使用方法,了解新药研究基本程序,熟悉生物药物科学管理规范,9/21/2024,48,