失眠诊断与思诺思临床应用

Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,思诺思 新一代非苯二氮卓类安眠药,重归自然睡眠安全解决失眠困扰,睡眠基本知识,睡眠,一种意识相对不清以及随意运动肌肉处于静息情况下的生理状态，需要进行周期性循环,睡眠是健康的重要组成部分,机体复原,大脑对白天的经历进行整合和巩固(记忆、学习),我们并非为了睡眠而睡眠，而是为了第二天能保持清醒和活力,睡眠影响人们的健康和生活质量,睡眠结构,正常睡眠周期分5个阶段,非快动眼睡眠(NREM),浅睡眠，1/2期睡眠,深睡眠，3/4期睡眠,快动眼睡眠(REM),每个周期90-110分钟,每晚有4-5个周期,睡眠结构,1期睡眠，占总睡眠时间约5%,处于半睡半醒之间,眼球活动缓慢,肌肉活动放缓,易被唤醒,2期睡眠，占总睡眠时间约50%,大脑活动减慢,呼吸均匀,眼动停止,睡眠结构,3/4期睡眠，占总睡眠时间约25%,对恢复体力起重要作用,肌肉活动消失,很难唤醒,快动眼睡眠，占总睡眠时间约20%,大脑对白天的经验进行整合,呼吸加快、变浅、不规则,眼球向各方向快速跳动，肢体肌肉暂时瘫痪,CCMD-3失眠症状标准,(1)以失眠为唯一症状,(2)极度关注失眠结果优势观念,严重标准:因对睡眠数量,质量不满引,起苦恼及社会功能受损.,病程标准:至少每周三次已一个月,失眠分类,一过性失眠,短期失眠,慢性失眠,一过性失眠,持续少于1周,常由突然的压力或环境改变引起,常见的突发因素包括,陌生的睡眠环境,情景压力,突然患病,工作倒班,跨时区旅行,药物作用，如尼古丁、咖啡因,短期失眠,多于1周、少于3周,常由下列较严重的因素引起,丧偶,身体疾病/住院,感情创伤,疼痛,较大的生活压力,婚姻,迁居,慢性失眠,持续时间超过3周,常及身体或精神疾病有关,由酒精或药物滥用引起,对全科医生处持续失眠患者的2年随访,1 多数失眠是慢性疾病,0,20,40,60,80,100,% 慢性失眠者,轻度失眠,严重失眠,失眠,(DSM-III-R),老年，入睡难,老年，维持睡眠难,Ganguli et al. 1996; Hohagen et al. 1993; Katz and McHorney 1998,59%,83%,53%,75%,69%,失眠问题,2/3的 (53 to 83%)失眠为慢性疾病，需要长期治疗 Ganguli et al. 1996; Hohagen et al. 1993; Katz and McHorney 1998,1,长期每日用催眠药( 4 周)增加产生药物依赖的危险World Psychiatric Association 1992,72%的失眠者有非夜间的睡眠诉说Jooste 2000,2/3的失眠(49 to 83%)患者的诉说多变Hohagen et al. 1994,2,3,关注不必要的每日和长期服用催眠药,服用催眠药, 按照患者的睡眠诉说服用 仅在出现症状时, 每日, 不提倡,非每日/间断,= 按需治疗,治疗的新方法,Hajak 2001,WHO失眠药物的治疗原则,最小有效剂量,间隙治疗,短期使用,失眠的处理原则,药物按需治疗,及,心理行为治疗联合, 改善 60 - 70 %, 有效治愈 20 - 30 %, 长期疗效 1 年,Espie et al. 1989; Lacks Murtagh & Greenwood 1995,长期心理行为治疗有效,非药物治疗的荟萃分析和综述,全球性广泛应用的促进睡眠的药物,1.非苯二氮卓类催眠药, 咪唑吡啶 唑吡坦, 扎来普隆, 环吡咯酮,2.苯二氮卓类催眠药,Lormetazepam, Temazepam, Midazolam, Estazolam, Flunitrazepam etc.,3.其他催眠性抗抑郁剂, 神经安定剂,抗组氨剂, 激素, 草药,有效和安全的,药是什么？,?,服用 催眠药, 感到可能睡不好，上床前15分钟, 上床后30分钟不能入睡, 夜间醒后不能再入睡，在预定起床时间前5小时,按需用催眠药治疗原则,Hajak 2001,1. 促进 如睡,2. 保持睡眠,3. 长期疗效无耐受性,4. 广的治疗范围 (过量无中毒),5. 改善睡眠质量,6. 保持或恢复正常的睡眠结构,7. 提高白天的 良好感和竞争性,8. 无残留效应,9. 无 不良反应,10. 无药物相互作用,11. 不引起滥用 或依赖,12. 没有撤药 或反跳效应,European Experts Evaluation of Sleep Promoting Agents, Germany 1999,理想的安眠药标准,催眠药物依赖和撤药反应处理,1.撤药综合症(6个月者占20%),(1)寻药行为,(2)知觉过敏 (光,听,痛),(3)全身不适 (酸痛,厌食,体重减轻),(4)心理反应,失眠-焦虑,紧张和不安,(5)严重者出现抽搐或精神病,2.预防,(1)使用时间限制在2-4周之内,(2)存在焦虑,忧郁者撤药前使用抗抑郁药,(3)撤药过程 8-12周,(4)重复解释,保证,监督,(5)改用非苯二氮卓类药,思诺思的化学结构,咪唑吡啶类,酒石酸唑吡坦,思诺思的药代学特点,迅速从肠胃道吸收：Tmax=1.6小时,半衰期短：T1/2=2.5小时,代谢产物无活性,下列人群使用时注意,老年人：剂量减少,肾功能障碍：无需剂量调整,肝功能障碍：减量使用,思诺思临床药理学,非苯二氮卓类的化学结构,快速起效，短半衰期药物，仅2.4小时,不影响睡眠结构,有利于GABA能传递,唑吡坦特异性选择 GABA-A 受体复合物的中产生催眠作用的1受体亚型,催眠作用远远大于其他药理学作用,极小的依赖及耐受,反复用药不产生蓄积作用,思诺思作用机制,选择性作用于-氨基丁酸/苯二氮卓复合物上的1受体,1受体：催眠作用,2受体：肌肉松弛、抗焦虑、抗惊厥作用,3受体：作用至今不明，估计及肌肉松弛作用相关,使-氨基丁酸受体对-氨基丁酸位点A的亲和力得到增强,来自脑的兴奋性冲动得以抑制,导入睡眠,*,*,*,*,% 改变,-15,-5,5,15,25,35,45,1-2,3-4,5-6,7-8,唑比坦按需治疗对慢性失眠者很有效,* p 0.008,唑比坦按需治疗,安慰剂按需用,研究周数,治疗效果 (CGI),Walsh et al., 2000,0,2,4,6,8,10,1-2,3-4,5-6,7-8,每2周的药片数,研究周数,唑比坦按需治疗,安慰剂按需用,服用药片,Walsh et al., Sleep, 2000,患者长期用药量少,57,0,20,40,60,80,100,无改善,睡眠困难的患者评估,% 患者,4,12,39,65,23,安慰剂按需用,唑比坦按需治疗,P 0.099 %,唑比坦 安全,上市后观察 (N = 16,944),Hajak and Bandelow, 1998,思诺思有效性,分钟,睡眠滞后期,总睡眠时间,分钟,J.K. Walsh et al. Human Psychopharmacology 1998;13:191-198,思诺思有效性女性失眠患者(PSG),分钟,睡眠滞后期,夜醒次数,次数,总睡眠时间,分钟,A. Besset et al., Drugs Exp Clin Res 1995,21;(4):161-169,(n=1188),思诺思不影响自然的睡眠结构老年失眠患者,安慰剂,思诺思,第30天,思诺思,第90天,思诺思,第180天,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*p0.001 *p0.005 *p0.02,D. Leger et al. Archives of Gerontology and Geriatrics, 1999;29:165-173,思诺思保持白天认知功能,字数,立即回忆,延迟回忆,字数,A. Vermeeren et al. Acta Therapeutica 1995;21:47-64,(n=1112),思诺思及安定类药物疗效比较,暂时性失眠效果客观评定 (PSG) ：单次使用药物后7.5小时,Erman, Sleep Reseach, 1995,*,及,安慰剂相比,具有显著性差异 (p 10 年的临床使用经验, 80 多个国家上市,76,000 多例参加140 项临床试验,全球已使用约100亿的失眠治疗夜,唑比坦 被广泛证明,Darcourt et al., 1999; Holm and Goa, 2000,“唑吡坦在失眠病人中具有非常好的耐受性” Review : Holm & Goa, Drugs 59, 2000 (in recommended dose),自发的副反应报道主要集中在 - - 镇静 (睡意, 头晕) - 2/3的情况发生在治疗的第一个星期,增加剂量仅产生很少的疗效增加，却会增加副反应发生风险,老年人中的剂量必须减少,唑吡坦安全特性结论,安定类药物依赖性的产生,失眠,焦虑,癫痫,耐受性,依赖性,反跳性失眠,药物治疗,继续治疗,加大剂量,无法终止,全球报道发生依赖性的数例报道 (总共接近： 20),在德国应用10年的报告：滥用 (6 例), 戒断症状(12 例), 依赖性 （19 例) Commission of the German Medical Profession, Adverse Event Report List,DAZ 12, 1999,唑吡坦不包括在全美83种最易滥用药物的排行榜中 Department of Health and Human Services Substance Abuse and Mental Health Services Adminstration, 1997,唑吡坦依赖性/滥用可能性,思诺思及其他安眠药物的比较,药物名称,作用受体,半衰期,(小时),影响睡眠结构,残余作用,记忆影响,耐受性,依赖性,反跳性失眠,思诺思,1,2.5,-,-,-,-,-,-,三唑仑,1+2+3,2.4,+,+,+,+,+,+,艾司唑仑,1+2+3,6.8,-,+,-,+,+,+,氟安定,1+2+3,52-100,+,+,+,+,+,-,咪哒唑仑,1+2+3,2,-,-,+,-,+,-,佐匹克隆,1+2,5,-,+,+,-,-,-,安定,1+2+3,20-60,+,+,+,+,+,+,思诺思,及,安定类药物比较优势(如：艾司唑仑),不影响睡眠周期,较少的早晨镇静作用,较少的记忆影响,替代安定类药物方案,Godderis J, Cluydts R., J Sleep Res 1992; I:83,基线,第2晚,第8晚,第9晚,第14晚,BZD,1/2BZD+思诺思5mg,思诺思10mg,BZD:,三唑仑 0.25mg,氯甲西泮 1mg,氟硝西泮 1mg,短期治疗替代方案,思诺思及其它药物的相互作用,中枢神经系统活性药物,思诺思与,作 用,氟哌啶醇,单剂量研究无药代学和摇动学上的相互作用,丙米嗪,降低丙米嗪20%的峰浓度,警觉性降低,氯丙嗪,无药代学相互作用; 警觉性降低,神经运动性功能降低,酒精,对神经运动性功能有相加作用,思诺思及其它药物的相互作用,非中枢神经系统活性药物,思诺思与,作 用,西咪替丁,对药代学和药动学上无作用,雷尼替丁,对药代学和药动学上无作用,地高辛,对地高辛代谢无影响,华法令,对凝血酶元时间无影响,思诺思剂量和服法,适用于一过性、短期和慢性失眠的短期治疗,睡前服用,成人推荐剂量10mg，老年人和肝功能障碍的病人建议起始剂量5mg,建议使用7-10天，如患者需服用超过2-3周，须咨询医师以评价病人的综合状况,给予服用中枢神经系统抑制药物的患者时，应减少服药剂量,思诺思禁忌症,思诺思不应在下列情况下服用,十五岁以下儿童,孕妇,哺乳期妇女,结论 (1),思诺思是失眠短期治疗的首选药物,体外研究表明思诺思特异作用于GABA-BZD受体复合物上的1受体,思诺思 15-30分钟内快速引导入睡,半衰期2.5小时, 保证6-7小时良好睡眠,维持3/4期慢波睡眠, 保障体力恢复,结论 (2),无次日残余效应,无记忆功能影响,无失眠反跳现象,无耐受现象,及中枢抑制药物合用时有可能的相加作用,副反应少见,思诺思,是新一代非安定类的、安全可靠的一线安眠药，它能为失眠患者提供良好的睡眠且不影响第二天的活动。在耐受性和依赖性方面具有最高的,安全,性。,