徐安定教授CISS急性期治疗

Mastertextformat bearbeiten,Zweite Ebene,Dritte Ebene,Vierte Ebene,Fnfte Ebene,Guidelines Ischaemic Stroke 2008,Titelmasterformat durch Klicken bearbeiten,徐安定,On behalf of Stroke International Academy,附属第一医院 神经内科,脑科学研究所,基于缺血性卒中的病因和发病机制分型的早期干预策略,“早期” 干预，代替“急性期”的概念,“早期”干预在一定程度和范畴上与二级预防重叠,强调尽早开始二级预防,急性缺血性卒中早期干预中有确凿循证医学证据,早期溶栓,早期阿司匹林,基于病因/发病机制早期干预的证据相对缺乏，尚需要更多的研究,基于缺血性卒中的病因和发病机制分型的早期干预策略,依据,循证医学(EBM)+ 个体化治疗原则(case -based care, CBA),指南与最新RCT结合,结合病因/发病机制分型的理论，就几个针对性问题提出,基于证据的推荐意见,具有针对性的参考性治疗建议,介绍一些最新动态，趋势，甚至是争议,不涉及具有广泛共性的治疗，如院前、诊断、SU、康复、并发症、合并症处理，等,1 早期再通治疗,缺血性卒中早期干预中有确凿循证证据的措施,静脉rt-PA溶栓！,1） 静脉溶栓,急性缺血性卒中的静脉rt-PA的主要临床研究,NINDS-I, II:,The National Institute of Neurological Disorders And Stroke rt-PA stroke Study Group: Tissue plasminogen activator for acute ischemic stroke. N Engl J Med 1995;333:1581-7,Intravenous rt-PA : within 3 hours,Positive！,ECASS-I, II: European Cooperative Acute Stroke Study:,JAMA. 1995;274:10171025; Lancet. 1998;352:12451251,Intravenous rt-PA : within 6 hours:,ATLANTIS Part A：,rt-PA 6 h,Stroke 2000; 31:81116.,Part B：,rt-PA 5 h,JAMA,1999;,282:,201926,The ATLANTIS, ECASS, and NINDS rt-PA Study Group Investigators,. Lancet 2004; 363: 76874,Thrombolytic Therapy (i.v. rtPA),Risk and outcome from 6,483 patients of the SITS-Most treated with iv-rtPA within a 3 hour time window1,1: Wahlgren N et al.: Lancet (2007) 369:275-82,6个rt-PA溶栓研究分析,治疗获益所需要例数（NNTB）,治疗有害所需例数（NNTH）,每治疗100例病人的获益和有害人数,NNTB,28人 21人 16人 6人,90min 90min-3h 3-4.5h 4.5h-6h,NNTH,1人 2人 4人 7人,进一步证实3h静脉溶栓的益处，提示3-4.5h静脉溶栓的潜在益处，但是依据这 6个研究仍然未能得到3-4.5h静脉溶栓的A级证据,ECASS-3： 4.5h获益直接证据,Positive,启动静脉rt-PA溶栓！（I,A),时间就是大脑！,ASA 2007 guideline,开展多模式影像学检查不应延迟急诊处理（III,C),起病3h内的急性缺血性卒中，不应因为开展血管影像学检查而延误治疗。新的推荐，III，B,发病时间3 h，BA闭塞仍可考虑静脉溶栓（III B）。3),ASA2007,25, NINDS排除标准),ASA:,Caution should be exercised in treating a patient with major deficits,关于单独评价心源性脑栓塞患者的溶栓的研究较少,NINDS研究中纳入了115例AF患者，结果显示卒中后3个月溶栓组神经功能康复优于安慰剂组,A. 以AF为代表的心源性脑栓塞是否溶栓？,早期再通中基于分型的特殊问题,Molina等72例病例对照研究，发现CE溶栓后早期再通率明显增高，梗塞体积更小；虽ICH也增高，但3个月时生活独立能力明显高于安慰剂组。1),韩国155例回顾性分析：CE Vs non CE: 临床预后较差，ICH增高，是溶栓后不完全再通、对rt-PA反应不佳、临床预后不良和颅内出血的预测因素.2),A. 以AF为代表的心源性脑栓塞是否溶栓？,以AF为代表的一般CE患者，不是溶栓的禁忌症。在符合,现有溶栓指针前提下积极开展溶栓。但应注意排除一些,特定病因者（如细菌性栓塞），并知晓其相对较高风险。,1.Molina CA, et al. 2001, 32(12): 2821-2827.,2. Hyo Suk Nam, et al. Stroke, 2008, 39(2): 598.,早期再通中基于分型的特殊问题,CISS中的穿支血管病变 与 经典“腔隙性梗死”（SVD）,SVD：穿支小动脉透明变性，HE染色可见中膜均质性红染。小动脉内膜内弹力膜破裂伴纤维增生，血管外膜纤维组织增生, VirchowRobin空隙增大，偶见小粥样斑块伴有血栓形成,。,主要危险因素之一：高血压，与脑出血相关性更为密切,可能很轻神经功能缺损,ASA2007指南溶栓的描述: 神经系统体征不是轻微和孤立的，诊断为缺血性卒中，有可评价的神经功能缺损。,溶栓获益否？,B. CISS中的穿支血管病变是否溶栓？,早期再通中基于分型的特殊问题,经典溶栓研究并未将传统腔隙性梗死排除在外，整体获益,目前可供分析的资料罕见,早期因为时间窗关系，无法确定基底节或脑桥的小梗死是动脉粥样硬化闭塞穿支，还是CISS的穿支血管病变，而穿支动脉粥样硬化理论上溶栓也获益。,值得挑战和将来关注的问题：随着现代影像学发展，如何,区分穿支动脉粥样硬化和玻璃样变性,B. CISS中的小/微血管病变是否溶栓？,在时间窗内，符合溶栓指针者，启动溶栓，而不必考虑,是否真正的微/小血管病！,早期再通中基于分型的特殊问题,C. 急性BA闭塞动脉溶栓或静脉溶栓？,420例基底动脉闭塞（Basilar artery occlusion，BAO）,14个试验，76例静脉溶栓（IVT）、344例动脉溶栓（IAT）,死亡及依赖患者的比例78（76/59）76（260/344）,动脉再通患者的比例53（40/76）65%（225/344）,生存患者的比例50（38/76）45%（154/344）,动脉溶栓血管再通比例相对增高，可能带来疗效的显示,静脉溶栓的效果可能不差于动脉溶栓,Stroke. 2006; 37:922-928,综合考虑时间、再通、溶栓条件等因素，选择A溶栓或,静脉溶栓。讲者单中心经验动脉溶栓优先。,早期再通中基于分型的特殊问题,动脉-动脉栓塞；动脉粥样硬化闭塞穿支：溶栓！,单纯低灌注：？,栓子清除障碍（传统分水岭梗死）：？,原位血栓?：溶栓！,C. CISS中动脉粥样硬化性脑梗死的溶栓问题,在时间窗内，符合前述溶栓治疗者，启动溶栓，不,必考虑其病因或发病机制分型。,非溶栓者，对低灌注和栓子清除障碍者，可探索早,期血管内成形/支架术的应用以代替溶栓。,2 早期抗血小板治疗,阿司匹林,早期使用阿司匹林是除溶栓外唯一具有循证医学A级证据的治疗措施,1997年IST研究（325mg/d)，CAST研究(160mg/d),入选对象：所有急性缺血性卒中，包括心源性脑梗死,主要效益：减少早期复发和死亡风险（虽然其纯效益不够理想），而不是降低残疾和改善神经功能。,溶栓前使用阿司匹林是溶栓后sICH的可能危险因素,非溶栓的所有急性缺血性卒中，应将尽早使用阿司匹林,（160-325mg/d）视为抗血小板药物的基石。溶栓者，,应在溶栓后24h开始使用。,急性缺血性卒中抗血小板药物的研究现状,阿司,匹林,阿司匹林,+负荷量氯吡格雷,负荷剂量氯吡格雷,常规剂量氯吡格雷,no trial now,FASTER,no trial now,阿昔单抗,西洛他唑,CAIST,CHANCE,no trial now,Aggrenox,AbESTT-II trial. Stroke. 2008, 39:87-99,症状性脑出血,无症状性脑出血,P=0.09,P=0.25,发生率百分比（）,卒中发作6小时以内的患者（n400），阿昔单抗首剂 0.25毫克/公斤，后以0.125微克/公斤.分(最大 10微克/分)静脉滴注12小时,糖蛋白b/a受体拮抗剂的III期试验,阿昔单抗,安慰剂,糖蛋白IIb/IIIa拮抗剂：静脉阿昔单抗治疗急性脑梗死：被否定,缺血性卒中的早期抗血小板治疗,EARLY 研究首次提示早期使用Aggrenox获益,13th Congress of the European Federation of Neurological Societies in Florence on 15 September 2009,D1-D7 Aggenox (283 cases) Vs ASA (100mg/d, 260 cases),D8-D90: Aggenox,PROBE (prospective, randomized, open-label to treatment blinded to endpoint),Primary endpoint: mRS 0-1,缺血性卒中的早期抗血小板治疗,EARLY trial,Aggrenox Aspirin P,mRS 0-1 56.4% 52.4% OR 0.96(0.65-1.42) 0.83,2nd outcome* 9.9% 14.6% HR 0.70(0.41-1.19) 0.19,Non-fatal stroke 7.1% 12.3% HR 0.63(0.34-1.14) 0.12,/TIA,* vascular and non-vascular death, non-fatal stroke, TIA, non-fatal myocardial infarction and bleeding complications,“EARLY has shown that early initiation of therapy with extended-release dipyridamole plus ASA is at least as safe and effective as early initiation of treatment with ASA alone”,缺血性卒中的早期抗血小板治疗,西洛他唑治疗急性脑梗死（CAIST）:,双盲随机对照研究,Cilostazol (200mg/d, 231 cases) Vs Aspirin (300mg/d, 227 cases) for 90 days,(NCT00272454),48h, AIS,Cil ASA p,ITT mRS 0-2 75.9% 75.3% 0.86,PP mRS 0-2 76.0% 78.6% 0.54,Others no difference between 2 Gps,“at least as effective,and safe as ASA”,早期抗血小板治疗 氯吡格雷单用,氯吡格雷的二级预防效果优于阿司匹林，特别是动脉粥样硬化高危患者,氯吡格雷单用尚无任何正式早期用于急性缺血性卒中的研究,其药效动力学特点，要求其使用负荷剂量,ASA2007指南推荐对其进行研究,CLASS-CHINA预研究：71例开放、多中心、随机对照,负荷剂,量 Vs 常规剂量；非心源性卒中,/TIA，48h,徐安定，曾进胜，等. 中国神经与精神疾病杂志，2008,34(11):658-662,未发现安全性问题,三个双盲RCT研究（IST，CAST，瑞典阿司匹林进展卒中研究中）,阿司匹林组远期死亡或依赖率：30.5%-63.5%。,脑梗死患者负荷剂量与 主要终点,常规剂量氯吡格雷疗效比较,徐安定，曾进胜，等. 中国神经与精神疾病杂志，2008,34(11):658-662,早期抗血小板治疗,氯吡格雷单用,正式研究:,Clopidogrel of loading dosage to treat acute ischaemic stroke in China（CLASS-CHINA）：ISRCTN07057952,入选标准：修订为动脉粥样硬化性脑梗死,08-2-28启动,AIS病人，如果对ASA过敏，优先考虑西洛他唑代替,AIS病人，也可考虑Aggrenox代替ASA,使用在获得进一步证据前，除非研究，对所有AIS目前,不推荐用氯吡格雷单用代替阿司匹林，即使是动脉粥样,硬化性脑梗死。,早期抗血小板治疗氯吡格雷+阿司匹林联合应用,提示缺血性卒中早期二者联合干预的初步证据,FASTER：预研究，早期干预,LOAD：预研究，早期干预,CARESS研究，二级预防研究,CLAIR研究：早期二级预防研究,MATCH研究，二级预防研究,整体不支持联合应用，增加严重出血并发症,亚组分析：7d,其他研究：,CHRISMA研究：整体无效，亚组的二级预防人群有效,心脏领域系列早期干预研究：效益风险比肯定！,F,ast,A,ssessment of,S,troke and,T,ransient ischemic attack to prevent,E,arly,R,ecurrence,FASTER,Interpretation:,Immediately after TIA or minor stroke, patients are at high risk of stroke, which might be reduced by using clopidogrel in addition to aspirin. The haemorrhagic risks of the combination of aspirin and clopidogrel do not seem to off set this potential benefit. This aggressive prevention approach merits further study.,Lancet Neurol 2007; 6: 96169,LOAD,: A Pilot Study of the Safety of Loading ofAspirin and Clopidogrel in Acute Ischemic Strokeand Transient Ischemic Attack,单中心，美国休斯敦，开放，非随机对照，2005年开始,资料是回顾性的，非知情同意；,研究资料分析：预先设定,主要入选标准：18y以上，非溶栓或急性再通病人，急性缺血性卒中/TIA2）,J Stroke Cerebrovasc Dis, 2008, 17(1):26-29,评价：几乎不能作为证据的研究,LOAD,: A Pilot Study of the Safety of Loading ofAspirin and Clopidogrel in Acute Ischemic Strokeand Transient Ischemic Attack,观察组：,观察期内：无影像学证实的ICH，无sICH,1例43h后sICH（梗死1/3MCA区域）,24h内无一例恶化，15/40有神经功能改善,7天或出院时：39/40例 无 恶化，23/40例好转,In this pilot study, loaded patients were significantly less likely to experience neurologic deterioration with antiplatelet loading (odds ratio 17.2; P15）,Danaparoid iv gtt X 7 d；,7天时良好率 34, VS 28, p0.01； 90d时为阴性结果,预后良好*颅内出血复发,治疗组 75.2 83.0,对照组 73.7 1 2.9,* 预后良好：BI: 12-20；Glasgow：1-2分,亚组分析,：,心源性脑栓塞、腔隙性脑梗死无益，可降低DVT发生,对大动脉粥样硬化患者可能有潜在益处,预后良好率：68.1 VS 54.7 （P= 85: NS,次要终点事件：mRS 01 VS 26,LAD: Fraxiparin better than ASA,non-LAD: ASA better than Fraxiparin,阴性结果！,几个小规模超早期抗凝研究的提示：超早期抗凝存在获益的可能,Lancet Neurol 2007; 6: 40713,早期抗凝治疗,AHA2007推荐意见（III，A）,不推荐对急性缺血性卒中使用抗凝，以预防早期复发、防止恶化或改善预后。如果额外的证据表明超早期抗凝治疗心源性栓塞或大动脉粥样硬化性脑梗死有效，这个推荐可能改变。,不推荐用抗凝代替溶栓。,对中度和严重缺血性卒中，不推荐抗凝，因为增加严重ICH并发症（III, A).,对不溶栓的动脉粥样硬化性脑梗死，且非严重神经功能障,碍和出血转换者，可以进一步开展超早期抗凝的的临床研,究。对心源性栓塞，目前不推荐早期抗凝。,早期他汀治疗,卒中急性期中断他汀治疗对预后的影响, 主要终点：3个月时死亡或功能残疾（修改等级评分mRS2）, 次要终点：早期神经功能减退（END）及47天时的梗死范围,24小时内急性缺血性卒中,（n=215）,未使用他汀,（n=126）,使用他汀（n=89）,突然停用他汀,（n=46）,确诊后3天，随机,立普妥20mg/日,（n=43）,一次分析,二次分析,Neurology. 2007;69:904910,中断他汀治疗组 Vs 继续他汀治疗组,不利结局 有利结局,Neurology. 2007;69:904910,P0.043,P0.0001,P=0.002,二次分析：与未使用他汀者相比，中断他汀治疗预后更差,43.51mL,增加,Neurology. 2007;69:904910,早期神经功能减退(END)的患者比例：,中断他汀治疗组,未使用他汀组,P2的患者比率：,两组无显著差异（58.7% vs42.1%，p=0.059）,中断他汀治疗组与未使用,他汀组相比：,Background,Atorvastatin (80mg) reduces stroke recurrence by 16%1,Simvastatin (40mg) reduces risk of vascular events in patients with prior stroke, and of stroke in patients with other vascular disease (RR 0.76)2,ARR for statin treatment is low (NNT 112-143 for 1 year)1,Statin withdrawal at the acute stage of stroke may be harmful3,High Cholesterol,1: Amarenco P et al.: N Engl J Med (2006) 355:549-559,2: Heart Protection Study: Lancet (2002) 360:7-22,3: Blanco M et al.: Neurology (2007) 69:904-10,早期他汀治疗,目前尚缺乏急性缺血性卒中使用他汀的充分证据,小规模临床及动物实验提示急性缺血性卒中他汀获益,有研究提示急性缺血性卒中中断他汀可能有害,从稳定斑块的角度，以及大量冠心病的临床研究，提示早期强化他汀对动脉粥样硬化性脑梗死的动脉-动脉栓塞及栓子清除障碍者可能更多获益,推荐对急性缺血性卒中早期使用他汀开展临床研究；对动脉粥样硬化,性脑梗死，特别是动脉-动脉栓塞、栓子清除障碍型或其他伴易损斑块,证据的动脉粥样硬化性脑梗死，建议尽早使用强化他汀。其他非心源,性脑梗死，尽早按照二级预防策略开始使用他汀。,扩容/血浆稀释、诱导高血压治疗,整体看，目前缺乏支持对一般急性缺血性卒中扩容/血浆稀释疗法、诱导高血压的充分证据,AHA2007：The goal is to improve cerebral blood flow to hyperperfuse potentially viable brain tissue supplied by leptomeningeal collaterals in an attempt to perfuse the ischemic penumbra.,近年一系列研究，包括多中心RCT，未能降低4周时死亡或明显降低死亡/依赖；降低3-6个月死亡、DVT、PE的趋势。但并不明显增加心脏事件风险。,但这些研究并不是基于低血流动力学改变的机制而入选,扩容/血浆稀释、诱导高血压治疗,AHA2007：不推荐使用血浆稀释，包括高血容量(扩容)或等血容量。The only possible exception for the use of hemodilution is in stroke patients with severe polycythemia. Maintenance of a normal circulating blood volume with regulation of metabolic parameters within physiological ranges is desirable.,相关研究，如应用白蛋白的国际多中心研究仍在进行中,扩容/血浆稀释、诱导高血压治疗,急性缺血性卒中的理想血压，包括对高血压的处理依然是有争议的话题，对合并高血压的推荐意见为GCP。,动物实验支持诱导高血压来治疗急性脑梗死,一系列小规模临床研究及初步临床研究：药物诱导的高血压对于选择性的急性脑梗死病人（如排除溶栓、严重心脏病、严重梗死相关脑水肿、近期脑出血，严重高血压，等），可以改善预后。,诱导时间：1-6天不等,血压较基线升高20-30%,扩容/血浆稀释、诱导高血压治疗,NeuroFlow Cath Promises to Save Ischemic Brains,Filed under: Neurology , Radiology , Vascular Surgery,5 扩容/血浆稀释、诱导高血压治疗,ASA2007：,In exceptional cases, a physician may prescribe vasopressors to improve cerebral blood flow. If drug induced hypertension is used, close neurological and cardiac monitoring is recommended (Class I, Level of Evidence C),Drug-induced hypertension, outside the setting of clinical trials, is not recommended for treatment of most patients with acute ischemic stroke (Class III, Level of Evidence B).,动脉粥样硬化型的低灌注、栓子清除障碍这两类发病机制者，具有扩容/血浆稀释疗法、诱导高血压的理论基础. 但尚缺乏大规模临床研究。,扩容/血浆稀释、诱导高血压治疗,对非溶栓的低血流动力机制（低灌注、栓子清除障碍）,型脑梗死，在心脏情况允许的条件下，并排除严重梗死,关的脑水肿，可考虑早期扩容、药物诱导高血压的治疗，,特别是低血压和正常血压者，推荐开展相应的临床研究。,早期高血压的干预,如前所述，急性缺血性卒中合并高血压干预依然是一个争议的话题,现有指南对高血压的干预推荐意见，主要是专家建议,队列研究发现增高的血压是预后不良的危险因素,近年开始尝试对急性缺血性卒中的高血压是否能相对积极降压进行探索,2008年CHHIPS预研究,急性缺血性卒中合并血压增高者的早期干预总体上应该遵循,目前指南的建议。对于低灌注、栓子清除障碍型脑梗死更不,宜降压。开展急性缺血性卒中的降压临床研究，应建立在发,病机制分型的基础上。,早期高血压的干预,但是CHHIPS包含脑出血和脑梗死,脑梗死和脑出血是截然不同的疾病，,脑梗死本身的高度异质性是CISS的基础,从发病机制看，对低灌注、栓子清除障碍型脑梗死或者混合机制中伴低血流动力学改变，降压带来的后果将是灾难性的！这类病人可能需要扩容、升压!,早期CEA或血管内介入,针对症状性颈动脉狭窄的早期CEA或,基于2004年发表的对ECST和NASCET的汇总分析，ESO2008给出症状性狭窄的CEA手术应尽量在发病2周内的新推荐 (II B) Lancet 2004, 363: 915924,相关机制：动脉-动脉栓塞，或低血流动力学,对于颈动脉症状性狭窄，可以早期选择CEA；结合国内CAS的相对优势，可以考虑CAS代替CEA。但是超早期手术，仍需考虑整体效益/风险比。,早期CEA或血管内介入,针对症状性颅内动脉狭窄，导致低血流动力学梗死， 相关血管内成形/支架植入术,系列小规模、非随机对照实验提示其可行性、有效性和安全性 ，并有研究与动脉溶栓相结合,对于颅内动脉症状性狭窄导致的低血流动力学梗死，可以早期选择颅内血管成形/支架植入术，但是尚缺乏相应的确凿证据。推荐开展相关临床研究。,其 他,明确其他特殊病因者，应该针对其病因给以相应,的针对性治疗。,明确原因但无法归类，或者混合发病机制者，应,尽可能按照其更高危的原因/机制进行干预，充分,考虑合并原因/合并机制可能带来的效益/风险比的,变化。,Thanks,！,