冠状动脉微血管病变

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,冠状动脉微血管病变,内 容,冠脉微血管病变,临床中常见的冠脉微血管病变,微血管心绞痛,冠心病合并糖尿病,女性冠心病,PCI,中的无复流现象,改善微血管功能的药物,冠状动脉解剖,冠状动脉分类,血管分类,解剖位置,血管直径,压力,主要作用,CAG,PCI,大,心外膜,500um,5mm,高,容量血管,可见,可处理,中,小动脉和前小动脉,大冠脉分支,100um,500um,中,维持小冠脉灌注压,200um,以上可见,不可处理,小,心肌间,100um,低,心肌氧供,不可见,不可处理,微循环是指直径,150,um,的微动脉和微静脉之间的血液循环，微动脉管壁含有平滑肌细胞，在交感、副交感神经和体液因子参与和调解下产生舒张和收缩活动，可引起相应的血管腔直径改变，微血管功能障碍并不出现动脉粥样硬化的形态学改变，而是与血管的运动、生长、渗透异常、及炎症发生密切相关,冠状动脉微循环,冠脉微血管功能障碍分类,无冠状动脉疾病和心肌病情况下出现功能障碍：常见的原因有吸烟、高脂血症、糖尿病、胰岛素抵抗和微血管性心绞痛（,X,综合征），严重时足以导致心肌缺血。这些因素与传统冠心病危险因素相对应，由于这种类型的功能障碍至少部分可逆，对其进行评估可用来指导治疗，以减少危险因素的影响,存在心肌病情况下出现功能障碍：肥厚型心肌病、扩张型心肌病、高血压病、主动脉瓣狭窄和浸润性心肌病等，目前还不知道是否药物可逆转这种微血管功能障碍,Gamici PG, et al. Coronary microvascular dysfunction. N Engl J Medg 2007, 356: 630-840,冠脉微血管功能障碍分类,存在阻塞性心外膜冠状动脉疾病情况下出现功能障碍：稳定型冠心病、非,ST,段抬高急性冠脉综合征和,ST,段抬高急性心肌梗死。与前,2,个类型相比，诊断较为困难。对于这类患者，冠状动脉微血管功能障碍可能是一个新的治疗靶点,医源性功能障碍：接受,PCI,或,CABG,后出现的冠脉无复流现象，药物治疗可促进其恢复,Gamici PG, et al. Coronary microvascular dysfunction. N Engl J Medg 2007, 356: 630-840,微血管功能的检测方法,目前的技术尚无法在人体内直接观察微血管，现有的技术通过测定心肌血流量、冠状动脉循环血流和冠状动脉血流储备来反映冠脉微血管功能,心肌血流量,PET,：正电子发射计算机技术，是目前相对直接和准确技术,心肌声学造影：超声,+,对比剂（,ml/min/g,心肌）,MRI,：处于探索阶段,冠脉血流量（仅评价心外膜冠脉；间接）,冠脉内插管（热稀释法；多普勒）,ml/min,TIMI,评分,0,3,分,冠脉血流储备量（,Max/Basal,为异常）,微血管功能的检测方法,冠脉血流储备（,Max/Basal,为异常）,通过冠脉内或静脉注射腺苷或潘生丁获得最大冠脉舒张血流量，与基础冠脉血流量的比值即为冠脉血流储备,冠脉内阻力主要来自微血管，冠脉血流储备可测定微血管对刺激的反应能力，冠脉造影正常时可间接反应微血管功能,常用的超声心动图方法,冠脉内多普勒超声技术,经胸超声技术,经食管超声技术,TEE,检测的冠状动脉,左前降支血流图像,TEE,检测的冠状动脉,左前降支血流储备,内 容,冠脉微血管病变,临床中常见的冠脉微血管病变,微血管心绞痛,冠心病合并糖尿病,女性冠心病,PCI,中的无复流现象,改善微血管功能的药物,微血管性心绞痛,（心脏,X,综合征）,1030%,的心绞痛症状病人接受,CAG,检查提示冠脉正常,在美国每年有,人因胸痛而行冠脉造影，大约有,17-50,万人冠脉造影正常而不能明确诊断,1973,年,Kemp,提出了心脏,X,综合征的概念,微血管性心绞痛,（心脏,X,综合征）,具有以下“三联征”,心绞痛症状,运动试验,ST,段压低,冠脉造影正常（无狭窄、麦角新碱不能诱发冠脉痉挛）,多见于围绝经期女性,与精神心理疾病（如惊恐发作）强相关,微血管性心绞痛,（心脏,X,综合征）,应特别除外以下疾病,应激诱发心肌病（,Takotsubo,心肌病）,二尖瓣脱垂,肺动脉高压,纤维肌痛,心肌淀粉样变,食管痉挛,肋软骨炎,微血管性心绞痛可能机制,微血管功能不良,内皮功能不良,微血管痉挛,交感张力增强,冠脉微血管床结构异常,前小动脉收缩,雌激素缺乏,“心脏”疼痛敏感性增高,为除外性诊断。应特别除外以下疾病：,应激诱发心肌病（,Takotsubo,心肌病）,二尖瓣脱垂,肺动脉高压,纤维肌痛,心肌淀粉样变,食管痉挛,肋软骨炎,微血管性心绞痛可能机制,内 容,冠脉微血管病变,临床中常见的冠脉微血管病变,微血管心绞痛,冠心病合并糖尿病,女性冠心病,PCI,中的无复流现象,改善微血管功能的药物,冠心病是糖尿病,患者的第一死因,缺血性,心脏病,% of Deaths,Geiss LS et al. In:,Diabetes in America,. 2,nd,ed. 1995; chap 11.,其它,心脏病,糖尿病,癌症,中风,感染,其它,糖尿病患者死亡原因及其比例,冠心病合并糖尿病,临床特点,心肌梗死发生率高，预后差,无痛性心梗发生率高,心梗发生心脏骤停、心源性休克、心力衰竭多见,病变特点,左主干病变多见,弥漫性病变,微血管病变,糖尿病视网膜病变,导致成人失明的首要原因,1,2,糖尿病肾病,导致终末期肾病的首要原因,3,4,心血管疾病,卒中,心血管死亡率和卒中风险增加,2-4,倍,5,糖尿病神经病变,导致非创伤性下肢截肢的首要原因,7,8,糖尿病患者死于,CV,事件的风险为,8/10,6,糖尿病导致大血管,和微血管病变,1,UK Prospective Diabetes Study Group.,Diabetes Res,1990; 13:111.,2,Fong DS,et al.,Diabetes Care,2003; 26 (Suppl. 1):S99S102.,3,The Hypertension in Diabetes Study Group.,J Hypertens,1993; 11:309317.,4,Molitch ME,et al. Diabetes Care,2003; 26 (Suppl. 1):S94S98.,5,Kannel WB,et al. Am Heart J,1990; 120:672676.,6,Gray RP & Yudkin JS. Cardiovascular disease in diabetes mellitus. In,Textbook of Diabetes,2nd Edition, 1997. Blackwell Sciences.,7,Kings Fund.,Counting the cost,. The real impact of non-insulin dependent diabetes. London: British Diabetic Association, 1996.,8,Mayfield JA,et al. Diabetes Care,2003; 26 (Suppl. 1):S78S79.,增加心脑血管死亡，严重影响患者的生活质量，加重医疗负担,糖尿病患者冠脉,微血管病变的研究,目的,1,型或,2,型糖尿病对于冠脉微血管功能的影响,方法,18,名,2,型,DM,，,17,名,1,型,DM,，无冠心病表现,11,名年龄匹配的健康对照,在以下情况分别使用,PET,评估心肌血流量（,MBF,）,基础状态下,腺苷负荷试验（反应非内皮依赖的血管扩张）,冷加压试验（反应内皮依赖的血管扩张）,Journal of the American College of Cardiology Vol. 41, No. 8, 2003,Journal of the American College of Cardiology Vol. 41, No. 8, 2003,腺苷负荷试验结果,Journal of the American College of Cardiology Vol. 41, No. 8, 2003,冷加压试验结果,Journal of the American College of Cardiology Vol. 41, No. 8, 2003,证实在,1,型和,2,型,DM,患者冠状动脉的,内皮依赖,性和非内皮依赖性血管扩张作用明显减,本研究提示慢性高血糖可能是冠脉微血管功能不良的重要机制,结 论,糖尿病患者微血管,病变的机制,高血压,胰岛素抵抗,凝血异常,内皮功能紊乱,黑盒子,1,黑盒子,2,黑盒子,3,冠心病,糖尿病,微血管病变,血脂紊乱,慢性高血糖,多元醇通路学说、蛋白激酶,C,系统学说、氧化应激学说、非酶糖基化学说，这些假说均与血糖水平升高密切相关,内 容,冠脉微血管病变,临床中常见的冠脉微血管病变,微血管心绞痛,冠心病合并糖尿病,女性冠心病,PCI,中的无复流现象,改善微血管功能的药物,女性冠心病特点,近年来，冠心病中的性别差异被越来越关注,男女冠心病的发病情况、临床表现及病生理机制不尽相同,每年死于冠心病的人数女性高于男性。美国资料女性,vs,男性（,455000 vs 410000 2008,）,入院时心源性猝死率高（,52% vs 42%,）,尽管冠脉阻塞程度轻，,LV,功能不良发生率低，但预后差,因心绞痛门诊及入院比例高,平均,hsCRP,较高,新的危险因素：雌激素缺乏、多囊卵巢综合征等,女性冠心病冠状循环特点,冠状动脉的血管反应异常,微血管功能异常,侵蚀性斑块多见,末梢微血管栓塞,有学者认为缺血性心脏病可能比冠心病更加适用于女性,对存在心绞痛和心肌缺血症状，冠状动脉造影未发现明显狭窄的女性患者，建议用微血管性心绞痛这一术语,Womens Ischemia Syndrome Evaluation,，,WISE,Miranda CA,et al. J Am Coll Cardiol, 2009, online,侵蚀性斑块,斑块破裂,侵蚀型血栓更多见于女性心源性猝死患者，尤其是年轻女性，,50,岁以下的妇女中，,80%,的冠状动脉斑块为侵蚀型，侵蚀型斑块易发生微血管栓塞，多发生在,200,微米以下的血管,侵蚀性斑块及,不同形态的血栓形成,女性微血管性心绞痛机制,内 容,冠脉微血管病变,临床中常见的冠脉微血管病变,微血管心绞痛,冠心病合并糖尿病,女性冠心病,PCI,中的无复流现象,改善微血管功能的药物,冠脉介入治疗中的,无复流现象,全球每年,PCI,量约为,200,万例,无复流定义为正确处理冠脉阻塞后仍不能获得正常的冠脉血流,发生率为,5%,，在大隐静脉移植的,PCI,中发生率高达,30%,具体发生机制尚不清楚，可能与以下因素有关,远端血栓栓塞,再灌注损伤,微循环损伤,血小板聚集,中性粒细胞栓塞,（,neutrophilic plugging,）,微小血管层面,临床影响,短期,PCI,后心梗及心脏,marker,升高的主要原因,表现为胸痛，,ECG,变化，,AVB,，低血压,急性心梗发生率,32%,，死亡率,15%,长期,影响左室重构及心脏功能恢复,心脏死亡、充血性心力衰竭、恶性心律失常、,EF,降低等均显著增加,无复流发生机制,微血管阻塞和痉挛的,缓解可改善无复流,Circulation.,2008;117:3152-3156,内 容,冠脉微血管病变,临床中常见的冠脉微血管病变,微血管心绞痛,冠心病合并糖尿病,女性冠心病,PCI,中的无复流现象,改善微血管功能的药物,抗心绞痛治疗,受体阻滞剂,总体有效率,19,60%,普萘洛尔能够减少病人缺血负荷（,Holter,）,阿替洛尔减少心绞痛发作，减少运动中,ST,段压低,对于以下病人为首选治疗,劳力诱发症状者,交感活性增高者（静息心率快，运动后心率和血压增高,抗心绞痛治疗,硝酸酯,Pasceri,报道舌下硝酸甘油仅可缓解,42%,的微血管心绞痛,Radice,等发现硝酸酯能够提高运动耐量及,ST,段压低,1mm,的时间，但其改善效果不如在冠脉狭窄患者中显著,有些研究甚至提示舌下含服硝酸甘油恶化症状,抗心绞痛治疗,钙拮抗剂,一些小规模的对照研究提示,CCB,能够改善症状， 提高运动耐量，但另一些研究提示无效,冠脉内注射地尔硫卓不能改善冠脉血流储备,CCB,治疗微血管心绞痛的疗效尚未证实,改善微血管功能,RAS,抑制剂,L-,精氨酸,/,非对称二甲基精氨酸内皮,NO,他汀,独立于降脂作用以外的保护作用，包括抗炎、减轻氧化应,激等,二甲双胍,血管保护作用，改善内皮功能,别嘌呤醇,其代谢产物奥昔嘌醇能够在心输出量不变的情况下减少,心肌耗氧,微血管性心绞痛,治疗指南,2006,年,ESC,和,2007,年中国稳定性心绞痛指南,Class I,硝酸酯、,Beta,受体阻滞剂、,CCB,单独或联用（,Level B,）,合并高脂血症者使用他汀（,Level B,）,合并高血压者使用,ACEI,（,Level C,）,Class IIa,使用尼可地尔或代谢制剂（,Level C,）,43,尼可地尔的作用机制,N,itrates-like effects,类硝酸酯作用,K,ATP,：,独特的双重,K,通道开放剂（,sK,ATP,mitoK,ATP,）,Am J Cardiol,.1989;,63 : 18,-,24,血管平滑肌细胞膜,K,ATP,通道开放，,K,+,外流，使膜电位低于,90mv,，静息膜电位加大，呈超极化状态,细胞膜超极化，电压依赖性钙通道难以激活，细胞外,Ca,2+,内流减少,同时又通过,Na,+,-Ca,2+,交换机制促进细胞内,Ca,2+,外流使,使细胞膜内侧面储池中膜结合的,Ca,2+,增加,最终使细胞内,Ca,2+,浓度降低，致使血管平滑肌松弛,作用机制尚未完全阐明,细胞膜上的,K,ATP,Controlled hypotension drugs,Qin Bangyong 2007,5,缓解冠脉痉挛改善,微循环的药物,微循环决定着冠状动脉局部和总的外周阻力，,能够改善微循环的药物有广泛的抗心绞痛作用，作用于微循环的药物有钾通道激活剂、,CCB,和,受体阻断剂，,受体阻断剂对微血管的扩张作用逐级减弱，,钾通道激活剂则反之。其对其对微血管的扩张作用逐级增强,，这是钾通道激活剂治疗心绞痛的机理之一,尼可地尔可扩张,100,200um,冠状动脉,46,前,后,后,后,前,前,尼可地尔,（,200g/kg,）,NTG,（,20g/kg,）,NTG,（,20g/kg,）,NTG,（,20g/kg,）,尼可地尔,（,200g/kg,）,尼可地尔,（,200g/kg,）,*,*,*,*,ID,100,（,m,）,100,ID,200,（,m,）,200,ID,（,m,）,关口展代等,.,脉管学, 1988; 28: 811,尼可地尔,PM,培训,47,对微血管性心绞痛,的临床疗效,研究对象,:,1,3,例微血管性心绞痛患者,研究设计：,随机双盲、安慰剂对照交叉试验,安慰剂,2,周,然后随机分组，分别口服尼可地尔（,5mg, tid,）或安慰剂,2,周,用安慰剂洗脱,2,周，交叉用药,2,周,研究方法,:,每个阶段结束时均进行平板运动试验和,24,小时心电图,The American Journal of Cardiology, 1997; 80:32-38,Chen JW.The American Journal of Cardiology, 1997; 80:32-38,尼可地尔有效缓解,微血管性心绞痛的发作,显著延长运动时间， 延后,ST,段开始压低的时间,40564S,44378,S,27372s,342104s,线粒体,ATP,敏感性,K,通道,具有心肌缺血预处理样的的保护作用,减轻缺血,/,再灌注心肌钙超载,减轻缺血,/,再灌注后的氧自由基损伤,抗心室重构尤其是抗心肌肥厚,抑制心肌细胞凋亡,陈昆，等,.,心血管病学进展，,2005,，,26,（,2,）：,189,改善微血管功能,尼可地尔改善,STEMI PCI,患者冠脉微血管功能,STEMI,接受,PCI,的病人中，微,血管功能与其预后相关,成功,PCI,后的,60,名,STEMI,病人,测量,IMR,（微血管阻力指数）,30,名给予尼可地尔,2mg,30,名给予硝酸甘油,250ug,两组基线,IMR,无显著差异,尼可地尔改善,STEMI PCI,患者冠脉微血管功能,在,STEMI,行,PCI,后的病人中，冠脉注射尼可地尔能明显改善微血管功能，显著优于硝酸甘油,尼可地尔对,PCI,术后慢血流的影响,European Heart Journal (2009) 30, 765772,尼可地尔对,PCI,术后慢血流的影响,评价静脉注射尼可地尔对行,PCI,患者慢血流的影响,共入组,408,名患者，在,PCI,前随机给予尼可地尔,(n=206,，,6mg, i.v.),或安慰剂（,n=202,）,尼可地尔组有急性冠脉综合征患者,47,名，非急性冠脉综合征患者,159,名,对照组有急性冠脉综合征患者,61,名，非急性冠脉综合征患者,141,名,基线时组间无显著差异,European Heart Journal (2009) 30, 765772,尼可地尔可以显著,减少慢血流现象,European Heart Journal (2009) 30, 765772,所有患者：术后慢复流现象发生率,4.4%,17.8%,尼可地尔可以显著,减少慢血流现象,European Heart Journal (2009) 30, 765772,术后慢复流现象发生率,HR=0.16 (0.04-0.67),急性冠脉综合征患者（,ACS,）,4.3%,26.2%,尼可地尔可以显著,减少慢血流现象,European Heart Journal (2009) 30, 765772,术后慢复流现象发生率,HR=0.30(0.12-0.72),非急性冠脉综合征患者,4.4%,14.2%,尼可地尔对,PCI,术后慢血流的影响,European Heart Journal (2009) 30, 765772,尼可地尔的作用机制,尼可地尔,类硝酸酯作用,K,ATP,开放作用,扩张静脉,降低前负荷,扩张细冠脉,增加冠脉血流量,心脏保护作用,NO,(,一氧化氮,),作用,细胞膜,K,ATP,开放,线粒体,K,ATP,开放,扩张冠脉,改善血管痉挛,缺血预适应,抗心肌细胞凋亡,有效控制心绞痛,无明显耐药性,头痛发生率低,扩张末梢血管,降低后负荷,Source: Sigmart internal data,总 结,PCI,治疗在大冠状动脉粥样硬化治疗方面取得了巨大成功,冠脉微血管病变在临床实践中很多见，在冠心病中占重要地位,目前对于微血管病变的关注不够，其评估、诊断、治疗均存在困难,尼可地尔具有独特的,K,ATP,开放功能,，,能够扩张微小血管、改善心肌微循环，改善内皮功能，是非常有前途的治疗冠脉微血管病变的新药物,主要参考文献,谢谢大家！,结 语,