心力衰竭能量代谢治疗

,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,心力衰竭能量代谢治疗,心脏,消耗能量最多脏器之一,心脏每天向全身输送68吨血液,心脏搏动作工：10万次/d,每搏输出量：60-80ml,心脏全天消耗约43kg ATP,线粒体占心肌细胞体积的30%,每秒消耗1mmol ATP（0.507g）,心脏能量储备：仅20mmol Pi（ATP高能磷酸键）,90%的Pi由磷酸肌酸（PCr）提供,90%的Pi来自心肌细胞线粒体,心肌的,ATP,供应,葡萄糖,Glu,游离脂肪酸,FFA,乳酸,lactate,丙酮酸,pyruvate,酮体,ketone bodies,正常时心肌供氧以有氧氧化为主,心脏,供氧的调节,心肌提高从单位血液中摄取氧的潜力较小,冠脉血流经心脏后，,65%,70%,的氧已被心肌摄取,心肌供氧调节主要通过冠脉血管舒张，增加冠脉血流量,心肌代谢产物：腺苷、,H,+,、,CO,2,、乳酸、缓激肽、前列腺素,E,等,非低氧的直接作用,神经和激素调节作用：短暂、弱,慢性供血不足和心力衰竭时，由增加能量供给改为增加能量利用,心力衰竭时心肌缺血缺氧机制,冠状动脉狭窄导致心肌供血不足,心肌肥厚导致氧及其它代谢底物的弥散距离增大,心肌细胞线粒体密度相对减少,室壁张力增大，心肌耗氧增加,心肌微血管功能障碍,心肌缺血时能量代偿机制,Ronald M. Witteles, MD, Michael B. Fowler, MB, FACC,，,Insulin-Resistant Cardiomyopathy,，,JACC,，,2010,Sauer 2008,Impact of short- and medium-chain acyl-CoAs (each 250,500, and 1000umol/L, in Tris -HCI, adjusted to pH 7.4) on PDHc activity. All investigated acyl-CoAs inhibited PDHc activity. The inhibitory effect was critically dependent on chain length and number of carboxylic groups. Short-chain monocarboxylic acyl-CoAs revealed the strongest inhibitory effect on PDHc activity. Medium chain and dicaraboxylic acyl-CoAs were less effective inhibitors. Activities are given as percent of control. All data expressed as means S.D., experiments were performed intriplicates.,0.5 m mol/L,0.2 5m mol/L,脂肪酸代谢中间产物抑制葡萄糖代谢,能量代谢异常致收缩功能受损,Energy (ATP),Acetyl,Acetyl,coA,coA,Fatty acids,Fatty acids,Acyl,Acyl,coA,coA,Fatty acid,Fatty acid,oxidation,oxidation,Anaerobic,glycolysis,Glucose,Glucose,Pyruvate,Pyruvate,Cell acidosis,Calcium overload,Increase need of ATP,for homeostasis.,Cell damage,Cell damage,Contractile dysfunction,改善心肌能量代谢的措施：,缩小氧气供给和氧气消耗之间的差距,增加氧气供给,:,降低氧气需求,:,硝酸盐，抗凝、抗血小板药,受体阻滞剂，钙离子拮抗剂，,ACEI/ARB,脂肪分解抑制剂,烟酸及其衍生物,胰岛素,促进葡萄糖利用及有氧代谢,1,、,6-,二磷酸果糖,二氯乙酸（,DCA,）,脂肪酸,氧化抑制剂,曲美他嗪,雷洛嗪,心肌能量代谢调节药物,肉毒碱脂酰转移酶（,CPT,）,-,抑制剂,L,肉毒碱,哌克西林,乙莫克舍,增加能量代谢底物,磷酸肌酸钠,1,6,二磷酸果糖（,FDP,）,糖代谢的中间产物,糖代谢的重要催化剂,通过酶变构效应，直接激活细胞膜上的,6-,磷酸果糖激酶,和,丙酮酸激酶,促进糖酵解、糖利用,促进,ATP,生成,提高功能效率,进入病损细胞内部，绕过耗能的磷酸化步骤，直接进入糖酵解过程，免去体内产生,FDP,时消耗,ATP,减少心肌细胞的能源消耗，有益于细胞在损伤状态下的细胞能量代谢和葡萄糖的利用,1,6,二磷酸果糖：药理作用,抑制氧自由基及组织胺等有害物质释放,减轻自由基对组织的直接损害,增加红细胞内,2,3,二磷酸甘油,(DPG),含量,提高红细胞携氧能力，改善缺血缺氧时的微循环,有利于红细胞向周围组织释放氧,抗心律失常作用,使心肌细胞释放,ATP,增加,(ATP,具有短暂而强力的迷走神经兴奋作用,),，并迅速分解腺苷酸，二者均有终止室上性心动过速作用,稳定细胞膜，改善心肌传导作用,改善心肌代谢,增强心肌收缩，改善心功能,曲美他嗪,(Trimetazine),新型的,3-KAT(3-,酮烷酰辅酶,A,硫解酶,),抑制剂,通过抑制线粒体,3-KAT,可抑制脂肪酸,氧化，刺激葡萄糖的有氧氧化，提高心肌细胞的能量产生,可明显改善缺血性心脏病的心肌存活情况,能增加心肌能量代谢，改善,LVEF,和,NYHA,功能分级,已被,ESC/ACC/AHA,指南收录为指南推荐的第一个代谢药物,曲美他嗪：作用机制,部分抑制耗氧多的,FFA,氧化, 促进葡萄糖氧化,利用有限的氧产生更多,ATP,增加心脏收缩功能,减少缺血再灌注时细胞内离子改变,减少酸中毒，减少钙离子过载,增加细胞膜磷脂的合成,Ref:El Banani, Bernard M, Baetz D, et al.,Cardiovasc Res,. 2000;47:637-639.,优化线粒体能量代谢,保护心肌细胞,曲美他嗪,临床相关研究,慢性稳定型心绞痛,Sellier et al 1986,Dalla-Volta et al 1990,Detry et al (TEMS) 1994,Michaelides et al 1997,TRIMPOL,1997,胡大一等,2000,Ciapponi et al 2006,左心功能不全,Lu et al 1998,Belardinelli et al 2001,Vitale 2004,朱文玲等,2005,Fragasso et al 2006,PTCA,Kober et al 1993,Birand et al 1997,Steg et al 2001,Polonski et al 2002,CABG,Febiani et al 1992,Vedrinne et al 1996,Tunerir et al 1999,Iskesen et al 2006,糖尿病性冠心病,Szwed et al,(TRIMPOL I),1999,Fragasso et al 2003,Rosano et al 2003,Padial et al 2005,老年冠心病,Rosano et al 2003,Kolbel et al,(TIGER),2003,Vitale et al 2004,缺血性心肌病,Di Napoli et al 2005,El-Kady et al 2005,雷诺嗪,：,抗心绞痛研究 （,ERICA Study,）,Ranolazine extended-release 500 mg bid (1 week) then 1000 mg bidn = 281,Placebon = 284,History of CAD* Stable angina (3 angina episodes/week),Amlodipine 10 mg/dayN = 565,7 weeks,Primary efficacy variable:,Angina frequency (weekly average),RandomizedDouble-blind,E,valuation of,R,anolazine,I,n,C,hronic,A,ngina,*60% stenosis, previous MI, and/or stress-induced perfusion defect,Stone PH et al.,J Am Coll Cardiol.,2006;48:566-75.,雷诺嗪：,减少心绞痛和硝酸酯类用量,Placebo,Ranolazine 1000 mg bid,Nitroglycerin use,Angina episodes,P = 0.028,P = 0.014,0,1,2,3,4,5,6,Baseline,Week 7,Baseline,Week 7,Mean number per week,Stone PH et al.,J Am Coll Cardiol.,2006;48:566-75.,UA/NSTEMI,(Moderate-High Risk),RanolazineIV to PO,Placebo,Matched IV/PO,RANDOMIZE (1:1),Double-blind,Holter,Long-term Follow-up,(Median 348 Days),Standard Therapy,N = 6560,Morrow DA et al. JAMA 2007; 297: 1775-83,雷诺嗪,：,改善,UA/NSTEMI,患者预后的研究,Fragakis N et al. Am J Cardiol,.,2012 May 21. Epub ahead of print,雷诺嗪：抗房颤作用,与胺碘酮联用，增加房颤转复成功率,L-,卡尼汀是脂肪酸代谢的必需辅助因子，它能将心肌细胞胞浆中堆积的,FFA,转入线粒体，促进心肌由,CHF,时的无氧糖酵解重新回到脂肪酸氧化，使心肌能量代谢恢复正常。,心肌代谢疗法,底物的调节,促进脂肪酸氧化,：,L-,卡尼丁,肉毒碱缺乏 脂肪酸,-,氧化障碍,游离脂肪酸增多,能量产生障碍,脂肪酸代谢产物堆积,Effect of L-carnitine on glucose oxidation rates in control and diabetic rat heart hearts before and after ischaemia. Values are the means of 7 untreated control, 8 L-carnitine treated control, 8 untreated diabetic and 8 L-carnitine treated diabetic rat hearts. Glucose oxidation rates were determined as described in Methods. *P 0.05 v L-carnitine treated hearts.,Broderick 1995,有氧氧化,缺血再灌注,左卡尼汀：缺血再灌注损伤时增加葡萄糖氧化的作用,Lupaschuk 1994,灌注物质,糖酵解,(nmol 3H- glucose/g dry wt- min),有氧氧化,(nmol 14C- glucose/g dry wt- min),No addition (n=9),291, 0.23,158.4, 21.4,Carnitine loaded,4.63, 0.46*,454.1, 85.3*,* Significantly different from those in hearts perfused in the absence of fat,Data are the mean, S.E.M. of a number of hearts indicated in brackets. Carnitine-loaded hearts were pre-perfused in the working mode for 1 hour with 10 mM carnitine. Glycolysis and glucose oxidation was measured by perfusing hearts with 11 mM (2-,3,H/U-,14,C) glucose and 1.2 mM palmitate. Glycolytic rates were determined by measuring CO2 production.,左卡尼汀：改善心肌缺血时糖代谢,糖,脂肪,蛋白质,（某些氨基酸）,FDP,、曲美他嗪 通过影响糖酵解通道间接产生,ATP,供能,30,分钟后，需氧,PCr,+ADP Cr+ATP,PCr,通过进入细胞释放高能磷酸键合成,ATP,直接供能,即刻起效，不须氧,CPK,FDP,左卡尼汀与,PCr,的差异：,CO,2,+H,2,O+ATP,三羧酸循环,氧化磷酸化,左卡尼汀,曲美他嗪,PCr,可穿透细胞膜，进行无氧供能,磷酸肌酸,（,PCr,）：,一种内源性物质,PCr,是哺乳动物体内主要的高能磷酸化合物，存在于心肌及骨骼肌中,PCr12000,卡,/mol,ATP7300,卡,/mol,ADP3800,卡,/mol,PCr,是心脏内可被迅速动用的能源储备,在心肌细胞内,ATP,浓度是靠,PCr,的消耗来维持,当心肌缺血时，早期少量,ATP,减少发生在大量,PCr,减少之前，即先消耗,PCr,来维持,ATP,浓度,在,线粒体膜发生磷酸肌酸穿梭,；,在,细胞膜为钠,/,钾,/,钙离子通道,提供能量；,在,肌浆网为,Ca,2+,通道,提供能量；,在,肌原纤维为肌动蛋白肌球蛋白丝的滑动提供能量,，具有保护纤维抵抗心肌缺血性损伤的作用。,磷酸肌酸：快速释放和利用,磷酸肌酸：直接供能,磷酸肌酸钠,ATP,磷酸肌酸,（,Lohmann,正向反应）,线粒体膜,磷酸肌酸,细胞质,ADP,肌酸,肌酸,线粒体,（,Lohmann,逆向反应）,ATP,ADP,CK,CK,有氧氧化,葡萄糖,丙酮酸,无氧酵解,乳酸,H,+,细胞膜,主要机制：,Lohmann,反应,Lohmann,反应,：,通过,Lohmann,反应直接转化成,ATP,* PRPP,：,5,磷酸核糖,焦磷酸,磷酸肌酸：维持细胞内高能磷酸盐水平,抑制腺苷酸分解：,10mM,的磷酸肌酸可抑制,5-,核苷酸酶的活性,促进腺苷酸合成,：,可对抗,ADP,对,PRPP,合成酶的抑制作用,通过,3,个途径完成：,促进腺苷酸合成,在,ADP,（,0.2mM,）存在时,PCr,增加,PRPP,合成酶活性,10mM,的,PCr,可抑制,5-,核苷酸酶活性（依赖于,PH,）,抑制腺苷酸分解,磷酸肌酸钠分子与膜磷脂之间存在电荷反应。在这一反应中,PCr,表现得象有阳性和阴性双重极性的两性离子,分别和膜磷脂上相反的电荷起作用。,磷酸肌酸钠分子通过电荷反应粘附于膜磷脂,减少磷脂的流动性而稳定细胞膜,稳定了膜电位，减少了细胞内酶的漏出及心律失常的发生,一、稳定膜电位,磷酸肌酸：膜保护作用,磷脂酶,溶血磷脂,PCr,通过支持,Ca,2+,泵的功能和抑制无氧酵解，能够减少,Ca,2+,及,H,+,在胞浆内的分布，从而可以抑制膜磷脂降解成溶血磷脂而维持膜的完整性,（,-,）,心肌缺血缺氧,Ca,2+,积蓄,无氧酵解供能,氧供应不足,H,+,增加,膜磷脂酶,（,-,）,（,+,）,（,+,）,膜磷脂降解,二、抑制膜磷脂的降解,磷酸肌酸：膜保护作用,磷酸肌酸,通过两性离子作用粘附于膜磷脂，稳定了细胞膜，减少过氧化损害。,通过抑制,5-,核苷酸酶,抑制腺苷酸的不可逆降解,从而减少了氧自由基生成。,磷酸肌酸：抵抗膜磷脂过氧化损伤,磷酸肌酸钠,具有三重作用机制的心肌细胞保护剂,直接供能,保护细胞膜,缓解细胞能量代谢障碍,保持心肌细胞结构完整,保护心肌细胞,抑制自由基生成,减少细胞过氧化损伤,PCr,与,FDP,比较,磷酸肌酸钠,1.6,二磷酸果糖（,FDP,）,能否供能,可以，直接生成,ATP,可以，间接生成,ATP,供能效力,12000,卡,/,摩尔,3800,卡,/,摩尔,起效时间,5-10min,30min,以上,安全性,不良反应,高，不良反应极少见,皮疹、口唇麻木、偶见头晕、胸闷及过敏反应，肝肾功能不全慎用,刺激性,没有刺激性,滴注部位疼痛 ，小儿不易耐受,配 伍,无禁忌,不能与其它药物相溶，尤忌酸、碱，钙盐混用,磷酸肌酸钠：用法用量,用法：,以静滴为主，紧急时静注。,静滴：每,1g PCr,可溶于,50-100ml,注射用水（或生理盐水、,5%GS,），静滴速度依病情而定，严重者可缓滴数小时，一般病例可以,30-60min,滴完。,静推：每,1g PCr,可溶于,6ml,溶剂，每克推注时间要超过,2,分钟。,无配伍禁忌,用量：,重症抢救：,5g/,次，,1,2,次,/d,，一天总量不超过,10g,，连用,1-3d,；病情缓解后每天,2g,，连用,7-10d,普通心血管疾病：,2g/d,，连用,7-10d,糖原,葡萄糖,丙酮酸,乳酸,游离脂肪酸,脂酰,CoA,CPT-I,脂酰,CoA,乙酰,CoA,氧化,三羧酸循环,ATP+,肌酸（,Cr,）,ADP+,磷酸肌酸（,PCr,）,肌酸激酶,线粒体内,线粒体外,ADP+,肌酸激酶,ATP+,肌酸（,Cr,）,FDP,曲美他嗪,/,雷诺嗪,心肌能量代谢药物比较,左卡尼汀,磷酸肌酸,1,步到位,总结,当前，优化、改善心肌代谢的治疗仍然是冠心病治疗中的研究热点和难点,各种药物都有一些数据证实这种治疗是合理有效的，有些已获得了较充分的证据，并被指南推荐,目前证据都不足以让这种治疗方法成为一线的选择,