工艺验证

单击此处编辑母版标题样式,*,*,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,工 艺 验 证,阮正帼,1,一、概述,（一）目的,：工艺验证的目的是证实某一工艺过程确实能稳定地生产出符合预定规格及质量标准的产品,2,产品质量保证目标：,1,、产品的设计和生产应符合优质、安全和 有效的原则；,2,、产品质量应产生在药品生产全过程中；,3,、生产工艺中的每一环节都能得到控制。,工艺验证是确保质量目标的关键要素,。,3,工艺验证指与加工产品有关的,工艺过程,的验证,；或指证明工艺可靠性和重现性的验证。,FDA,工艺验证定义：工艺验证是建立提供特定的工艺能够稳定地生产符合其预定的规格标准和质量特性的高度保证的文件。,（二）含义：,4,工艺验证的过程是：,1,、证实确认设计的过程；,2,、确立文件（标准和记录）的,过程；,3,、提前发现问题的过程。,验证时可做“最差条件试验”和“极限试验”。,5,“,最差,条件试验”,指导致失败几率比正常工艺条件高得多的工艺条件。,“极限试验”,指以 控制指标的上下限为工艺条件的试验。,6,（三）,验证与确认,验证：证明任何,程序、生产过程、设备、物料、活动或系统,确实能,达到预期结果,有,文件,证明的一系列,活动,。,规范,附则,（ 对象、目的、过程、体现方式）,确认：,通过检查和提供客观证据，表明,一些针对某一特定预期用途,的要求已经满足的认可。,ISO 8402,验证：,通过检查和提供客观证据，表明规定的要求已经满足的认可。,ISO 8402,7,验证与认证：,认证 “第三方依据程序，对产品、过程或服务，符合规定的要求，给的书面保证 。”,药品,GMP,认证 “是国家依法对药品生产企业实施监督检查，并取得认可的一种制度，是药品生产全过程是否符合,GMP,标准的确认。”,是药品和药品生产的首要条件。,（认证机构、认证依据、认证对象、认证,标准、认证证书）,8,（四）工艺验证与工艺试验,项 目,时 间 段,内 容,目 的,工艺试验,工艺开发过程中,工艺条件的优选试验,确定最佳工艺条件,工艺验证,产品正式投产前,工艺条件的稳定性考察,证实设定的工艺稳定、可靠,9,二、工艺验证方式与条件,前验证,指在该工艺正式投入生产前必须完成并达到设定要求的验证。,（新工艺的前验证是产品开发的终点，正式生产的起点。）,10,1,条件：,（,1,）处方已确定，并符合药典的投料原则；,（,2,）中试已完成，关键的工艺条件已经优 选；,（,3,）中间产品、成品的稳定性试验已有结论；,（,4,）已有全过程生产活动的详细技术资料。,11,2,，步骤：,(,产品验证,),(1),予验证,(,中试,),(2),运行验证,(,批量试产,),(3),性能验证,(,批量复试,3,批,),(4),产品验证,(,全流程系统验证,),12,同步验证,指该工艺运行的同时进行的验证。,1,，条件：,（,1,）各环节生产操作的工序能力较充分；,（,2,）过程监控计划较完善；,（,3,）工艺试验工作较好，产品生产有相 当把握；,（,4,）相关内容的验证结论稳定、可靠。,13,2,，步骤,：,(1),确定验证对象,(2),确定验证文件依据,(3),确定变量标准及限度范围,(4),确定试验项目、内容、数量、批次及记录方式,(5),确定取样方式,检测方法数据分析方法,(6),按规定进行验证试验并记录,(7),数据分析结果结论,评价等,(8),批准结论,14,3,，含义：,同步验证实际上是在特殊监控条件下的试生产，有一定风险，需谨慎。,同步验证后可同时得到：,（,1,）工艺文件,-,经验证证实设计的工艺条件达到预定要求；,（,2,）合格产品,-,经检验符合规定要求。,15,回顾性验证：,指以历史数据的统计分析为基础，证实工艺适用性的验证。,条件,:,1,、历史资料较完整、健全；,2,、有以数值表示的检测结果；,16,3,、产品质量数据能反映出相应的工,艺条件。,4,、生产较稳定，工序处于受控状,态。,“同步验证”，“回顾性验证”通常用于非无菌药品生产的工艺验证。,17,回顾性验证步骤：,(1),确定验证对象,(2),确定历史资料,(3),按规定,收集数据,(4),数据记录、整理,(5),数理统计分析,(6),判断总结,(7),结论批准,(8),提供信息改正、提高,18,再验证,：指经过验证的工艺生产一定周期后进行的验证。,条件：,1,、关键工艺生产一定周期后；,2,、工艺改变后；,3,、批次量发生数量级变更；,4,、趋势分析中发现有系统性偏差；,5,、法规要求或体系认为需要再验证,等。,19,三、工艺验证的相关内容,工艺验证必须在以下相关内容验证的基础上进行，排除其它影响因素后的工艺验证结论才真实，可靠。,内容,工艺验证涉及的相关验证包含了药品生产验证的各项内容。,20,厂房验证,适应工艺流程的厂房布局；,适应生产规模的空间和面积；,适应制药卫生的生产环境；,适应剂型要求的洁净度级别及其 控制参数等。,21,设施验证,空气净化系统、工艺用水系统、除尘系统等须符合设计要求；,水、电、气、汽、冷等公用工程系统满足工艺要求。,22,设备验证,设计、选型适应产品加工，满足工艺批量要求；,安装、运行达到规定的各项技术指标；,性能确认能符合各项工艺参数要求。,23,性能确认注意问题,1,先用空白料，再用实物模拟生产试验，可结合工艺验证进行，至少三批试验数据；,2,不应在验证时进行工艺条件的优选试验；,3,分清工艺条件和工艺稳定性考察的参数的运用。,24,物料验证,物料供应商,QS,的评估；,物料稳定性试验；,物料试生产，确立内控标准,。,25,：清洗验证,清洗验证是指对设备、管道、器具等清洗有效性的验证。目的是证实所采用的清洗方法确能避免产品及洗涤剂残留的污染,。,清洗方法包括清洗程序、频次、时间、器具、所用洗涤剂与清洗剂以及验证时的取样方法、测试方法与评价方法等。,26,清洗验证效果评价方法：,一,取样方法：,1,，洗液法,-,取清洗后最终淋洗水，定容后作为被检样品。,2,，擦拭法,-,常用清洁面签擦拭指定区域的一定面积，定容后作为被检样品。,27,二,可接受标准,1,，残留量限度 （,1,）化学残留量,（化学残留物应,10,ppm,.,即上批产品对下批产品的污染,10,mg / kg,） （,2,）,生物活性成分,（生物活性浓度应,正常治疗日 剂量的,1 1000,）,（,3,）,不得有可见残留痕迹,28,检测时需确定的参数,下一,品种的批量（,A,）,最后一次清洗液体积（,B,）,取样面积，一般,25,cm,（,C,）,与产品接触的总表面积（,D,）,取样效率，一般以,50%,计（,E,）,同一组产品中显示药理活性最低剂量（,F,）,同一组产品中日最高剂量（,G,）,29,可接受标准的确定, 10,ppm, 0.001 (,),洗液法,10,ppm,AE/B,0.001,FA/G1/BE,擦拭法,10,ppm,AEC/D,0.001,FA/GC/DE,洗液法在某一波长处测定吸收度,A0.05abs,30,2,，微生物限度,一般微生物限度指标：,洗液法,50,CFU ml,（,纯化水对照）,擦拭法,数据离散程度,TB,T=B TB,判 断,质量分布较好，工序能力充分,质量分布异常，工序能力不足,结 果,产品质量合格,出现不合格品,127,* 注意问题：,1,确定控制对象（质量指标）应有数值。,2,一张控制图分析数值只是质量特性值中的一项。,3,控制图能提前起报警作用，仍要分析异常原因。,128,4,条件变化或长时间后应重作图,分析。,5,控制图中分析的质量标准宜采,用内控标准。,6,不能用规格界限来代替控制界,限。,7,控制图分析全过程的记录应归,档保管。,129,（,5,）示例分析,5.3,-,.5.2,-,5.1,-,5.0,-,CL,4.9,-,4.8,-,4.7,-,0.3,-,UCL,0.2,-,0.1,-,CL,| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |,2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26,样本号,UCL,LCL,X,图,Rs,图,130,图与,R,S,图中所有点子未出上下控制线；,线内点子除个别外，其它点子排列无明,显缺陷。,图中第,2,至,6,点的数据波动较大，,2,、,4,、,6,点接近,2S,，而,R,S,图的,3,、,5,点已超出,R,S,2S,以外，有突发性排列的倾向，说明生产中可能有不稳定因素存在，应查找原因，控制波动。,131,（,6,）计算,Cp,值,当,时，,Cp,K,=,6S,（,1-K,）,K,修正系数,K=,2E,/,T,E,绝对偏移量,E= |- |,规格中心,=5,（,本例）,T,132,T,规格范围,T=T,U,-T,L,=5.30-4.70=0.60(,本例,),S,样本标准偏差,S=0.10(,本例数据计算而得,),Cp,K,=,6S,(1-K)=0.92,显示出颗粒装量差异全部达到内控标,准的工序能力不足,总体中会有部分产品装量差异超出内控标准范围。,T,133,（,7,）监控,由于,S,偏大，控制图不理想，不适宜延长控制线作日常监控用，应重新取样、计算、作图、分析后再定。,134,数理统计的应用,工艺试验：优选法、正交试验等。,工艺验证：* 统计检验（,t,检验、,u,检验、,F,检验、符号检验等）,* 统计工具（直方图、控制图、相关与回归、方差分析、变异系数等）,135,谢 谢,问 题 讨 论 ？,136,