中科院药物设计课件药物作用过程sxl

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,中科院药物设计课件药物作用过程sxl,概述,药物作用过程的三个阶段,过程分类,药剂相,药物动力相,药效相,发生的,过程,药物的释放,吸收、分布和,消除（代谢及排泄）,药物,-,受体,在靶组织的,相互作用,研究目的,优化处方和,给药途径,优化生物利用度,优化所需的,生物效应,概述,药动相,药物以它的化学结构为基础，由此表现一定的理化性质，从而决定药物的药动学行为；,药效相,药物转运至作用部位，药物作为配体以其药效团与受体大分子发生相互作用，产生药效。,因此，药物化学的研究范畴与药动相及药效相密切相关。,药物动力相,药物的转运,影响药物到达作用部位的因素,(1),药物分子因素,(2),生物学因素,构效关系,一 药物的转运,药物在体内的过程,二 影响药物到达作用部位的因素,药物分子因素,药物的化学结构及由结构所表现的理化性质（分配系数、溶解度 、电离度、 氧化还原电位 、立体化学）,生物学因素,药物分子与细胞间及细胞内体液，与生物聚合物等相互作用，这种相互作用决定了药物的吸收、分布、及消除（代谢和排泄），决定了药物的生物利用度。,二 影响药物到达作用部位的因素,1.,药物的吸收,（,1,）药物的分配系数,（,2,）药物的电离度,2.,药物向生物作用部位的分布,3.,药物的蛋白结合,4.,药物从体内的消除,1.,药物的吸收,（,1,）药物的分配系数,（,Partition coefficients,）,分配系数的定义：,P,=,C,生物相,/,C,水相,药物在生物相中的量浓度与在水相中的量浓度之比。,P,是药物对生物相及水相相对亲和力的度量,;,P,o/w,表示在正辛醇,/,水（,Octanol / Water,）系统测得的分配系数。,P,值越大，则药物的脂溶性越高。,生物学意义,例如,1.,药物的吸收,（,2,）药物的电离度,药物的电离与吸收,酸性或碱性的药物：在体液中以非电离的或电离的两种形式存在。,消化道上皮细胞：具有脂质膜的功能，只允许脂溶性的非电离的酸或碱通过；它们的盐由于脂溶性极弱而不能被吸收。,有机酸或有机碱类药物的吸收并不取决于它们的总浓度，而和它们的电离度有关,1.,药物的吸收,（,2,）药物的电离度,影响电离度的因素：,药物的,p,K,a,值；吸收部位的,pH,值,酸性药物的电离：,lg HA / A- = p,K,a pH,药物呈分子状态的条件：,p,K,a-,药物分子的酸性,-,不易电离,pH -,环境的酸性,-,不易电离,碱性药物的电离：,lg B / BH,+, = pH p,K,a,药物呈分子状态的条件：,p,K,a-,药物分子的碱性,-,不易电离,pH-,环境的碱性,-,不易电离,2.,药物向生物作用部位的分布,药物在体内各组织的分布在很大程度上取决于药物的理化性质。,例如：,药物在中枢神经系统的分布取决于药物的脂溶性和解离常数。,药物在血浆与脂肪之间的分布，取决于它们的脂水分配系数，这种分布影响药物作用的强度和持续时间。,3.,药物的蛋白结合,血浆中的药物以两种方式存在,：,原药,游离药物；,药物,-,蛋白复合物,结合药物,结合方式：,可逆；不可逆,结合药物不能进入细胞膜,无药理活性,4.,药物从体内的消除,1).,药物的肾排泄,水溶性药物的消除起主要作用：,游离药物才能被滤走；,弱酸或弱碱药物的重吸收：,与肾小管液体的,pH,值有关，,尿液,2),药物的胆汁排泄,3),生物转化（代谢）,三,构效关系,就药物分子因素而言，其化学结构决定理化性质，从而决定其药物动力学行为，对吸收，分布，蛋白结合，肾排泄，重吸收，肝肠循环，代谢产生影响。药物的化学结构可能与药物动力学的某些环节存在构效关系。,例如,苯唑西林,-A,氯唑西林-B,双氯西林,-C,苯唑青霉素等的化学结构,口服,500 mg,静注500 mg,吸收分数（,Fraction absorbed,）,F = (AUC),oral,/ (AUC),I.V.,均为,74%,（,6%,）,静脉滴注,500mg,药物,ss (mg/L) ,（,hr-1,）,Vd (L),A 9.7 1.82 14,B 15.0 1.65 10,C 25.0 0.98 10,：消除速度常数，,Vd,表观分布容积,Css,：稳态血药浓度,药效相,药物分为结构特异性药物和结构非特异性药物,后者产生某种药效并不是由于药物与特定受体的相互作用，较为典型的有全身吸入麻醉药,;,抗酸药,;,氮芥,结构特异性药物发挥药效的本质是药物和受体的有效接触。,受体,通常，受体是指激素和神经递质作用的靶，它们在细胞间转换信号。,除了这些大分子，许多蛋白分子如酶也有重要的生理功能。,由于人们已普遍接受这些大分子是药物作用的靶，所以广义的受体包括所有的生物大分子，如激素和神经递质的受体、酶、其它蛋白质和核酸。,一药物,-,受体的相互作用,药物分子必须满足两个要求，,一是到达体内受体，,二是与受体部位发生特定的相互作用。,（一） 药物,-,受体的亲和力,亲和力：,K = k,1,/ k,2,G,0,= - RT ln K,药物,-,受体相互作用的类型与强度,键的类型,G (kJ/mol),键的类型,G (kJ/mol),共价键,-(170420),离子键,-(2142),偶极键,-(429),氢键,-(429),疏水作用,-4,范德华力,-(24),疏水作用的图示,（二）药物的内在活性,1#,乙酰胆碱 肌肉收缩 激动剂,2#,化合物,2 X - 3#,化合物,3 X,拮抗剂,表,2-8,药物,-,受体相互作用关系,药,物类型,亲和力,复合物,内在活性,激动剂,k,1,k,2,+,k,3,较大,无活性,k,1,k,2,+ k,3,= 0,部分激动剂,k,1,k,2,+ k,3,较小,K = k,1,/ k,2,亲和力，,k,3,内在活性,(,三,),药物,-,受体的相互作用的两种方式,1),构象诱导,(Confomational induction):,药物使受体的三级结构发生构象变化，激发细胞级联,(,Cascade),效应,2),构象选择,(Conformatioml selection):,在这种情况下，受体以两种可互变的形式共存，并达到某种平衡，此时的平衡常数又称为变构常数,(,Allosteric constant),二,.,化学结构和药理活性,（一）药效团（,Pharmacophore,）,在药物,-,受体相互作用生成复合物过程中，第,步就是药物与受体的识别,;,药效团： 特征化的三度结构要素的组合,;,药效团是药物分子中的部分结构，它们具有特定的理化性质和空间位置，与受体活性位点直接作用并赋予药物预期的生物活性,。,药效团的两种类型,1,具有相同基本结构的类似物,2,化学结构完全不同的分子,与同一受体以相同的机理键合，,产生同样的药理作用,例如：雌激素,雌激素,意义,受体要求的配体,不是配体的化学结构本身,而是理化性质；,官能团的静电、疏水和大小等性质，,其三度空间的位置和方向。,药物设计,想象空间,（二）立体因素对药理活性的影响,1,光学异构,(Optical isomerism),(1),药理活性的强度相等,异丙嗪,(Promethazine),丙胺卡因,(Prilocaine),（,2,）药理活性的强度不等,氯苯那敏,普萘洛尔,（,3,）异构体无药理活性,甲基多巴,美沙酮,布洛芬 d（有活性）, l（无活性）; l d（体内）,（,4,）不同类型的药理活性,丙氧吩,d-,镇痛药；,l-,镇咳药,（,5,）相反的药理活性,2,几何异构,（,1,）药理活性的强度不同（异构体无 活性）,己烯雌酚,(Diethylstilbestrol),cis-,曲普立定,(Triprolidine) E (E = 2000 Z),（,2,）不同类型的药理活性,3.,构象异构,(Conformational isomerism),（三）生物电子等排和药理活性 （,Bioisosterism,）,电子等排（,Isosterism,）：,电子结构相似的原子、游离基、基团和分子具有相似的理化性质。,The end,Thank you !,