康四和中药检验及质量控制

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,湖北省食品药品监督检验研究院,2013,年,4,月,中药检验及,质量控制,1,内容提要,中药质量控制体系,中药材及饮片的质量控制,提取物的质量控制,中成药的质量控制,2,中药生产企业的特点：,药材购进、处理,饮片炮制,成分提取,制剂生产,3,中药的质量控制,生产全过程的控制：防治混淆、污染、差错,贮存管理（贮存条件、分区标识、检验状态、进出记录）,生产管理,样品检验：,人：人员（专业知识、培训）,机：设备（维修、检定、校准）,料：取样、标准物质、试剂、试药,法：标准、方法（确认、验证）,环：条件,记录、报告,4,一、中药的质量控制体系,中药标准分类,国家药品标准体系 （,1,）,中国药典,一部（品种凡例附录）,（,2,）部、局颁标准（品种,统一标准）,（,3,）注册标准（品种,不统一标准，各企业标准）,地方标准 （部分药材、饮片标准；医院制剂等）,-,遵循中国药典原则,湖北省中药材质量标准,2009,年版,湖北省中药饮片炮制规范,2009,年版,湖北省医疗机构制剂规范,2011,年版,5,标准内容分别包括标准凡例、正文、附录三个组成部分。凡例部分对标准共性问题和要求进行了规定、明确。,湖北省中药材质量标准,共收载,183,个品种,我省习用品种,道地药材,民族药,临床效果好、具开发前景的药材,湖北省中药饮片炮制规范,共收载,633,个品种，其中药典未收载品种,152,种,附录部分收载了药材取样法、药材检定通则、中药饮片炮制通则，中药炮制常用辅料、杂质检查法、索引等内容。,湖北省医疗机构制剂规范,收载,423,个品种，上篇中药,323,种、下篇化药,100,种,6,2010,年版药典收载品种情况,类别,项目,2010,版药典新增数,2010,版药典,收载数,2005,版药典,药材、饮片,药材,65,593,551（,其中单列饮片标准,13,个）,饮片,439,462,修订,359,植物油脂、提取物,新增,16,47,31,修订,22,中成药,新增,499,1063,564,修订,254,总计,新增,1019,修订,634,收载,2165,1146,7,中药质量控制现状,1953,版,1985,版,第一版,1977,版,收载显微鉴别,收载,TLC,鉴别,1990,版,收载对照药材的,TLC,鉴别,和色谱方法的含量测定,2000,版,以色谱法含量测定为主导的质控方法,2005,版,大幅度增加,HPLC,方法，,重视特征成分、活性成分的测定,2010,版,加强了新技术新方法的应用，加强活性成分、,多成分的测定，增加了指纹图谱的测定,2015,版新技术推广应用,中国药典中药标准发展历程,8,中药质量控制,资源,基源,鉴定,化学成分,检测方法,标准物质,安全性,活性,天然资源,人工繁育,品种研究,生药鉴定,分子生物学鉴定,提取分离,结构鉴定,分析方法,方法验证,残留物分析,毒性成分,制备、标定,中药质量控制,9,二、中药材及饮片的质量控制,贮存管理要求：,管理制度（物料存放、进出库记录）,防虫、防霉,防“走油”：低温、阴凉,含油质高：杏仁、桃仁、柏子仁、当归、白术等,含糖分高：天冬、麦冬、牛膝、党参、玉竹、黄精等,防变色：避光、阴凉,防气味散失,挥发性成分：荆芥、薄荷、细辛、香薷、白芷、沉香、厚朴,防粘连结块,树脂类：乳香、没药、阿魏等,防风化潮解,矿物药：芒硝、硼砂、硇砂、青盐等,10,二、中药材及饮片的质量控制,检验要求：,人员、设备、取样、标准物质、标准、方法、条件、记录、报告,取样：,（取样件数，,n,为药材总包装件数）,n5,件时逐件取样；,n1000,件时超过部分按,1%,抽样；,贵重药材逐件抽样。,取样量：一般药材一次全检量的,3-5,倍，贵重药材取,2-3,倍,检验标准,：,性状、鉴别、检查、含量,检验方法,：经验鉴别、显微、理化、色谱、波谱、分子生物学,11,二、中药材及饮片的质量控制,附录,B,（检定通则）四,.7,药材和饮片外观不得有虫蛀、发霉、,其它物质污染（,染色、增重、过度熏蒸、掺杂,）等现象,附录,B,六、药屑杂质通常不得过,3%,。（,非药用部位、掺杂等,）,外购的饮片需增加相应原药材的检验项目,有些药材需增加内控指标（如麻仁丸中炒枳实以对照药材对照）,12,熏硫棚,药市,染色,药农,“,硫磺中药,”,“,激素中药,”,“,染色中药,”,“,增重中药,”,“,掺假中药,”,“,有毒中药,”,“,回收中药,”,13,14,15,GAP,、,GMP,GSP,法规和标准,生产,流通,监管,16,中药材资源,药材资源：,我国商品药材约有,1200,多种，常用中药材,600,种，其中可以大规模种植的有,200,多种，品种数占常用药材的,30%,左右，年产量占,40-50%,，其余,400,种为野生品种，占常用中药的,70%,，年产量约,40,万吨。,传统的中药材近70%来源于野生，且具有非常强的道地性,17,中药材资源,现状：,中药产业化、规模化的不断提升以及国际市场对植物药研发热度增长，对中药材的需求量越来越大，出现了“ 质量下降，资源破坏，价格上涨”, 形成恶性循环。,我国中药出口中成药比例不足30%，多以原料药材廉价卖出，而占世界中草药市场份额最大的日本和韩国，其所用的中药材80%都是从中国进口的。,目前开始出现外资企业囤积中药材和提取物的现象。,18,中药材资源,资源保护：,在我国处于濒危状态的近3000种植物中，用于中药或具有药用价值的约占60,-70%,。,被列入中国珍稀濒危保护植物名录的药用植物已达168种,19,中药材基源,中药材同名异物、同物异名及近似品、习用品、混淆品、掺杂掺伪、造假等现象的存在，使中药材基源鉴定尤显突出。,中药材基源正确是所有中药质量控制的前提。,中药材基源鉴定方法,20,中药材生产环节,规模化种植不够，规范化种植急需加强,栽培种植严重不足，中药年需求量已高达70万吨，而栽培药材仅占常用药材品种的20%30%；,规模化、规范化发展不够，同种药材不同批次间质量差异很大；,个体农户种植规范化不够，盲目追求产量、效率，不注重质量，利益驱使下的非法加工、掺伪、造假等。,中药材,GAP,21,中药材流通领域,小,散,乱,差,个体经营为主,药材市场平台,电子商务萌芽,22,中药饮片,国家局于2008年全面实施了中药饮片GMP认证制度，80%的饮片生产企业通过了GMP认证；一批饮片经营企业初具规模；,中药饮片生产过程管理水平不高、饮片质量参差不齐，特别是,一些小企业，因品种多、生产和检验成本高，对,GMP,的执行不严格；,非法饮片企业（走票、非法加工、违反,GMP,）冲击合法企业，造成市场不公，,干扰了饮片正常生产经营秩序,；,23,中药饮片,流通领域整体经营秩序混乱，质量参差不齐，大量饮片以产地初加工品的名义流入市场、医院和药店，甚至有一些不法加工厂介入；,一些医疗机构、成药企业等使用单位从非法途径购进饮片，滋长了非法饮片加工活动；,饮片加工地域性强，缺乏全国统一的炮制规范。,24,法规和标准有关问题,药品管理法,第,二十一,条规定：,“,城乡集市贸易市场可以出售中药材,”,第一百零二,条规定：,“,药品，,包括中药材、中药饮片、,中成药,等。,”,即,中药材属于药品的范畴，是生产饮片、中成药的原料。,根据药管法和中国药典理解，中药材只有进入中药饮片或中成药生产企业的净料库，其属性才由,“,农副产品,”,转变为,“,药品,”,。,同样属药品，经营中药材无须取得,药品经营许可证,，但经营中药饮片必须取得,药品经营许可证,。,部分中药材和中药饮片的区分标准并不明确，许多品种很难界定是药材还是饮片，使得非法经营者以经营中药材为幌子，无证经营中药饮片。,25,中药材及饮片质量的主要问题,以伪充真,真伪混杂,留有非药用部分,提取过的药材再销售,添加检测成分饰伪,有害残留物超限,地区习用扩大,栽培变异,26,掺杂造假的质量问题,掺假品、混充品种,：,酸枣仁、土茯苓、菟丝子、乌梅、乌梢蛇、五加皮、五味子、细辛、香加皮、小通草、辛夷、旋覆花、制草乌、制川乌、制乌梅、紫草、紫河车、金钱白花蛇、金银花、菊花、款冬花、六神曲、龙齿、龙骨、马勃、马钱子、麦冬、木香、秦艽、全蝎、肉苁蓉、桑寄生、山药、山楂、石菖蒲、水菖蒲、石斛、苏合香、防己、大黄、山豆根、酸枣仁、菟丝子、沙苑子、川贝母、桃仁（北方大甜杏仁）、沉香和檀香（其它含脂木材）、厚朴（其他树皮）、法半夏（水半夏）、海金沙、砂仁（砂仁米掺益智仁，壳砂仁加明矾增重）、柴胡（竹叶柴胡）、乳香、没药,27,染色掺假品种,：,朱砂粉、血竭、红花、西红花、黄芩片、黄连片 、松花粉、蒲黄、 制草乌 、乌梅、 冬虫夏草、天麻、菟丝子,增重掺伪品种,：,白芨、猪苓片、桔梗片、防风片、羌活片、白鲜皮片、小通草、苍术片、杭菊花（用面粉挂浆）、升麻片、炮甲片、海马、水蛭、全蝎、土鳖虫、海金沙、僵蚕、紫河车,提取后,：,西洋参、杏仁、薏苡仁、益母草、淫羊藿、银杏叶、紫草,有批准文号的饮片（假冒）,：,冰片、青黛、人工牛黄、阿胶、龟甲胶、鹿角胶、胆南星、神曲,28,有害残留物主要研究内容,重金属及有害元素残留,农药残留,真菌毒素残留,亚硫酸盐残留,非法染色与掺伪,辐照残留,其它：化学污染物、兽药、非法添加剂等,29,国家,组织,项目,砷,铅,镉,汞,铜,总重金属,WHO,JECFA,（,mg/kg,体重,/week,）,0.015,0.025,0.007,0.0016,0.35-3.5,植物药安全性指导原则（,mg/kg,）,10,0.3,美国,允许摄入量,（,ug/day,）,130,75,55,中国,药用植物及制剂绿色行业标准,(mg/kg),2.0,5.0,0.3,0.2,20.0,20.0,CHP2010,甘草等,9,种药材,(mg/kg),2,5,0.3,0.2,20,香港中成药注册安全性要求,(ug/day),1500,179,3500 ug/,剂,36,加拿大,药用植物,(mg/kg),5,1.5,0.3,0.2,中药制剂,(mg/day),0.01,10,0.006,0.02,新加坡,中药,(mg/kg),5,20,0.5,150,泰国,药用植物及制剂,(mg/kg),4,10,0.3,韩国,植物性生药,(mg/kg),3,5,0.3,0.2,植物药制剂,(mg/kg),30,瑞典,食品,(mg/kg),3,0.05,重金属及有害元素残留限量的规定汇总,30,2010,年版药典收载重金属及有害元素检测品种（,9,种）,山楂、丹参、甘草、白芍、西洋参、阿胶、金银花、枸杞子、黄芪,31,32,农药残留的规定,我国目前农药残留分析（检测）的农药品种，主要是有机氯、有机磷、拟除虫菊酯、氨基甲酸酯四类农药。,2010,年版附录就已收入了部分有机氯、有机磷、拟除虫菊酯三类农药的测定方法。,有机氯类农药（即氯代苯类、六六六、,DDT,）在我国农药使用的历史最长，它具有化学性质稳定，酯溶性大，残效期长（降解过程可达,30 50,年之久）。,农残限度要求：总,BHC0.2mg/kg,、总,DDT 0.2mg/kg,、,PCNB 0.1mg/kg,甘草、黄芪,33,农药残留的规定,34,真菌毒素,35,36,毒素种类,已知类似化合物,应重点关注种类及理由,易感染中药,黄曲霉毒素,12,种,目前关注程度较高的有黄曲霉毒素,B1,、,B2,、,G1,、,G2,、,M1,；由于黄曲霉毒素,M1,为,B1,的体内代谢产物，中药中检出的可能性较低。其余,4,种应重点关注,粮谷类、含淀粉、油脂成分多的品种,赭曲霉毒素,7,种,赭曲霉毒素,A,毒性最强,粮谷类类似基质中药,玉米赤霉烯酮及其代谢物,15,种,玉米赤霉烯酮，食品标准已控制,呕吐毒素,60,多种,呕吐毒素（,DON,）；食品标准已控制，能够天然污染农作物,伏马毒素,15,种,B1,和,B2,是自然界存在最普遍且毒性最强,T,2,毒素,/,T,2,毒素，,HT-2,毒素，食品标准已控制,展青霉素,/,食品标准已控制,酸性果实类中药,有毒生物胺,/,食品国标已控制的,7,种,动物类中药（水产品，肉制品等蛋白质含量丰富的样品）,易感染中药品种及相应毒素种类,36,黄曲霉毒素的毒性,37,黄曲霉毒素的种类目前已确定的有,B1,、,B2,、,G1,、,G2,、,M1,和,M2,等,17,种，其中,6,种有强毒性，以,B1,为最强，,M1,、,G1,次之，较弱的有,B2,、,G2,、,M2,等 。,38,39,规定每,1000g,含黄曲霉毒素,B1,不得过,5g,，含黄曲霉毒素,G2,、黄曲霉毒素,G1,、黄曲霉毒素,B2,和黄曲霉毒素,B1,的总量不得过,10g,。,40,41,比较对象,监测种类,品种,中国药典,黄曲霉毒素（,4,种）,桃仁、僵蚕、胖大海、陈皮、酸枣仁,美国药典,黄曲霉毒素（,4,种）,无,欧洲药典,黄曲霉毒素（,4,种）,赭曲霉毒素,A,所有中药材中的黄曲霉毒素,韩国食品医药品安全厅,黄曲霉毒素,B1,9,种中药材中的黄曲霉毒素,B1,（甘草、决明子、桃仁、半夏、柏子仁、槟榔、酸枣仁、远志、红花）,香港,黄曲霉毒素（,4,种）,8,种中药材（牡丹皮、黄柏、当归、黄芪、人参、三七、丹参、泽泻）,食品标准,黄曲霉毒素（,4,种）,赭曲霉毒素,A,、呕吐毒素、玉米赤霉烯酮、伏马毒素、,T,2,毒素、展青霉素、有毒生物胺,集中在粮食类产品中，黄曲霉毒素（,4,种）,赭曲霉毒素,A,、呕吐毒素、玉米赤霉烯酮、展青霉素均有相应的限量标准,真菌毒素监测种类与品种,41,42,黄曲霉毒素分析方法,43,亚硫酸盐残留,人为因素造成,硫磺主要用于制造染料、农药、火柴、火药、橡胶、人造丝等。,工业硫磺：,以石油炼厂气、天然气、焦炉气回收或者硫铁矿等制得,食品级硫磺（食品添加剂硫磺）,：是以工业硫磺经加工、处理、提纯制得。,两者的区别主要在于其有毒物质含量高低不同。,按照,GB 31502010,食品添加剂硫磺,规定，食品添加剂硫磺的,砷,含量不得超过,1mg/kg,，而合格品的工业级硫磺,砷,含量的限量为,50mg/kg,。,44,硫磺熏蒸的主要作用,硫磺燃烧产生二氧化硫，直接杀死虫卵、蛹等，抑制霉菌、真菌滋生，达到,防虫、防霉,作用。,二氧化硫与药材中的水分子结合形成亚硫酸，具有,脱水、漂白,作用。,二氧化硫使表皮细胞破坏，促进,干燥,，特别是产地在南方潮湿地区天麻、山药等。,亚硫酸具有还原作用，抑制氧化酶活性，使单宁类物质不致被氧化而变成褐色，达到,保色、增色,作用。使其外观改变，以次充好。,另外，作为食品添加剂用途更广泛。主要用作漂白、防腐、抗氧化。,45,硫磺熏蒸的毒性与危害,硫磺熏蒸后，在样品中以钾、钠、钙等元素的亚硫酸盐、焦亚硫酸盐、亚硫酸氢盐等多种形式存在，毒性以二氧化硫或亚硫酸钠表示。,从毒理学上来说，硫磺属低毒化学品，但其蒸汽及硫磺燃烧后发生的二氧化硫对人体有剧毒。,食用二氧化硫超标的食品,容易产生恶心、呕吐等胃肠道反应；此外,还可影响钙吸收,促进机体钙流失。,过量进食引起的,急性中毒,可出现眼、鼻黏膜刺激症状,严重时产生喉头痉挛、喉头水肿、支气管痉挛等,还可在人体内转化成一种,致癌物质,亚硝胺,。,46,可能造成肝、肾脏器损害。,可能造成重金属残留增加。,过度熏蒸造成中药化学成分变化,有相关报道：,硫熏后的川白芷香豆素类总含量下降明显,硫熏使白芍中单萜成分发生转化,硫磺熏蒸的毒性与危害,47,历版,中国药典,收载品种数,收载品种,1963,6,牛膝、白附子、甘遂、天冬、天麻、天花粉,1977,6,山药、牛膝、白附子、附子（白附片）、金银花、葛根,1985,6,山药、牛膝、白附子、附子（白附片）、金银花、葛根,1990,5,山药、牛膝、白附子、附子（白附片）、葛根,1995,5,山药、牛膝、白附子、金银花、葛根,2000,3,山药、葛根（粉葛）、湖北贝母,2005,0,（药典委资料）,药典中收载硫熏品种情况,48,49,二氧化硫残留限量标准,习用硫熏药材品种,山药、牛膝、粉葛、甘遂、天冬、天麻、天花粉、白及、白芍、白术、党参（共,11,种）,50,二氧化硫常用测定方法,比色法,滴定法,色谱法,51,中药材掺假、染色的主要方式和品种,增重掺假染色：,红花 冬虫夏草、青黛等,劣质药材染色：,五味子 蒲黄 延胡索 等,造假染色：,西红花 血竭 朱砂 等,52,染色成分,检出品种,胭脂红,西红花、红花、山茱萸,柠檬黄,西红花、红花、乌梅、全蝎,酸性红,73,红花、茜草、朱砂,金橙,红花、人工牛黄,金胺,O,蒲黄、黄芩、黄连、黄柏、延胡索、西红花、人工牛黄,新品红,西红花,苋菜红,乌梅、枸杞子、酸枣仁、冬虫夏草,赤藓红,酸枣仁、乌梅,808,猩红,血竭、朱砂、中成药,苏丹红,I,血竭,苏丹红,IV,血竭、中成药,孔雀石绿,青黛,亮蓝,冬虫夏草、水蛭、乌梅,日落黄,冬虫夏草、水蛭、乌梅、枸杞子,诱惑红,乌梅、枸杞子、酸枣仁,碱性橙,松花粉,中药材掺伪染色现状,53,品种,可能掺伪物,检查方法,海金沙,黄泥粉,浸泡、总灰分,地龙、水蛭、全蝎、土鳖虫、海马,掺入泥沙矿物、金属等增重,切开观察性状、浸泡,猪苓,硫酸镁,浸泡、无机盐鉴别反应,穿山甲,硫酸镁、明矾,浸泡、无机盐鉴别反应,沉香,其它木材树脂,显微（木间韧皮部）,檀香,其它木材香精,TLC,鉴别,紫河车,动物胎盘,+,淀粉增重,组织切片,龙血竭,松香铁红粉,TLC,检查,青黛,矿物色素,TLC,鉴别,哈蟆油,牛蛙混充较多,性状、浸泡,菟丝子,其他植物的种子或沙粒混充,性状、浸泡,大黄,非正品大黄,土大黄苷检验,五味子,南五味子染色混充,性状,西洋参,人参,TLC,鉴别,冰片,樟脑、明矾、蔗糖、芒硝,气味、,GC,或,TLC,鉴别,茜草,其它品种混充,性状,山茱萸,胭脂红、,赤藓红、酸性红,73,染色,TLC,鉴别,中药材掺伪染色现状,54,染色物的种类和化学结构特点,食用色素（合成水溶性色素）,合成染料 可溶于使用介质 纺织品着色 被纤维吸附、固着,有机颜料 不溶于使用介质 非纺织品着色 靠树脂、胶黏剂等于着色物结合,无机或矿物颜料,55,天然食用色素：焦糖色素、红曲红、高梁红、栀子黄、萝卜红、叶绿素铜钠盐、胡萝卜素、可可壳色、姜黄等,合成色素：我国食品添加剂准许使用的合成色素有胭脂红、苋菜红、日落黄、赤藓红、柠檬黄、新红、靛蓝、亮蓝、二氧化钛（白色素）等。,苋菜红,亮蓝,赤藓红,染色剂的类别,食用色素,56,合成色素的安全性,合成色素具毒性,(,包括毒性、致泻性和致癌性,),。这些毒性源于合成色素中的砷、铅、铜、苯酚、苯胺、乙醚、氯化物和硫酸盐，它们对人体均可造成不同程度的危害。,我国,1982,年,食品添加剂使用卫生标准,，其中规定了只能使用,5,种合成色素，并规定了最大使用量。,合成色素的纯色素含量不得低于,85,99,；砷,1ppm;,铅,10ppm;,铜,20ppm;,苯酚,5ppm,，苯胺,98.0%,鉴别用 ，纯度,95.0%,2006,年之前，符合上述要求的即发放使用。,含量测定用对照品在使用条件下含量按,100%,计,2007,年后，根据国内外技术要求，含量测定用中药化学对,照品赋值使用。,参照世界卫生组织有关化学对照品指南和国际通,用方法定值。,68,中药化学对照品的赋值,1,、质量平衡法,含量,=,色谱纯度,（,1-,水分,-,残留溶剂,-,炽灼残渣）,用绝对方法测定的纯度（差示扫描量热法，相溶度分析方法，针对特定基团的检测方法）只作为色谱法测定纯度的支持和佐证，不参与标准物质定值的运算。,2,、量值传递法,使用已赋值的标准物质给被标定标准物质赋值的方法。,69,中化标准物质的包装和储存要求,包装和储存情况和标准物质的质量稳定性密切相关。,包装原则：减少接触,包材、空气、光。,中化包装：螺口瓶、安瓿瓶。,贮藏要求：低温、干燥、避光,室温,25,冷处,210,冷冻,-205,70,标签及说明书,化学对照品,111910-201001,约,20 mg,木通苯乙醇苷,B,（荷苞花苷,B,）,Calceolarioside B,(,供含量测定用，含量以,91.5,计,),（本品需避光、冷冻保存，使用前无需处理）,中国药品生物制品检定所,使用说明书式样及说明,批号：,111910-201001,木通苯乙醇苷,B,（荷苞花苷,B,）,Calceolarioside B,分子式：,C,23,H,26,O,11,分子量：,478,木通苯乙醇苷,B,(,Calceolarioside B,),对照品系供中国药典,2010,年版一部木通及野木瓜等项下鉴别或含量测定用，含量以,91.5%,计。,包装：棕色安瓿瓶,装量：每支约,20,毫克。,保存条件：干燥密闭、避光、冷冻保存。,注：本品有引湿性，打开包装后一次使用完毕。,71,中化标准物质的溯源性,批号,来源,配制时间,浓度,人员,72,检验记录要求,记录目的：报告依据，具可追溯性，还原检验真实过程,原料（药材、饮片）、中间产品、成品检验记录,信息全面：名称、编号、批号、规格、数量、时间,格式规范：,记录完整：项目、方法、条件、人员,数据真实：原始,结果准确：,结论明确：,73,结 语,药材、饮片质量是成药质量的,前提,合理生产工艺是产品质量的,保证,包装及储运对产品质量产生,影响,正确理解,药品标准：药品标准是用以检测药品质量是否达到用药要求并衡量其质量是否稳定均一的技术规定,74,结 语,生产是关键、检验是手段,真实、客观,做所写、写所做,75,谢 谢！,谢 谢！,76,