小儿发热机制与治疗

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2020/11/3,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2020/11/3,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2020/11/3,*,*,*,小儿发热机制与治疗,小儿发热机制与治疗小儿发热机制与治疗,儿童的正常体温及体温的测量,发热的定义和分类,发热的流行情况和常见病因,发热的风险评估,发热的处理,发热的病理生理机制,发热的病理机制,发热对机体的影响,目录,2020/11/3,2,正常体温范围受,年龄,和,测量部位,影响,正常体温的波动范围随年龄和测量部位的不同而不同,Table 1: Core temperatures in children,This table was published,in Growth and development of children, 8,th,edition, Lowery, GH, Copyright Elsevier (1986),38,37,36,35,34,37.8,34.4,37.0,35.5,37.4,35.6,37.6,36.0,37.3,36.1,37.9,36.8,Rectal,Axilla,Ear,Oral,Forehead,Core,(Adapted from Crawford et al 2005),Figures 1:,Normal temperature ranges for measurement sites,Caring for children with fever,（,This table was published,in Growth and development of children, 8,th,edition, Lowery, GH, Copyright Elsevier (1986),2020/11/3,3,体温测量的方法,儿童体温测量可通过不同部位、应用不同温度计进行测量：,体温测量部位,:,口腔、直肠、腋下、额部和耳道。,体温测量仪器,:,电子体温计具有测体温准确和快速的优点,在发达国家逐渐取代玻璃水银体温计用于儿童测量体温,王艺,.,中国循证儿科杂志,2009,4(1):60-64,2020/11/3,4,体温测量的建议,直肠测温虽然适用于婴幼儿，结果准确，但出于安全性和耐受性的考虑，新生儿测体温还是应采用腋下电子体温计；而,1,个月至,5,岁儿童可采用腋下电子体温计或红外线测温仪,化学标点,(,相变,),测温,(,额贴,),方法不可靠,不主张采用,口腔、直肠采用电子测温计测体温最为经济有效,王艺,.,中国循证儿科杂志,2009,4(1):60-64,2020/11/3,5,不同部位测得体温与核心温度的差距,BMJ. 2000; 320(7243):1174-8,J Athl Train. 2011; 46(5):566-73,Lancet. 2002; 360(9333):603-9,王艺,.,中国循证儿科杂志,2009,4(1):60-64,*,发热定义：直肠温度,38,2020/11/3,6,发热的流行情况和常见病因,发热的风险评估,发热的处理,发热的病理生理机制,发热的病理机制,发热对机体的影响,发热的定义和分类,儿童的正常体温及体温的测量,目录,2020/11/3,7,发热的定义,在研究文献中，有几种不同的发热定义，中国儿童急性发热指南采用的发热定义是指：体温升高超出,1,天中正常体温波动的上限,目前大多采用直肠温度,38,定义为发热,中国儿科循证杂志, 2009;4(1):60-64,2020/11/3,8,发热的分度,以口腔温度为标准，可将发热分为：,陈文彬,.,诊断学（第,8,版）,.,北京,:,人民卫生出版社,.2013:8-9,发热,低热,（,37.538,）,超高热（,41,）,中热（,38.139,）,高热（,39.141,）,2020/11/3,9,发热的类型,不明原因发热的定义是：在经过初步的临床检查和病史回顾后未能确认感染原因的发热，根据发热持续时间又分为,急性发热 （发热持续时间,7,天）,长期发热 （发热持续时间,710,天）,Paediatr Drugs. 2001;3(4):247-62,2020/11/3,10,目录,发热的病理生理机制,发热的病理机制,发热对机体的影响,发热的流行情况和常见病因,发热的风险评估,发热的处理,儿童的正常体温及体温的测量,发热的定义和分类,2020/11/3,11,发热的发病机制,感染,T,B,细胞,单核细胞,/,巨噬细胞内皮细胞等,内热源 细胞因子,IL-1,，,TNF,IL-6,，,IFNS,花生四烯酸，,PG,下丘脑 体温调定点,产热增加,散热减少,发热,引用自王晓川的,（非）感染性发热,课件内容,2020/11/3,12,发热的临床过程、特点与病理生理的关系,金惠铭, 王建枝主编. 病理生理学. 第7版. 北京：人民卫生出版社，2008:92-93.,体温上升期,高热期,体温下降期,体温调定降回到正常水平,体温逐渐上升到上移的温度调定点水平,体温上升达到或略高于上移的提问调定点水平,体温中枢发出冲动,体温中枢停止发出“冷反应”冲动,体温中枢发出冲动,交感,N,皮肤血管收缩浅层血流 ,皮肤苍白皮温 ,散热 ,产热,散热,体温,刺激皮肤冷觉感受器,畏寒,运动,N,传至运动终版,骨骼肌收缩,寒战及竖毛肌收缩，皮肤出现“鸡皮”,产热 ,寒战,消失,皮肤血管舒张,心跳呼吸,出汗渐多,皮肤发红并有灼热感,皮温,R ,体表水蒸发,皮肤 口唇干燥,产热,散热,引起散热反应,出汗多,皮肤潮湿,散热,产热,体温下降,2020/11/3,13,发热对机体的影响,World Health Organization. The management of fever in young children with acute respiratory infection in developing countries. Geneva. 1993,金惠铭, 王建枝. 病理生理学. 第7版. 北京：人民卫生出版社，2008:92-93.,可能有害,2,改变神经,系统功能,影响,消化功能,增加,心肺负荷,可能有益,1,增强免疫,反应,增加,不适症状,增加,基础代谢率,2020/11/3,14,发热的免疫促进作用,World Health Organization. The management of fever in young children with acute respiratory infection in developing countries. Geneva. 1993,导致发热的内生致热源,发热过程本身,增强免疫细胞和免疫因子的趋化性,促进嗜中性粒细胞释放乳铁蛋白,促进,B-,淋巴细胞的增殖和抗体生成,促进辅助性,T,淋巴细胞增殖,增强,T-,淋巴细胞杀伤力,2020/11/3,15,体温升高对病原体的抑制作用,World Health Organization. The management of fever in young children with acute respiratory infection in developing countries. Geneva. 1993,体温升高,减少体内病毒负载,抑制肺炎链球菌等病原体的增殖,减少病毒,排出量,缩短病毒,排出时间,2020/11/3,16,发热对机体的负面影响,发热使机体新陈代谢加快，耗氧量加大，水分丧失增加，可致脱水、心率加快、心脏负荷加重、呼吸急促。,金惠铭, 王建枝. 病理生理学. 第7版. 北京：人民卫生出版社，2008:92-93.,惊厥,消瘦,食欲减退,心力衰竭,2020/11/3,17,体温升高，代谢加快,体温每,升高,1,基础代谢率,提高,13%,糖、脂肪和蛋白质分解代谢加强,水份、电解质丢失 ,消瘦、体重降低,金惠铭, 王建枝. 病理生理学. 第7版. 北京：人民卫生出版社，2008:92-93.,0%,5%,10%,15%,20%,25%,30%,37 ,38,39,温度,基础代谢率提高百分比,%,2020/11/3,18,体温升高，神经系统功能改变,金惠铭, 王建枝. 病理生理学. 第7版. 北京：人民卫生出版社，2008:92-93,World Health Organization. The management of fever in young children with acute respiratory infection in developing countries. Geneva. 1993,发热,神经系统,兴奋性增高,患者出现,烦躁、谵妄、幻觉,1,小儿高热易引起,惊厥,，这可能与小儿中枢神经系统尚未发育成熟有关,1,体温超过,42,将导致患儿神经系统受损,2,2020/11/3,19,体温升高，心血管系统功能改变,体温每,升高,1,热血刺激窦房结,心率,增加,18,次,/,分,增加心脏负担，易诱发心力衰竭,代谢增强,金惠铭, 王建枝. 病理生理学. 第7版. 北京：人民卫生出版社，2008:92-93.,100,110,120,130,37 ,38,39,温度,心率（次,/,分）,140,2020/11/3,20,体温升高，呼吸系统功能改变,体温,升高,热血刺激,呼吸中枢,呼吸中枢对,CO,2,的敏感性增高,呼吸加快加强,代谢增强,CO,2,生成增多,增加呼吸系统负担,金惠铭, 王建枝. 病理生理学. 第7版. 北京：人民卫生出版社，2008:92-93.,2020/11/3,21,体温升高，消化系统功能改变,金惠铭, 王建枝. 病理生理学. 第7版. 北京：人民卫生出版社，2008:92-93.,发热,消化液分泌减少,消化酶活性降低,食欲减退，,腹胀、便秘等,2020/11/3,22,体温升高，酶活性下降,酶是在生物体内发现的催化剂。酶在正常体温条件下活性最强。体温过低或过高，酶都无法正常工作。,酶的活性随着体温的升高而升高，在,37,时达到峰值，之后变随着体温的升高而急剧下降。,2020/11/3,23,小结,发热是机体对内环境的变化所产生的一种反应,发热可能有一定的益处，如增强免疫细胞的活性，促进抗体形成等免疫促进功能，并抑制病原体的繁殖,发热也可能存在一定的危害：如增加基础代谢率、改变神经系统功能、增加心肺负担、影响消化功能,2020/11/3,24,发热的流行情况和常见病因,发热的风险评估,发热的处理,儿童的正常体温及体温的测量,发热的定义和分类,发热的病理生理机制,发热的病理机制,发热对机体的影响,目录,2020/11/3,25,发热是儿科患者常见就诊原因,急性发热是年龄小于,5,岁小儿最常见的急诊就诊与住院原因,1,儿童平均每年经历,3.7,次发热,1,万朝敏小儿急性发热的常见病因分析中华儿科杂志,2009,，,16(1),：,1-3,NICE clinical guideline. Feverish illness in children: assessment and initial management in children younger than 5 years,。,2013.may,发生率,月龄,2020/11/3,26,儿科发热病因构成,我国三级医院儿科门诊中，呼吸道感染是导致患儿发热的首位病因。,1.,徐保平,申昆玲,江载芳,姚德秀,.,中华儿科杂志,2000;38(9): 549-552,2020/11/3,27,不同年龄组发热患儿病因构成,呼吸道感染占全部发热原因的,83.97%,，它是儿童发热的主要原因（,P,0.01,）；其中，幼儿组、婴儿组及学龄前组患儿以下呼吸道感染为主，学龄组患儿以上呼吸道感染为主。,构成比（,%,）,1.,曲国香,王汉彬,崔小芹等,.,儿童发热性疾病的诊治体会,.,世界最新医学信息文摘（连续型电子期刊）,2014,(25):133-134,2020/11/3,28,呼吸道疾病春冬季节易流行,MP,各季节检出率都很高，,2011,年春季更为明显,FluB,在,2010,年的夏季和,2011,、,2012,年的春冬季节有过小流行,RSV,在,2010,年的冬季和,2011,年的春季检出率较高,1,1.,吴泽刚,等,.,儿童急性呼吸道感染病毒和非典型病原体的检测,.,国际检验医学杂志, 2014; 35(18): 2432-2434,2010,年,6,月,2010,年,7,月,2010,年,8,月,2010,年,9,月,2010,年,10,月,2010,年,11,月,2010,年,12,月,2011,年,7,月,2011,年,8,月,2011,年,9,月,2011,年,10,月,2011,年,11,月,2011,年,12,月,2011,年,1,月,2011,年,6,月,2011,年,2,月,2011,年,3,月,2011,年,4,月,2011,年,5,月,2012,年,7,月,2012,年,8,月,2012,年,9,月,2012,年,10,月,2012,年,11,月,2012,年,12,月,2012,年,1,月,2012,年,6,月,2012,年,2,月,2012,年,3,月,2012,年,4,月,2012,年,5,月,2013,年,1,月,2013,年,2,月,2013,年,3,月,2013,年,4,月,2013,年,5,月,2020/11/3,29,小结,急性发热是儿科患者最常见的就诊原因,而感染性疾病是引起发热最常见的致病因素,在感染性疾病中，呼吸道感染又是儿科发热的最主要原因。呼吸道感染的发病具有明显的季节特征,2020/11/3,30,发热的风险评估,发热的处理,儿童的正常体温及体温的测量,发热的定义和分类,发热的病理生理机制,发热的病理机制,发热对机体的影响,发热的流行情况和常见病因,目录,2020/11/3,31,儿科发热的风险评估,纵使大部分出现发热症状的儿童最终被诊断为轻微的、自愈性的疾病，仍然有部分儿童是严重疾病引起的发热,临床医生需要通过早期评估识别出危险患儿，以便及时开始治疗，降低疾病危害，并减少过度的医疗行为,2020/11/3,32,不明原因发热患儿严重感染发生情况,1. Dtsch Arztebl Int. 2013 Nov 8;110(45):764-73,2020/11/3,33,儿科常用发热风险评估工具,Pediatrics. 1982 Nov;70(5):802-9,Indian J Pediatr. 2009 Jun;76(6):599-604,NICE clinical guideline. Feverish illness in children: assessment and initial management in children younger than 5 years,。,2013.may,Evid Rep Technol Assess (Full Rep). 2012 Mar;(205):1-29,2020/11/3,34,耶鲁观察评分,耶鲁观察评分,(Yale observation scale YOS),是耶鲁大学医学院儿科专家在,1980s,年代制订的。,由于婴幼儿患者不善于语言表达，儿科医生在接诊婴幼儿患者时，会首先对小患者的一般情况进行仔细的观察，然后才进行病史采取、体格检查。,耶鲁观察评分正是针对这样的工作特点，设计了一个症状观察量表，对能够预测严重疾病的关键症状表现进行评估和记录，方便医生迅速区分“正常”、“中危”和“高危”的患儿。,1. Pediatrics. 1982 Nov;70(5):802-9,2020/11/3,35,耶鲁观察评分,(Yale observation scale YOS),1-2,Pediatrics. 1982 Nov;70(5):802-9,NICE clinical guideline,。,Feverish illness in children:,assessment and initial management in children younger than 5 years,。,2013.may,2020/11/3,36,YOS,用于发热儿童的风险评估,YOS,毕竟仅仅是对患儿临床表现的观察评分，单靠,YOS,，无法准确预测发热儿童患严重疾病的可能性,但若结合病史和体格检查，则能使危重患儿的检出率增加，,YOS,的敏感度由,86%,增至,8993%,，阴性预测值由,8597%,增至,9698%,当,YOS,评分为,10,分、,15,分和,15,分时，严重疾病发生率分别为,2.7%,、,26%,和,92.3%,王艺,.,中国循证儿科杂志,2008,3(6):449-457,王艺,.,中国循证儿科杂志,2009,4(2):135-141,2020/11/3,37,NICE,交通灯系统,NICE,针对儿童发热性疾病的临床指南在,2007,年推出了“交通灯系统”，协助儿科医生对发热患儿的临床表现进行预警分级,NICE,的交通灯系统借鉴了,YOS,的部分内容，并在大量证据的支持下，加入了更多对症状和体征的评价条目，形成了更为完备的风险分层体系,2013,年，,NICE,儿童发热疾病临床指南更新，在,5,年证据累积的基础上重新修订了交通灯系统,1. NICE clinical guideline. Feverish illness in children: assessment and initial management in children younger than 5 years,。,2013.may,2020/11/3,38,2013,版,NICE,交通灯系统,绿色,低危,黄色,警报,红色,高危,肤色（皮肤，嘴唇或舌头）,正常,苍白（看护者主诉）,苍白,/,花白,/,灰白,/,发绀,社交反应正常、神情自然或微笑、清醒或刺激后立刻清醒、正常哭声或不哭,无正常社交反应、不笑、长时间刺激方能清醒、活动减少,无社交反应、病容、不能保持清醒、虚弱、尖声持续哭叫,呼吸,鼻翼翕动,气促：,612,个月，,RR,50,次,/,分；,12,个月，,RR,40,次,/,分,氧饱和度,95%,闻及湿罗音,呻吟,气促：,RR,60,次,/,分,中度或重度吸气性凹陷,循环或脱水,皮肤和眼睛正常，黏膜湿润,心动过速：,1,岁，心率,160,次,/,分,12,岁，心率,150,次,/,分,25,岁，心率,140,次,/,分,CRT,3,秒、黏膜干燥、喂养困难、尿量减少、新生包块,2cm,皮肤弹性减弱,其它,没有任何黄色或红色的临床表现,36,月，体温,39,发热,5,天，寒战，肢体或关节肿胀，肢体无法负重,/,无法使用,3,个月，体温,38,皮疹压之不退、囟门饱满、颈强直、癫痫持续、局灶性神经系统体征、局灶性癫痫、胆汁样呕吐,1. NICE clinical guideline. Feverish illness in children: assessment and initial management in children younger than 5 years,。,2013.may,2020/11/3,39,NICE,指南对小于,3,个月婴儿的评估建议,1. NICE clinical guideline. Feverish illness in children: assessment and initial management in children younger than 5 years,。,2013.may,对于所有小于,3,个月的发热婴儿均应：,测量并记录体温、心率和呼吸频率,进行一下实验检查：全血检查、血培养、,GRP,、尿液检查,有呼吸道症状需拍胸片,有腹泻症状需做粪便菌培养,对以下发热患儿行腰椎穿刺（有禁忌症除外）,小于,1,个月的婴儿,所有出现病容的,1-3,个月婴儿,1-3,个月婴儿：,WBC 1510,9,/L,及时行腰椎穿刺，最好是在给予抗生素之前,2020/11/3,40,NICE,指南对,3,个月婴幼儿的评估建议,1. NICE clinical guideline. Feverish illness in children: assessment and initial management in children younger than 5 years,。,2013.may,2020/11/3,41,交通灯系统用于发热儿童的风险评估,1. Pediatr Emerg Care. 2014 Jun;30(6):373-80,一项实施于,20002005,年的病例对照研究，使用,NICE,的交通灯系统对发热患儿进行风险分层。,研究共纳入,857,名患儿，其中,50,名患儿患有败血症或脑膜炎，另外,807,名患儿作为对照组。,研究结果显示：任何黄色和红色症状的灵敏度很好，但特异度很差，阳性似然比接近,1,。仅用红色症状来判断发热儿童是否患有严重疾病，灵敏度和特异度都较好。,2020/11/3,42,交通灯系统可能漏诊尿路感染患儿,一项纳入,15781,名,5,岁以下发热儿童的回顾性分析显示：,交通灯系统对三种严重感染的识别具有中等的敏感性和较差的特异性。,在,1140,名最终确诊为严重感染的儿童中，有,157,名,(13.8%),被分类为“低危”群体。,在这,157,名患儿中，有,108,名,(68.8%),最终被诊断为尿路感染。,研究者认为：如果在交通灯系统中加入尿液检查的项目可增加对严重疾病识别的敏感性。,1. BMJ. 2013 Feb 13;346:f866,2020/11/3,43,小婴儿专用的,Rochester,评估法,对于,3,个月的小婴儿，其所表现出的症状往往是不典型的。在临床上，医生很难将轻微的、自限性的疾病和严重疾病区分开来,经典的处理流程是接受一次针对败血症的全面评估，包括腰椎穿刺，并住院至少,48,小时，在静脉输注抗生素的情况下等待细菌培养结果,这种方法最大限度地减少感染性并发症的风险，但会导致不必要的住院治疗和潜在的医源性伤害,Rochester,评估法结合了临床表现、既往病史、体格检查以及实验室检查结果，专门用于,060,天婴儿的风险分层,1. Evid Rep Technol Assess (Full Rep). 2012 Mar;(205):1-297,2020/11/3,44,Rochester,评估法,1. Evid Rep Technol Assess (Full Rep). 2012 Mar;(205):1-297,2020/11/3,45,Rochester,评估法用于发热婴儿的风险评估,在一项纳入,250,名发热新生儿的研究中,1,：,16.4%,的发热新生儿患有严重细菌感染,经过,Rochester,评估法分层，在低危患儿中，仅有,0.8%,最终诊断为细菌感染；而在高危患儿中，有,33.6%,诊断为细菌感染,Rochester,对严重细菌感染的阴性预测值达到了,99.2%,另一项研究表明，,Rochester,用于,3,个月以下发热婴儿，对严重细菌感染识别的阴性似然比为,0.03,2,。也就是说，真阴性率,/,假阴性率,=0.03,Pediatr Infect Dis J. 1997 Jan;16(1):59-63,J Pediatr. 1992 Nov;121(5 Pt 1):671-6,2020/11/3,46,发热症状与疾病严重程度的相关性,发热程度,发热程度作为单因素不考虑为严重疾病的危险因素,但当,3,个月的婴儿体温,38,或,36,个月婴儿体温,39,时，即可作为严重细菌感染的危险因素之一,发热持续时间,由于文献报道结果的不一致，目前认为发热持续时间不作为预示严重疾病的危险因素,1.,王艺,.,中国循证儿科杂志,2009,4(2):135-141,2020/11/3,47,患儿对退热剂的反应与疾病严重程度的相关性,对退热剂的反应是指应用退热剂后的退热情况和临床症状的改善情况,1,有,5,项前瞻性研究观察了发热患儿使用退热剂体温下降程度与严重疾病和自限性疾病的关系,这些研究表明，,使用退热剂,12 h,后体温的变化并不能帮助判断疾病的严重程度,，,而使用退热剂,12 h,后用,YOS,重新评估发现，严重疾病组,YOS,明显低于非严重疾病组，差异具有显著统计学意义,(P=0.004),。,这表明在退热剂使用之后，患儿症状得到了明显的缓解,王艺,.,中国循证儿科杂志,2009,4(2):135-141,2020/11/3,48,小结,原因不明发热患儿的评估：,2020/11/3,49,发热的处理,儿童的正常体温及体温的测量,发热的定义和分类,发热的病理生理机制,发热的病理机制,发热对机体的影响,发热的流行情况和常见病因,发热的风险评估,目录,2020/11/3,50,退热的目的,万朝敏,.,中国,0,至,5,岁儿童病因不明的急性发热诊断处理指南,(,解读版,):,发热的处理,J.,中国循证儿科杂志,2009,4(3):306-309,NICE clinical guideline. Feverish illness in children: assessment and initial management in children younger than 5 years. 2013.may,Clin Ther. 2009 Aug;31(8):1826-43,S Afr Med J. 2013 Sep 3;103(12):948-54.,退热的目的不应仅仅是降低患儿体温,1-4,，最主要的目的应是缓解患儿因发热引起的不适。,2020/11/3,51,指南对物理降温的推荐意见,万朝敏,.,中国,0,至,5,岁儿童病因不明的急性发热诊断处理指南,(,解读版,):,发热的处理,J.,中国循证儿科杂志,2009,4(3):306-309,NICE clinical guideline. Feverish illness in children: assessment and initial management in children younger than 5 years,。,2013.may,Clin Ther. 2009 Aug;31(8):1826-43,NSW Department of Health. Infants and children: Acute Management of Fever second edition. 2010,S Afr Med J. 2013 Sep 3;103(12):948-54.,为什么不使用酒精和凉水擦浴？,2020/11/3,52,退热药物的选择,万朝敏,.,中国,0,至,5,岁儿童病因不明的急性发热诊断处理指南,(,解读版,):,发热的处理,J.,中国循证儿科杂志,2009,4(3):306-309,NICE clinical guideline. Feverish illness in children: assessment and initial management in children younger than 5 years,。,2013.may,Clin Ther. 2009 Aug;31(8):1826-43,NSW Department of Health. Infants and children: Acute Management of Fever second edition. 2010,S Afr Med J. 2013 Sep 3;103(12):948-54.,2020/11/3,53,退热药物的使用剂量,万朝敏,.,中国,0,至,5,岁儿童病因不明的急性发热诊断处理指南,(,解读版,):,发热的处理,J.,中国循证儿科杂志,2009,4(3):306-309,Clin Ther. 2009 Aug;31(8):1826-43,NSW Department of Health. Infants and children: Acute Management of Fever second edition. 2010,2020/11/3,54,小结,退热的最主要的目的应是缓解患儿因发热引起的不适,物理降温退热效果有限，可作为药物降温的辅助手段,在使用退热药物时，应选择被各国指南广泛推荐的常用药，并注意预防用药过量，减少不良反应,2020/11/3,55,总结,发热是儿科患者的常见症状。这一症状可能由轻微的、自愈性的疾病引起，也可能由严重的疾病引起,可通过风险评估的工具协助判断发热患儿的危险程度：如用于,336,个月婴儿的,YOS,、,5,岁婴幼儿的,NICE,交通灯系统和专用于,60,天小婴儿的,Rochester,评估法,在处理儿科发热时，退热的主要目的应是减轻发热引起的不适。在选择退热药物时，应选择目前被各国指南广泛推荐的常用药物。,2020/11/3,56,谢谢,