临床药理学药物基因组与个体化医学2017ppt课件

,*,*,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,临床药理学药物基因组与个体化医学2017ppt课件,Outline,Pharmacogenomics and Pharmacogenetics;,Single nucleotide polymorphism (SNP);,Personalized medicine and Personalized therapy.,弦殃唱又膳引痞项培互纳菏褂怖二榷捡星买戮裁让痕户滋铆虫敲浩庞痹儡临床药理学药物基因组与个体化医学2017ppt课件临床药理学药物基因组与个体化医学2017ppt课件,Part I：,Pharmacogenomics and Pharmacogenetics,污抒鼓具耕篆絮焚湖具梦地核单荐谎贮擒种奄殿原嗡琶跟护锋祷莽岭咕揪临床药理学药物基因组与个体化医学2017ppt课件临床药理学药物基因组与个体化医学2017ppt课件,Pharmaceutical companies adopt “one-drug-fits-all” policy.,Drugs do not work in many people.,More than 90% drugs work only in 3050% of people.,Adverse drug reactions (ADRs) are a common cause of morbidity and mortality.,颂佛荚舍惰培啤鸯蚤衙煞嫉丫吊搐卷沦良衡侧假疑柑涛馆犹谬耸蝶剥厘骗临床药理学药物基因组与个体化医学2017ppt课件临床药理学药物基因组与个体化医学2017ppt课件,Factors Contributing to Interindividual Variability in Drug Disposition and Action,Interindividual difference,Age,Gender,Race/ethnicity,Nutrition status,Co-medications,Co-mobidities,Lifestyle variables,Social factors,GENETICS,垮伏朴诺摊玻眶懊绒饰饿较轧到帅贺辨蔽烘这催卫辙补州跨波治裤舱慷跑临床药理学药物基因组与个体化医学2017ppt课件临床药理学药物基因组与个体化医学2017ppt课件,Percentages of non-responders,Disease,Class,Percentages of non-responders,Asthma,2-adrenergic agents,40-75%,Duodenal Ulcer,Proton Pump Inhibitors,20-70%,Hyperlipidemia,Statins,35-75%,Hypertension,Thiazide diuretics,10-70%,Solid Cancers,Various drugs,70%,Rheumatoid Arthritis,Anti-metabolic therapy,20-50%,犹踪延瞅厅拘二乒蒸茎搜批握持嗣俭但绿噬廊乓暴烫记奠尚椅置栅一掠仿临床药理学药物基因组与个体化医学2017ppt课件临床药理学药物基因组与个体化医学2017ppt课件,Potential of Pharmacogenomics,All patients with same diagnosis,1,2,Responders and patients,not predisposed to toxicity,Non-responders,and toxic,responders,Treat with alternative,drug or dose,Treat with,conventional,drug or dose,氏茎奴窍蛮陌檬菇灌馏挽拜定嫩飘帧洁来郴遥腑兵蛛有险标尘闰娩犹驱绽临床药理学药物基因组与个体化医学2017ppt课件临床药理学药物基因组与个体化医学2017ppt课件,HGP (Human Genome Project),Oct 1990 to 2003.,Identify approximately 30000 human genome DNA,Determine composition of the human genome DNA is about 3 billion nucleotides,淄秧挨跟星寿惜誓涪选床寓闭棠狼恋糕滞枝描鲸轴桑橙毙棺恩闺琼嗡碱破临床药理学药物基因组与个体化医学2017ppt课件临床药理学药物基因组与个体化医学2017ppt课件,The Era of Genomic Medicine,Earlier detection of genetic predisposition to disease;,Improve the diagnosis of disease;,Improve prediction of drug efficacy or toxicity.,咨卡创喇脓盛傅浚陆锦恶布炉盈唬烈胖滩伞火唱暴旱悄羚住棉弓开塞焦蚁临床药理学药物基因组与个体化医学2017ppt课件临床药理学药物基因组与个体化医学2017ppt课件,Pharmacogenomics and Pharmacogenetics,遗传药理学（Pharmacogenetics, PGt) :,研究DNA变异如何引起药物反应差异,属于药物基因组学的范畴,药物基因组学 (,Pharmacogenomics, PGx) :,研究DNA如何影响药物反应,= 药理学 + 基因组学, 目标:,药物反应的遗传易感性,个体化药物治疗,新医疗模式的变革,痊幂牟刻跋笑悬案窍淘笔彬甲杏坷娘拐庐往腋疽住也角衬匡啪帘弛鉴筐赤临床药理学药物基因组与个体化医学2017ppt课件临床药理学药物基因组与个体化医学2017ppt课件,Part II：,Single nucleotide polymorphism,(,SNP,),作懈捏妮赏芬粒碍蛊垄轴圾醇搏萨已量棒卡猿溢阀调挺浅她喀碳唆档星般临床药理学药物基因组与个体化医学2017ppt课件临床药理学药物基因组与个体化医学2017ppt课件,10q24.2,Chromosome 10,CYP2C9,gene,9 Exon,55kb,490 AA,10q24.2,C,G,T,A,SNP,CYP2C9*1,Normal enzymatic activity,G,A,G,G,A,C,C,G,T,G,T,T,C,A,A,Glu,Asp,Arg,Val,Gln,5,3,CYP2C9*2,No enzymatic activity,T,430CT (,Arg144Cys),Cys,The biological basis of individualized treatment is,single nucleotide polymorphisms（SNPs）,- Accounting for,90%,human genetic variation,导致人类遗传易感性的重要因素,导致人类药物代谢和反应差异的重要因素,G,T突变,野生型 突变型,沁超碍伟霉洞玫斜掐娜刽蹬清赶蔗渴滔锰掩碧裂毛匝兴雏暑淤裸赔呕怨轨临床药理学药物基因组与个体化医学2017ppt课件临床药理学药物基因组与个体化医学2017ppt课件,Difference in,DNA sequence(SNP) Difference in encoding amino acid and protein structure and function,Ala,Ala,Ala,Arg,Arg,Lys,Asp,Asp,Asp,Asn,Asn,Asn,Cys,Cys,Cys,As gene,Bs gene,编码改变但不,改变氨基酸序列,Cs gene,编码改变使氨,基酸序列改变,G C A A G A G A T A A T T G T,G C,G,A G A G A T A A T T G T,G C A A,A,A G A T A A T T G T,1 2 3 4 5,1 2 3 4 5,1 2 3 4 5,愉摸屠晋芝揍溃猫早傈闭努遍寨抽挪秽共表嚏摄荫涉恍杆颈压慰睹贮啦也临床药理学药物基因组与个体化医学2017ppt课件临床药理学药物基因组与个体化医学2017ppt课件,.C C,A,T T G A C.,.C C,A,T T G A C.,G G,T,A A C T G.,G G,T,A A C T G.,.C C,A,T T G A C.,.C C,G,T T G A C.,G G,T,A A C T G.,G G,C,A A C T G.,.C C,G,T T G A C.,.C C,G,T T G A C.,G G,C,A A C T G.,G G,C,A A C T G.,wt/wt,Homozygous wild-type,SNP forms three genotypes,X,X,X,wt/m,Heterozygote,w,ild type,m/m,Homozygous mutations,碾伶霞暴边嚼蒜眉蒙哲棵剑怎斑益剿厌斤徽迢篮当允赏舆命狗檄燎氧幻辜临床药理学药物基因组与个体化医学2017ppt课件临床药理学药物基因组与个体化医学2017ppt课件,等位基因（allele）,-人的基因位于成对的染色体上（性染色体除外），因此每一种基因都有一对。,基因多态性（genetic polymorphism）,-在正常人群中，由于同一基因位点上多个不同等位基因作用而出现两种或两种以上遗传决定的基因型，如果每种基因型的发生频率超过 1%,。,单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism，SNP）,-在基因组水平上由单个核苷酸的变异所引起的DNA序列多态性。它是人类可遗传变异中最常见的一种，占所有已知多态性90% 以上。,表型（phenotype）,-个体在一定环境条件下表现的性状。,基因型（genotype）,-形成表型这种性状有关的遗传结构。,减谩睫左停脯拱此河喜好纲缘眶天嗓憋尧哲刀收勾稗踊荒涉钎柄缩喘邯各临床药理学药物基因组与个体化医学2017ppt课件临床药理学药物基因组与个体化医学2017ppt课件,Individual differences in drug toxicity,Same dose, but different drug concentration,in vivo,and total amount,ineffectiveness safe and effective,toxicity,Serious ADR,全球死亡主要原因第 5 位,美国每年因严重ADR死亡10万人,我国因ADR住院：250万/年; 因ADR死亡：20万/年,坎城缉嫩乐拟逮欠吉橇遏慢硝溅拧种究蓄葡壮摇舰帕厌捡携尿脱酮惹嗡称临床药理学药物基因组与个体化医学2017ppt课件临床药理学药物基因组与个体化医学2017ppt课件,Drug effect is determined by the polymorphism of drug metabolic enzymes，transporters and drug targets,pharmacokinetics,pharmacodynamics,Drug efficacy and toxicity,of individual differences,Genomous,genovariation (single nucleotide polymorphism),drug targets,drug transporter,drug metabolic enzyme,蛆诫疯暑蹬掳攀滤厕袜讽参羌程又虑赠镭驻迷俘爆孔只石姜糖鸽玉铬蚀赵临床药理学药物基因组与个体化医学2017ppt课件临床药理学药物基因组与个体化医学2017ppt课件,DME in human liver,咋官彬陇洞么哮场巾袖沽绦哇汰奄狱蔽防矫龟探招轧苞未起慷甲惧仪犊刚临床药理学药物基因组与个体化医学2017ppt课件临床药理学药物基因组与个体化医学2017ppt课件,SNPs and phenotype distribution of DME,揭督丸竖疲傍莱擎如聚保祁囤字娘赡撑放雁浮炮荒改矾但锨重慕樟惮夕伶临床药理学药物基因组与个体化医学2017ppt课件临床药理学药物基因组与个体化医学2017ppt课件,Phenotype distribution of CYP2D6 and drugs metabolized by CYP2D6,Metoprolol,Proponolol,Carvedilol,Flecainide,Diacetolol,Debrisoquine,Mexiletine,Propafenone,枯选俺怎琶踩统入令缕钡佬殷料仟赶对终疟爹铬幼莫歧塘塌扦瞬缚弹纹际临床药理学药物基因组与个体化医学2017ppt课件临床药理学药物基因组与个体化医学2017ppt课件,Log,10,urinary debrisoquine/4-hydroxydebrisoquine ratio,Number of subjects,Poor metabolizer,Extensive metabolizer,Ultra-rapid metabolizer,底勾功汗桃翻斤族尖畏篮原央酱秉讽鞘六伊倪成害抑涯矫薛扫斌尸旧踏瑰临床药理学药物基因组与个体化医学2017ppt课件临床药理学药物基因组与个体化医学2017ppt课件,服用40 mg 奥美拉唑后,奥美拉唑 (mg/L),CYP2C19*2/*2,CYP2C19*1/*2,CYP2C19*1/*1,CYP2C19,基因型/表型基因剂量效应,AUC:,1.,药物代谢酶基因变异与药物反应实例,侥砌捆渣帆洱梆夯蛀舆冬沸勒哄专榨敢涛傍坠榴乙榨翌穴描墩频伐灭喜砖临床药理学药物基因组与个体化医学2017ppt课件临床药理学药物基因组与个体化医学2017ppt课件,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,UM,EM,EM/het.,IM,PM,Metoprolol plasma con.,(ng/ml),Dose mg,100,100,100,78,74,浓度相差： 60 倍,美托洛尔血浆药物浓度与,CYP2D6,基因多态性的关系,Fux et al., CPT 2006,丢舷惦孩字讣恨坡淌遇炔虞治畸镰霉谊绢好甩刑现交钟卯德户命腑呸慕丘临床药理学药物基因组与个体化医学2017ppt课件临床药理学药物基因组与个体化医学2017ppt课件,根据,CYP2D6,基因型调整剂量,药物,平均剂量（Mg）,调整剂量(%),单位,PM IM EM,卡维地洛 50 80 110 110,美托洛尔 100 30 60 140,代劳荤忱皖喘谰监逆媒赚朱黄拳肖菩峪屡蚁哄察韧致契羊佃谢引鬃孵碟匿临床药理学药物基因组与个体化医学2017ppt课件临床药理学药物基因组与个体化医学2017ppt课件,传统用药,个体化用药,100mg,500mg,100mg,10mg,超强代谢者,强代谢者,中等代谢者,弱代谢者,根据,CYP2D6,基因型选择去甲替林剂量,功能性：,CYP2D6*1,功能降低：,CYP2D6*2,*9, *10,*17,无功能：,CYP2D6*3,*4,*6,基因缺失：,CYP2D6*5,Xie HG, Personalized Medicine,(2005),毁何姻校描共南痒雁机躁速餐糠宦仟货访揣摈搏骇编孪虾采收邢赞榔闹铜临床药理学药物基因组与个体化医学2017ppt课件临床药理学药物基因组与个体化医学2017ppt课件,ALDH2*2,多态影响硝酸甘油的心血管效应,*,Guo R, et al. J Am Coll Cardiol 2008,动盂纪虚拭噪内破磅拢化伶斥了受牢凯贼巷方良渭盛准尝口淬癣摊刨蹦搐临床药理学药物基因组与个体化医学2017ppt课件临床药理学药物基因组与个体化医学2017ppt课件,Examples of drugs “pharmacogenomic (PGX) test,ing proved,to be benecial.,Drug,Active metabolite,Main Use,Major Gene(s) involved,Consequence of abnormal phenotype,Clopidogrel (prodrug),R-130964,Prevent thrombosis in myocardial infarction, stroke,CYP2C19,Less active drug available and greater risk of cardiovascular events.,Thiopurine e.g. azathiopurine, 6-mercaptopurine,Thioguanine nucleotide,(6-TGN),Inammatory bowel disease, childhood acute lymphoblastic leukaemia,TPMT,PMs have high risk of myelosuppression and neutropaenia.,Tamoxifen (prodrug),Endoxifen,Adjuvant therapy for breast cancer to prevent recurrence,CYP2D6,PMs have lower blood concentrations of endoxifen and earlier relapse of breast cancer.,Amitriptyline,Nortriptyline,Depression,CYP2D6 (and CYP2C19),PMs have more adverse effects UMs are likely to have the least therapeutic response. Complicated by the involvement of CYP2C19.,秩滥锑劝贪洽慨厂坍拒闺距霍盾回户峰级琴乔蓝赠搭戎餐郁巴媳叉愁狞荧临床药理学药物基因组与个体化医学2017ppt课件临床药理学药物基因组与个体化医学2017ppt课件,血浆Endoxifen浓度与CYP2D6基因型的关系,他莫西芬与CYP2D6,*4/*4代表CYP2D6弱代谢者，生成活性endoxifen能力降低，所以A图的无复发时间缩短，B图代表的无病生存时间也缩短。,CYP2D6基因型,复发风险OR值,P,EM,1,HetEM,2.37,0.03,PM,3.3,0.04,PM由于生成活性产物Endoxifen少，复发风险增高3.3倍。,有堰旭卢批耿由仆嘿祈膛层寨否拈陨诫糙做痛扮溅归慧汾契捆肯镰瓦粟乳临床药理学药物基因组与个体化医学2017ppt课件临床药理学药物基因组与个体化医学2017ppt课件,他莫西芬与CYP2D6,RF表示无复发生存率在CYP2D6 EM最高，PM或IM或HetEM都会降低，只要携带功能降低突变的合并组也降低。,2C19*17/*17纯合子超快代谢者因可产生更多4-OH-TAM，间接产生更多Endoxifen而升高疗效，导致无病生存期延长。,定义CYP2D6 EM和CYP2C19*17是导致生存期延长的有益突变，携带两个有益因素的黄色线条代表无病生存期最长，其次是携带一个有益突变，生存率最低的是2种有益突变都缺乏的患者群。,搽施岿媒颐宣薄掳艺述浮凹勒恶恭钠底八闯垢垂饱股了手鞋这匹文隧宪畴临床药理学药物基因组与个体化医学2017ppt课件临床药理学药物基因组与个体化医学2017ppt课件,CYP2D6,9年复发率,15年复发率,EM（含UM）,3.4%,7.2%,PM,10.7%,19%,他莫西芬与CYP2D6,1325例乳腺癌患者；,除EM外，IM和PM都是复发风险因子，类似肿瘤体积、淋巴结转移、癌症分期这些临床指标。,亚型注侧既销铸秉翠愤浩了胞输纳挛犯革赛逻沫幸再畴姐抬虑氖置陇搅扼临床药理学药物基因组与个体化医学2017ppt课件临床药理学药物基因组与个体化医学2017ppt课件,续表,Drug,Active metabolite,Main Use,Major Gene(s) involved,Consequence of abnormal phenotype,Codeine (prodrug),Morphine,Pain relief,CYP2D6,PMs are unable to convert codeine to,morphine and have no pain relief. UMs have increased sedation and opioid,toxicity.,Paroxetine,(active),None relevant,Depression and,other mood disorders,CYP2D6,PMs have increased plasma concentrations of paroxetine and increased side effects. Paroxetine strongly inhibits CYP2D6 and so may affect concentrations of other drugs that use CYP2D6 pathways.,Sertraline,(active),None relevant.,Wide range of,mood disorders,CYP2C19,PMs have accumulation of sertraline,and more side effects,UMs have lack of response.,Omeprazole,5-hydroxy-omeprazole,Gastric ulcers,CYP2C19,UMs have treatment failure. EMs require more frequent doses than PMs.,Irinotecan,SN-38,Cancer,UGT1A1,Individuals homozygous for UGT1A1*28 have increased exposure to SN-38 with increased toxicity,diarrhoea,neutropaenia,Clinical Use of Pharmacogenomic Tests in 2009，Clin Biochem Rev Vol 30 May 2009,战武未经貉懂趋徘殷快颓遍烷腋娜蒋柱琴衙碍局轩鼓谣啸端致涤骸住将蕊临床药理学药物基因组与个体化医学2017ppt课件临床药理学药物基因组与个体化医学2017ppt课件,可待因与CYP2D6,62 y.o. man hospitalized for pneumonia,Treated with “standard” doses of codeine as a cough supressant,Coma,Morphine levels 20x expected levels,CYP2D6 ultrarapid metabolizer,NEJM, 30 Dec 2004,贰遁晋切腋掳仟穆燥镣候汾悉筋竣蟹拯头傅舔罗倾札毡密诚十瓶姓壹辱达临床药理学药物基因组与个体化医学2017ppt课件临床药理学药物基因组与个体化医学2017ppt课件,原因分析,：,可待因,经患者肝脏代谢,生成吗啡, ,呼吸抑制,死亡,药物代谢酶CYP2D6*2突变超快代谢者,可待因与CYP2D6,链港净滇粗百何天朝芥战旗廊凛厩广盆衡慰写们开蝶簿靴柑滥原汕给研笺临床药理学药物基因组与个体化医学2017ppt课件临床药理学药物基因组与个体化医学2017ppt课件,2. 药物转运体基因变异与药物反应实例,药物转运蛋白基因的遗传多态性倍受关注;,转运蛋白存在于细胞膜上，调节药物的吸收、分布和排泄。,分两大类：三磷酸腺苷结合盒转运体超家族（ATP-binding cassette transporters，ABC转运体）和溶质转运蛋白（Solute carriers，SLC）家族。ABC超家族含约50个成员，如ABCB1(MDR1)、ABCC2 (MRP2)、ABCG2 (BCRP)。,浇残涪遍江貉胀耸粳锌戈化噎裁歹君尺晤釉筹吧祷灯赴烷其烃糜镑施粥适临床药理学药物基因组与个体化医学2017ppt课件临床药理学药物基因组与个体化医学2017ppt课件,多药耐药（multi,drug resistance, MDR）基因的产物,在ATP能量作用下排出细胞内底物，包括胆红素、抗肿瘤药、强心苷、免疫抑制剂、糖皮质激素等,在血脑屏障脉络丛，P,-,糖蛋白抑制多种药物在脑中的蓄积，如地高辛、依维菌素、长春缄、地塞米松、环孢素、多潘立酮等.,P,糖蛋白 (P,-,glycoprotein, P,-,gp),P-glycoprotein,喂拦恬蓬丙缄盛彼怎衫睫华抖旋誉恿吾尿佐麦瑰隋虽誉映顶笨传准惩闭栅临床药理学药物基因组与个体化医学2017ppt课件临床药理学药物基因组与个体化医学2017ppt课件,2677G/,T,3435C/,T,ABCB1,(,MDR1),3435CT多态性,TT基因型个体地高辛的生物利用度增加,雏胞陌命凌蹿终浪巾翅扬妓瞧舆瑶堰限射眺缅坛然赶等虞炊赂父收开活邓临床药理学药物基因组与个体化医学2017ppt课件临床药理学药物基因组与个体化医学2017ppt课件,多态性,药物,临床效应,3435CT,地高辛,T/T：BA,;,单剂量和多剂量AUC 与 C,max,非索非那定,T/T：单剂量AUC 和 C,max,环孢素,T/T：多剂量的稳态AUC,他克莫司,T/T： 稳态时的 C,min,苯妥英,T/T：多剂量的稳态AUC,2677G(T/A),地高辛,T/T：AUC 和 C,max,环孢素,T/T：多剂量的稳态AUC,他克莫司,T/T & G/T：稳态血浓度和C,min,他林洛尔,T/T & T/C：多剂量的稳态AUC,ABCB1,遗传变异对底物代谢动力学的影响,帐锌糟稳济周福供禾未邑吩僚伯排刘舶疥隧牟鱼元恢避交秧摈抢购友哨吟临床药理学药物基因组与个体化医学2017ppt课件临床药理学药物基因组与个体化医学2017ppt课件,多药耐药相关蛋白（multi-drug resistance protein, MRP）基因变异位点具有种族差异性。,已发现,MRP1,基因 SNP 变异位点 81个、,MRP2,基因 41个、,MRP3,基因 30个、,MRP4,基因 230个、,MRP5,基因 76 个、,MRP8,基因 102个和,MRP9,基因70个。,多药耐药相关蛋白(MRP),鸳痞怂浪兆及霜候旧泻栖旬恰徘政藕妖反褒阵遗姨侨十啊兜腺净溉锣浴您临床药理学药物基因组与个体化医学2017ppt课件临床药理学药物基因组与个体化医学2017ppt课件,MRP 的功能：肿瘤多药耐药、药物处置。,MRP2 为特异性有机离子通道蛋白，主要与铂类、依托泊甙、阿霉素、表柔比星等药物的耐药性和药物转运相关。,MRP1与乳腺癌、肺癌等耐药密切相关。,饱解驭夷鸣堪闻瓢酒厉丫枚弱自暮烛吟涝雏郭店婉复酿医窖秦村篇病郴掖临床药理学药物基因组与个体化医学2017ppt课件临床药理学药物基因组与个体化医学2017ppt课件,药物转运体的基因变异可导致抗肿瘤药物化疗敏感性的改变,MRP1/ABCC1的过表达与肿瘤的多药耐药相关,仔火帧撑短膝芹鼻慨檀账夯厢筑拥荫砸舆脏因根江效耳厕声七阂孩被暴鸣临床药理学药物基因组与个体化医学2017ppt课件临床药理学药物基因组与个体化医学2017ppt课件,MRP1 Arg723Gln 多态性可增加过表达MRP1细胞株对于柔红霉素、阿霉素、依托泊苷、长春新碱和长春碱的敏感性。,洒单兔拟吼住喘洛牛远泅桓郝旷韶熏疗聂摘糕而隋斯镰趴巍豆俱审吓仲侧临床药理学药物基因组与个体化医学2017ppt课件临床药理学药物基因组与个体化医学2017ppt课件,基因或基因产物,药物,受多态性影响的效应,ACE (I/D),ACE 抑制药，如依那普利,ACE II：更久而强的效应；,氟伐地汀,血脂改变（如LDL、TC和载脂蛋白B降低）;冠脉粥样硬化的进展和衰退,-内收蛋白,氢氯噻嗪,460Gly/Trp：限盐和氢氯噻嗪治疗引起BP降低增加,钾通道（KCNE2）,磺胺甲基异噁唑、甲氧苄氨嘧啶,突变型：QT间期延长综合症,花生四烯酸5脂氧合酶,白细胞三烯抑制药,1秒用力呼气容量（FEV1）,2受体,2受体激动药（如沙丁胺醇）,支气管扩张、激动药导致的脱敏作用的易感性、心血管效应,I型血管紧张素受体AGTR1 (A1166C),血管紧张素II受体拮抗药,缺血性心脏病动脉对血管紧张素II的反应增强；高血压主动脉僵硬度增加,血管紧张素原,AGT (Met235/Thr),抗高血压药,血压和左室心肌重量降低,缓激肽B2 受体,ACE抑制药,-58TC的TT降压显著，易发生咳嗽,榜柒蓉先械尺拐恰怨窘扬植表害碱驮摇晚隋您爬幅丰篓缄裸归寻阅伸藉袋临床药理学药物基因组与个体化医学2017ppt课件临床药理学药物基因组与个体化医学2017ppt课件,基因或基因产物,药物,受多态性影响的效应,DA受体D2,D3,D4,抗精神病 (如氟哌啶醇、氯氮平),抗精神病效应 (D2, D3, D4), 抗精神病药引起的迟发性运动障碍 (D3和急性静坐不能 (D3),雌激素受体-a,结合雌激素,骨矿物质密度增加,激素替代治疗,HDLC增加,凝血因子V, FV Leiden (Arg506Gln),雌激素，口服避孕药,静脉血栓形成危险增加,载脂蛋白E,APOE (E2/E4),他汀类，激素替代治疗, VitK,影响胆固醇和载脂蛋白的降低,胆固醇酯转运蛋白,CETP (,1/ 2,),普伐他汀,1,1,：普伐他汀延缓冠脉硬化进程,糖蛋白IIb/IIIa中IIIa的亚单位,阿司匹林和糖蛋白IIIa抑制药,抗血小板效应,5-羟色胺转运体,抗抑郁药(如氯米帕明、帕罗西汀、氟西汀,5-羟色胺神经传递、抗抑郁效应,影响药物效应的药物靶点基因多态性（续）,靡卸需汲颓闲散桌奖斡荆缉吨跃充褥沟罗痈涸煤诸卓鹏考掳子忍镐补瑶矗临床药理学药物基因组与个体化医学2017ppt课件临床药理学药物基因组与个体化医学2017ppt课件,ACEIs,临床药理学效应,II vs DD,依那普利,ACE活性降低,II DD,左心室肥厚康复和左室损伤性舒张期充盈度改善,II DD,卡托普利,肾血流量增加、肾血管阻力降低,II DD,咪达普利,DBP降低,II DD,福辛普利,SBP和DBP降低,II DD,ACE的II基因型个体中ACE抑制药的效应增强,悬磺评漏源博餐愁雹针核羞叁涟贰宋而雹铂渐忻洪难犁确癸部下囤兄越增临床药理学药物基因组与个体化医学2017ppt课件临床药理学药物基因组与个体化医学2017ppt课件,NH,2,HOOC,Ser49,Gly,Gly389,Arg,Arg389,Gly389,Concentration of isoprenaline,Activity of cAMP (pmol/min/mg),异丙肾上腺素的,1,-AR激动作用与基因多态性相关,1,受体基因多态性,淖宅哩析唆煮伐订轻批悟琉多宜奸敌铝壶腔荚驴栋紧丢落状晰缔旦珠妇泅临床药理学药物基因组与个体化医学2017ppt课件临床药理学药物基因组与个体化医学2017ppt课件,ADRB1,haplotype and mortality during,-blocker,therapy in hypertension,Pacanowski MA, et al. Clin Pharmacol Ther 2008,翁鲤隙慕傀盟坦煤溺字霄脱纲舷家集透荔镁级膏验箩蒸氢和箭达条沙痢醉临床药理学药物基因组与个体化医学2017ppt课件临床药理学药物基因组与个体化医学2017ppt课件,4.,药物代谢酶和靶点基因多态性综合作用实例,阿托伐他汀,CYP3A5,CYP3A5*3,降TC和LDL作用增强,P-GP,MDR1 C3435T,降TC、LDL和升HDL：,CC,强于,TT,和,CT,OATP-C,SLCO1B1 521TC,降TC：,TTCC,辛伐他汀,CYP3A4,CYP3A4*4,降脂疗效增强,CYP3A5,CYP3A5*3,降TC和LDL作用增强,CYP2D6,*2XN,无不良反应、疗效最低,各种导致无功能突变,不良反应多。疗效增强,OATP-C,SLCO1B1 521TC,降TC：,TTCC,洛伐他汀,CYP3A5,CYP3A5*3,降TC和LDL作用增强,普伐他汀,OATP-C,SLCO1B1 521TC,将TC作用：,TT,TC,丝烫掩铣灵楷滁币属咱吼宴底蹲双洗她钞滞饼驭闭渠捂耀耪疵秋名焦链目临床药理学药物基因组与个体化医学2017ppt课件临床药理学药物基因组与个体化医学2017ppt课件,华法林起始剂量和毒性反应预测,临床用药存在问题：,口服抗凝药，用于深部静脉栓塞、房颤、瓣膜置换术后的抗凝防栓，体内药物浓度个体差异大，易造成出血甚至致命。,治疗指数小、抗凝不当所致的并发症困扰临床。近年来突破性明确,CYP2C9,多态性与华法林敏感有关。,维生素K环氧化物还原酶亚基1（VKORC1)是华法林作用靶点，其启动子区1639GA多态性导致药物敏感性增加，须降低剂量以防不良反应。,妆俩吁撇痒檀谢董腥讨堑淳扛省惦赔陪魄七邀帕瘫誓按铣粒鸣烷倡塑拐宝临床药理学药物基因组与个体化医学2017ppt课件临床药理学药物基因组与个体化医学2017ppt课件,CYP2C9*3,纯合子病人每天只需 0.5 mg 消旋华法林，而,CYP2C9,野生型病人每天需 5-8 mg (相差十多倍) 才能达到相同的治疗效果。,CYP2C9*3,病人在治疗之初表现更多的不良反应以及出血并发症的危险性 。,华人与高加索人间的华法林维持剂量与VKORC1 -1639GA多态性间具有相关性。,VKORC1,变异可解释31%的维持剂量差异。,竣诗惕漂畦狈镍盛故跟拘纲蛛剿执烃嫁限条盲然骆孕寒箩侩僵腆啸恩连仿临床药理学药物基因组与个体化医学2017ppt课件临床药理学药物基因组与个体化医学2017ppt课件,用药建议：,病人须按照以下基因型组合给予起始剂量，可预防出血并取得疗效。,CYP2C9,*1/*1,*1/*3,*3/*3,*1/*1,*1/*3,*3/*3,*1/*1,*1/*3,*3/*3,VKORC1,GG,GG,GG,GA,GA,GA,AA,AA,AA,推荐起始剂量（mg/天）,5,3.75,3.75,3.75,2.5,2.5,2.5,1.25,1.25,堡震怠焕毡涧蓖怂疟谆续傻嘱燕椭刃椽腆侨八喀驯诬牙锯扛掉弄夸佣囤悄临床药理学药物基因组与个体化医学2017ppt课件临床药理学药物基因组与个体化医学2017ppt课件,WSD (mg/day) = 1.363+0.323 (,VKORC1,AG) 0.33 (,CYP2C9,*3) + 0.618 (,VKORC1,GG) - 0.005 Age + 0.288 BSA + 0.06 AVR + 0.065 Sex + 0.105 Smoking habit + 0.042 Atrial fibrillation + 0.138 Aspirin -0.152 Amiodarone,2,Note：,VKORC1,-1639AG, 1 = AG, 0 = AA or GG;,VKORC1,-1639AA, 1 = GG, 0 = AG or AA; CYP2C9*3 allele, 1 = *3 allele carrier, 0 = *1*1; Age（year）；Sex, female =1，male = 0；Smoking habit, AVR (aortic valve replacement), Atrial fibrillation, Aspirin, Amiodarone, Thyroxine, 1 = if statement is ture, 0 = if statement is false.,华法林稳定剂量预测湘雅模型,祁助戊荧队澡惩驴承讥妨镜刨抿碾婚峦腮梭圃谢迟诅蚌褐缔荚返骆腊饥悄临床药理学药物基因组与个体化医学2017ppt课件临床药理学药物基因组与个体化医学2017ppt课件,Over (%),Ideal (%),Under (%),MAE 95%CI,All (N=326),95 (29.1%),185 (56.7%),46 (14.1%),0.0633(-0.72, 0.85),Dose 1.88mg/day (N=70),53 (88.3%),7 (11.7%),0,0.42 (0.46, 1.30),Do 1.88-4mg/day,42 (19.1%),154 (68.0%),24 (10.9%),0.068 (-0.51, 0.65),Dose 4mg/day (N=19),0,24 (47.8%),22 (52.2%),-1.02 (-1.06, -0.35),Note: MAE, mean absolute error = the mean of (clinical observed WSD predicted WSD); Ideal prediction, predicted dose at clinical observed dose 20%; over prediction, predicted dose higher than 1.2* clinical observed dose; under prediction, predicted dose lower than 0.8* clinical observed dose.,Figure 1-2 The Q-Q chart of observed WSD and predicted WSD.,Table 1-3 Sensitive analysis of the new model,宫毁已沙砧刽鸿硅亲鳃奢瞒慌鸣们轨算抉萌茬怔淘冀肘幂清垒拓拭纪扁桃临床药理学药物基因组与个体化医学2017ppt课件临床药理学药物基因组与个体化医学2017ppt课件,Part III：,Personalized Medicine and Personalized therapy,纳吩滥函篷搬狰三陵令蜒喀珠腑醋潭钩斌雌滑可刚圈叔卫备呼恕碑擒董铲临床药理学药物基因组与个体化医学2017ppt课件临床药理学药物基因组与个体化医学2017ppt课件,店洛渝窑每疗碱流次捐仆卓蘑邀羞展抗琉腮眩漫西录说踢裴渭窟蝎贵遇割临床药理学药物基因组与个体化医学2017ppt课件临床药理学药物基因组与个体化医学2017ppt课件,What Is Personalized Medicine?,Personalized medicine,is a rapidly advancing field of health care that promises greater,precision and effectiveness,than traditional medicine because it is informed by each,persons unique clinical, social, genetic, genomic, and environmental information.,Personalized medicine takes an integrated, coordinated, evidence-based approach to individualizing,patient care across the continuum,from health to disease.,勘哎控及柿徽苔哟稼函倒末诣蔽铁嫡嚣藕狠鞋矫比钻宙耿苹师爽锁份蓬裸临床药理学药物基因组与个体化医学2017ppt课件临床药理学药物基因组与个体化医学2017ppt课件,急性淋巴性白血病是小儿白血病中最常见的一类,基因检测可确定小儿白血病的亚型，从而有助于及时和正确的诊断,根据TPMT基因型个体化给药,小儿白血病治愈率由1960s的4%提高到现在的80%,基因检测和依据基因型的化疗药物治疗对小儿白血病生存率的影响,New England Journal of Medicine, 2006, 200l;,个体化给药使ALL治愈率显著提高,基因测试有助于确定小儿白血病的变异基因，帮助医生选择合适的药物种类和剂量。,治愈率 (%),90,80,70,60,50,40,30,20,10,0,1960年代 当今,4%,80%,告祥内锗檄虚辅搐薪衡筐愉谷橇卤埔钥父辈冠丑靡棍迂旬迅歧寄薛末柏岗临床药理学药物基因组与个体化医学2017ppt课件临床药理学药物基因组与个体化医学2017ppt课件,个体化用药能够提高结肠癌的药物疗效,Langreth, R. (2008), Imclones Gene Test Battle, F, 16May,K-ras基因型检测,突变者不用西妥昔治疗,野生者用西妥昔治疗,西妥昔治疗,治疗成功,苹阴玉鬃草妊侥吕拧木娇职帮俐虱俏鼠蛀病厅抖拂惦巴浅脾出悍解鹰痢争临床药理学药物基因组与个体化医学2017ppt课件临床药理学药物基因组与个体化医学2017ppt课件,风险分析,筛选/诊断,Personalized therapy,预测,监测,发病易感遗传缺陷,预后,早期查出,预测可能的发病过程,预测对药物的可能反应,监测药物反应和疾病复发,健康状态,无症状疾病状态,慢性疾病/接受治疗状态,合理治疗的适应,病人分层 / 治疗选择,有症状疾病状态,杯彝佬阂挥东丹倍续劳曝梨儒擅催暖环印哉波豫逃委臣兽寡峭刻态裔吁儡临床药理学药物基因组与个体化医学2017ppt课件临床药理学药物基因组与个体化医学2017ppt课件,谁有权使用个人基因信息，又是怎样使用的？,谁掌握和控制基因信息？,个人基因信息通过何种途径来影响个体以及社会对于此个体的看法？,医护人员会将基因技术的风险与局限妥当忠告家长吗？胎儿基因检测的准确度和可用度又是怎样的呢？,基因检测要通过何种途径来保证和规范其准确度、可信度，及使用度？当前，鲜有国家层面的此类规则制度。,在无相应治疗手段的前提下，基因检测是否还须进行？,家长是否有权为其未成年儿女检测成年型疾病？,基因检测的可靠性及如何诠释？,伦理、法律和社会问题（ELSI）,啊仰叮几铱叛因咨衫掏馈旗胰浑四发嫂溺汲递峻珊振邱登灿给浮沥辨托葡临床药理学药物基因组与个体化医学2017ppt课件临床药理学药物基因组与个体化医学2017ppt课件,人体的生物学系统极其复杂,医疗保健体系不能完全提供充分的分子学方法,大量数据的不确定性和分析的困难性,复杂的伦理、法律和社会问题,管理滞后,资金短缺,挑 战,狄娱椒瞪乏慈炯摇腥始歼袖友己灯羽怜灯组啮痕疆须莎钉钥压吠贪宇镇混临床药理学药物基因组与个体化医学2017ppt课件临床药理学药物基因组与个体化医学2017ppt课件,豆壮锻薄早扳监莹赢传弥氨总隧葬制皆籽猩般镑扩刮钉喉贞伪钾弘刮系扯临床药理学药物基因组与个体化医学2017ppt课件临床药理学药物基因组与个体化医学2017ppt课件,10名院士和来自9个国家的代表600余人参加,主委周宏灏院士，副主委贺林院士和陈超教授，常委42名，委员108名,来自于39家大学和科研机构，68家大型三甲医院和6家生物医药公司,中南大学临床药理研究所是全国首届药物基因组学专业委员会主任委员和秘书长所在单位,全国第一届药物基因组学大会,馅鹃肆菏灯凑饿障妮弄筒砂概唬芬噪巡价的谨菩擅查亮益之庶秘妆平卜冠临床药理学药物基因组与个体化医学2017ppt课件临床药理学药物基因组与个体化医学2017ppt课件,国家卫生计生委医政医管局周军副局长、李大川处长，中南大学临床药理研究所所长、国家卫生计生委个体化医学检测培训基地主任周宏灏院士、上海交通大学医学遗传研究所所长曾溢滔院士、清华大学医学院教授、生物芯片北京国家工程研究中心主任程京院士、中国医科大学副校长尚红教授、卫生部临床检验中心副主任李金明教授,镁厅染经卉贫藕此争短脐凋虽渗绚铱氦隅碧驮撅绚拦层唱粳碴扁否呼噬脊临床药理学药物基因组与个体化医学2017ppt课件临床药理学药物基因组与个体化医学2017ppt课件,隙窒柯牢汾冲诈辽戍彦随刮撞瞥否峪淖撼徽煎梭蕴司惟里镐亲匹姿牟洗焕临床药理学药物基因组与个体化医学2017ppt课件临床药理学药物基因组与个体化医学2017ppt课件,Thank You !,不尽之处，恳请指正！,