七章流行病学实验研究

单击此处编辑母版标题样式,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,第七章 流行病学实验研究,卫 生 系,黄民主 教授,1,流行病学实验研究是流行病学中常用的研究方法之一。是指在研究者的控制下，给研究对象施加干预措施，以观察其对疾病或健康状态的影响。其成功与否主要取决于研究者控制实验条件的能力。主要包括：临床实验、现场实验和社区实验。,2,与观察性的队列研究相比：,前瞻的、设立对照、施加干预、验证病因假说的能力强。重复性好，但结论外推受限。,3,一、概述,一、实验指对研究对象有所“干预”。,流行病学实验是指研究者的控制下，人为地改变研究对象的一个或多个因素，前瞻性的观察干预的效应。,如果一个或多个因素的改变是由于自然因素造成的，称“自然实验”。,4,二、流行病学实验的历史回顾,最早的流行病学实验研究：,实验动物的传染病流行模型的研究,早期的流行病学实验研究是：,临床治疗试验的研究，经典的例子是James Lind关于坏血病的研究，Goldberger关于糙皮病的研究和George Baker关于铅绞痛的研究。,早期的人群实验：,传染病疫苗的预防试验（现场试验）。,社区实验：,1945年美国饮水加氟预防龋齿的研究。,5,三、流行病学实验的分类,一）分类,1、临床试验：又称为治疗试验，是临床上用来判断药物或疗法是否有效的医学研究。研究对象是病人，在医院或其他医疗环境下进行。,2、现场试验：指在现场环境下对自然个体进行的试验，给予的干预包括治疗或预防的，健康教育或行为改变措施，生物或社会环境的改变措施等。接受干预的单位是个体。,3、社区干预试验：选择整个社区进行试验，干预是针对整个社区的。接受干预的单位是群体。,6,二）设计方法,1、随机化对照设计 设立对照组，随机分配研究对象到两组中。受控条件好。,2、类实验（半实验） 设立对照组，但不能做到随机化分组，或没有对照组。受控条件较差。,7,四、流行病学实验设计的原则,1、 设立对照 影响流行病学实验结果的因素很多，很难通过实验室或其他外在条件的控制来消除，设立对照使在研究刚开始的时候，两组在有关方面相当近似或可比。这样实验结果的组间差别才能归于干预的效应。,* 设立对照应注意避免对照组受到“沾染”，或试验组有额外的“协干预”存在。,8,2、随机化,将研究对象随机的分配到实验组和对照组中去，以平衡两组中已知和未知的混杂因素（使非处理因素在组间的分配均衡），从而提高两组的可比性 。,9,3、盲法 指在临床试验中，不让受试者、研究者和其他有关工作人员知道受试者接受的是何种处理、从而避免主观因素的影响而造成的效应测量的不可比。,因研究对象或研究者的主观因素造成的偏倚可来自设计阶段、收集资料阶段和分析阶段。均可用盲法加以消除。,10,五、流行病学实验的偏倚,1、向均数回归 实验前具有异常高或异常低的极端测量值的受试者，再测量时其测量值有自发向均数靠近的倾向。,2、情景效应 实验所特有的情景所造成的效应。,3、失访偏倚,11,第二节 临床实验,一、临床实验概述,一）临床实验的分期,1、I期临床试验 实验室和动物实验过后，在人体（1030人）进行的药理学、药代动力学、安全性、安全剂量范围、副作用的研究。,2、II期临床实验 随机盲法对照实验，初步评价药物的有效性，进一步评价安全性，推荐临床剂量（100300人）。,12,3、III期临床试验 扩大的多中心（大于3个）随机对照试验（10003000人），进一步评价有效性，监测副作用。,4、IV期临床试验 新药上市后长期用药效果的监测。远期效果及罕见副作用的监测。,13,二）临床试验的分类,1、平行设计 两组或多组对象同时由同一研究者给于不同的处理，并进行随访。两组除了处理不同外，其余条件均保持相同。,随机化方法使每一受试者分配到试验组和对照组的机会均等，可以很好的保持两组的均衡性。,14,2、交叉设计 每个受试者顺序接受两种或两种以上的处理，在不同处理之间有洗脱间期，即每个受试者先后作为不同处理组的成员，既接受治疗又作为对照。常用于同一种药物两种或多种配方的临床试验。,随机化方法决定受试者接受处理的顺序，可以很好的保持受试者特征在各组之间的可比。,15,3、析因设计 多种处理因素交叉形成不同的组合，对他们同时进行单独作用和交互作用的评价。,4、序贯设计 对陆续或序贯进入的每一批受试者获得数据后，及时进行分析，一旦可以做出结论就可以结束试验。这样可以避免样本浪费。,16,三）临床试验的对照组类型,安慰剂对照,内部对照 空白对照,阳性对照,剂量-反应对照,外部对照,17,四）临床试验的盲法,1、开放试验 不用盲法的试验。如手术效果的评价,2、单盲试验 受试者不知道自己接受的是何种处理，而研究者和资料的处理者知道处理的分配情况。可以避免来自于受试者方面的干扰。,18,3、双盲试验 受试者和研究者均不知道处理的分配情况，仅研究设计者知道处理的分配。可以避免来自于研究者和受试者双方面的干扰。当疗效和安全性指标受主观因素影响较大、或使用综合评价指标时，必须使用双盲试验。,4、三盲试验 受试者、研究者和资料的分析者都不知道处理的分配情况,19,五）临床实验研究对象的选择,1、应有入选和排除标准,2、符合纳入标准的受试者应按顺序尽量纳入,3、受试者能获得健康效应,4、受试者知情同意,20,二、随机化对照试验的设计与分析,指在有对照的实验中，受试者成为处理组或对照组是随机分配的。,一）平行随机化对照试验,指受试者随机进入试验组和对照组，同时给予不同处理，并且在试验中始终处于相同条件。,21,1、设计,1）按要求从研究总体中选取合格病例,2）将受试者随机分配到试验组和对照组,3）给予治疗和对照处理，盲法随访，观察结果,4）资料分析、总结报告,22,有效,试验组 随访,病例 选取 随机 无效,总体 样本 分配 有效,对照组 随访,无效,23,2,、样本含量,1）随访疗效为分类资料,四个参数：试验组治疗有效率,对照组有效率,检验水准（第一类错误概率）,检验效能（把握度）,24,2）随访疗效为定量资料,四个参数,试验组观察指标的均数和标准差,对照组观察指标的均数和标准差,检验水准（第一类错误概率）,检验效能（把握度）,25,3、随机分配,1）成组比较的试验 完全随机分组方式，大样本可以很好的保持均衡,2）配对比较的试验 配对随机分配方式，小样本保持均衡。,26,4、治疗随访,1）治疗方案,2）试验期随访,洗脱筛选期 排除以前用药的效应,随访期 记录受试者的研究资料（治疗前记录、用药记录、不良反应记录、各次随访检查记录、失访病例原因等）,疗效指标 效应值改变、治愈、缓解、有无复发、并发症以及生存时间等,27,5、资料分析,定量指标：,定性指标：,生存资料：,28,二）交叉随机化对照试验,指每一个受试者既接受试验处理又接受对照处理，其先后顺序通过随机化来确定的试验,29,1、设计,1）按要求从研究总体中选取合格病例,2）随机化决定受试者接受治疗和对照的顺序,3）第一次给予治疗和对照处理，盲法随访、观察结果,4）进入洗脱间期，确认第一次作用消失,5）第二次给予治疗和对照处理，盲法随访、观察结果,6）资料分析、总结报告,30,有效,试验组 洗脱间期 试验组,样 无效,本 有效,对照组 洗脱间期 对照组,无效,31,2、样本含量,同平行随机计算公式，最后样本量减半,3、随机分配,1）成组随机分配（分配方法同平行随机）,2）先配对再随机分配,32,4、治疗随访,交叉试验要求两次处理的随访时间不能过长，而洗脱间期足够长以清除前一次处理的遗留效应。因此，不适合于处理效应持续过久或出现不可逆拮据的处理。适于慢性病的研究。,在整个随访过程中应避免失访（脱落）,评价指标同平行随机,5、资料分析,注意是否存在时期效应和遗留效应,33,三）举例,西立发他汀治疗原发性高胆固醇血症的平行随机对照试验,34,第三节 现场试验和社区试验,一、概述,现场试验和社区试验指在现场环境下对自然个体进行的试验，给予的干预包括治疗或预防的，健康教育或行为改变措施，生物或社会环境的改变措施等。现场试验接受干预的单位是个体，社区试验接受干预的单位是群体。,35,一、现场试验和社区试验的分期,1、解释性试验 新干预措施的早期小规模研究。验证在理想条件下（自愿者、依从性好）的效果，外推受限。可提供有价值的信息。,2、示范性研究 实用性研究，初步验证有效的干预措施在大规模推广前的研究，验证在现实条件下干预措施的有效性和可行性。,36,二）现场试验和社区试验的设计类型,1、平行随机化对照试验,2、类试验,37,三）现场试验和社区试验研究对象的选择,1、预期发病率高和基础条件较好的人群,2、能从干预措施中获利最大的人群,3、排除对干预措施有较大风险的人群,38,二、类试验的设计与分析,类试验是指没有随机分配甚至没有对照的试验设计类型。,一）非等同比较组设计,是指没有随机分配的平行对照设计，组间均衡性低。,39,1、设计,1）按要求从研究总体中选取合格研究个体或群体,2）将受试者匹配方式分配到试验组和对照组,3）给予干预和对照处理，随访观察结果,4）资料分析、总结报告,40,有效,试验组 随访,病例 选取 匹配 无效,总体 样本 分配 有效,对照组 随访,无效,41,2、分组方法 匹配分组,1）个体匹配,2）成组匹配,3）整群匹配 以群体为单位进行成组匹配,作为对非随机的补救，可以先分组再随机决定接受处理或对照。,42,3、样本含量,4、干预随访,1）干预方案,2）试验期随访,A.确定随访结局 健康效应的改变（发病或死亡的减少），现场和社区试验需要建立社区登记系统来完成结局的收集。,B.避免组间的“沾染” 现场和社区实验研究对象的行为受很多因素影响，特别是对照组会主动寻求医疗帮助，造成“沾染”。,43,5、资料分析,定性指标，定量指标，生存资料,保护比指标,保护比指安慰剂组如果接受干预措施，可减少发病或死亡的比例；或指干预组因接受干预措施而减少的发病或死亡的比例。（保护功效或预防分数）,44,当效应指标采用有效率时，保护比的计算公式为：,应用于临床试验，保护比称为治疗有效比,归因保护率指安慰剂组如果接受干预措施，可减少发病率或死亡率；或指干预组因接受干预措施而减少的发病率或死亡率。,45,二）单组时间序列设计,是指仅有实验组而没有对照组，在给予干预措施后进行多时点测量的试验设计。多时点测量获得的是时间序列数据。,46,1、设计,1）按要求从研究总体中选取合格研究个体或群体,2）对研究的群体进行多次效应测量,3）给予干预措施,4）对研究对象进行多次结局测量,5）资料分析、总结报告,47,研究总体 单组样本 多次测量 干预 再多次测量,2、样本含量,3、干预随访 保持测量方法始终一致,4、资料分析 通过比较干预前和干预后的时间序列数据，得出结论。,如果出现效应净升高，或趋势发生改变，则表明干预有效。,48,三）多组时间序列设计,是非等同比较组设计和单组时间序列设计的结合，具有二者的优点。,样本 试验组 多次测量 干预 再多次测量,匹配,分组 对照组 多次测量 非干预 再多次测量,49,第四节 实验研究中的伦理问题,一、临床试验中对受试者的保障,药品临床试验管理规范,1、合格的药品临床研究基地,2、合格的研究者,3、药品监督管理局审批,4、实施方案报试验机构的伦理委员会批准和监督,5、获得知情同意书,6、不良事件的妥善处理,50,二、双盲法和对照设置中的伦理问题,一）双盲法的伦理问题,1、保证实验数据的可靠性和科学性,2、应急信件,3、不宜使用双盲法的情况,51,二）对照设置的伦理问题,1）安慰剂或空白对照 当疾病存在公认的有效的治疗手段时，不宜使用。而应使用阳性对照或外部对照。,2）附加研究,52,三、社区试验中的伦理问题,1、研究必须具有科学依据,2、获得社区的知情同意,3、对照组的选择和善后处理,53,