复方丹参滴丸抑制血小板活化作用

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,复方丹参滴丸抑制血小板活化作用,主要内容,阿司匹林抵抗相关问题,氯吡格雷抵抗相关问题,复方丹参滴丸抗血小板活化研究,Fibrin,Platelets,RBCs,血栓的构成,RBCs, red blood cells.,血小板在动脉血栓形成中起关键作用,4,血小板与血栓,内皮损伤暴露出胶原与组织因子分别激活血小板和凝血系统,胶原,组织,因子,凝血酶,IIa,血小板,激活,凝血酶原,II,ADP,TXA,2,凝血,瀑布,纤维蛋白原,纤维蛋白,血小板,聚集,Aspirin,NSAIDs,ADP,receptor,COX-1,TXA2,GP,IIb,-,III,a,Signalling,pathways,ADP receptor antagonists,Clopidogrel,THROMBIN,receptor,Thrombin,inhibitors,II,Fibrinogen,Phosphodiesterase inhibitors,dipyridamole,Fibrinogen Receptor,Antagonists,AA,血小板的多受体活化途径,COX-2,抑制剂仅仅抑制前列环素合成，虽能减轻炎症反应，却易引起血栓形成,COX-1,抑制剂对血栓烷素合成的抑制作用甚于其对前列环素的影响,国内外指南一致推荐：稳定性冠心病应长期服用阿司匹林,阿司匹林,75-162mg/d,长期服用,缺血性心脏病,稳定性心绞痛,Circulation.2007;116;2762-2772,证据级别：,I,，,A,阿司匹林高危患者二级预防的效益,任何严重血管事件减少四分之一,非致死性心肌梗死减少三分之一,非致死性脑卒中减少四分之一,心脑血管病死亡率降低六分之一,对其他原因死亡无不良影响,Antithrombotic Trialists Collaboration. BMJ 2002, 324:7186,出院后停用阿司匹林的急性心梗患者心血管危险显著增高,Frilling B et al. Am Heart J. 2004;148(2):306-11.,急性心梗患者使用阿司匹林其出院后死亡率比未用者减少,1,倍（,P0.001),0.8,0.85,0.9,0.95,1,0,2,4,6,8,12,14,16,18,10,P=0.001,不用阿司匹林的患者,用阿司匹林的患者,生存率,出院后时间（月）,一级预防,二级预防,阿司匹林,ACS/PCI,阿司匹林,+,氯吡格雷,PCI,阿司匹林,+,氯吡格雷,GP,PAD,西洛他唑缓解症状,卒中,/TIA,阿司匹林,+,缓释潘生丁、氯吡格雷,抗血小板药物临床使用情况,急性期,VPR,的定义,血小板反应多样性 （,VPR,）：通常指的是同一种抗血小板药物所产生的不同抗血小板效应,低反应者,(,血小板聚集抑制率下降,),可能会发生较高的血栓性事件,高反应者,(,血小板聚集抑制率升高,),可能引发高出血风险,目前尚缺乏统一的评价,VPR,的定义,Angiolillo DJ et al. J Am Coll Cardiol. 2007;49:150516,Angiolillo DJ et al. Am J Cardiol. 2009;103(suppl):27A34A,阿司匹林同样存在反应多样性分布：抵抗,/,治疗无效,阿司匹林抵抗,/,无反应,=,正在服用,ASA,的患者不能达到预期疗效,阿司匹林治疗无效,=,正在服用,ASA,的患者发生血栓形成性血管事件,阿司匹林抵抗是一个,实验室检测概念,，而阿司匹林治疗无效是一个,临床概念,阿司匹林抵抗可能是阿司匹林治疗无效的重要原因,ASA,抵抗,ASA,治疗无效,血栓形成涉及多重反应路径，,ASA,抵抗 治疗失败,细胞因素,COX-1,抑制不充分（,ASA,）,COX-2 mRNA,过度表达（,ASA,）,血小板更新加速,CYP3A,代谢活性降低,ADP,暴露增加,P2Y,12,/P2Y,1,旁路上调,临床因素,依从性差,剂量不足,吸收差,药物间相互作用,其他：糖尿病,/,胰岛素抵抗、,BMI,指数、吸烟,Angiolillo DJ et al. J Am Coll Cardiol. 2007; 49: 1505-1516 .,血小板反应多样性的可能机制,Bhatt DL.,J Amer Coll Cardiol,2004,遗传因素,CYP,基因多态性,GPIa,基因多态性,P2Y,12,基因多态性,GPIIIa,基因多态性,COX-1,基因多态性,血小板反应多样性,我国汉族,CYP2C19,基因型分组的构成比,CYP2C19,多态性是氯吡格雷反应多样性的原因之一,我国汉族人中约,14,的人群属,CYP2C19,慢代谢者，这部分人体内的活性氯吡格雷生成速率缓慢,.,与白种人相比，中国人虽平均体重较低，但人群平均活化率较低,.,美国,FDA,关于氯吡格雷安全性警示,中国相关情况,在慢代谢型患者标准剂量下,氯吡格雷,抗栓疗效可能不充分，增加剂量（,600mg,负荷量,/150mg,每天维持量），可以获得更高的血小板抑制反应性，但是否带来临床获益尚需进一步研究结果证实,CYP2C19,基因型存在种族差异，中国人的代谢型分布与白种人不同,CYP2C19,基因型目前尚难作为常规临床检测，无法作为医生选择临床治疗策略的参考,在取得进一步研究证据之前，医生应结合临床实践，继续处方,氯吡格雷,.,2011 ACCF/AHA,（美国心脏病学基金会,/,美国心脏学会） 指南新增血小板反应性测试建议,美国,FDA,批准了临床应用,VerifyNow,检测抗血小板药的抗血小板效应,VerifyNow,具有操作简便、需血量少、可床旁检测的优点,适用于各种主要的抗血小板药，包括获得,FDA,批准的阿司匹林产品、,P2Y12,抑制剂（如普拉格雷,(Effient(R),和氯吡格雷,(Plavix(R),）、以及,GPIIb/IIIa,抑制剂（如,ReoPro(R),和,Integrilin(R),），提供 可以帮助医生做出更明智治疗决定的信息,血小板活化,在正常血循环中血小板,处于非活化状态，当血管,内皮损伤等凝血因素启动,后，血小板被激活,血小板活化包括血小板,粘附、聚集和释放三个,过程,过去判断活化程度通过,测定,血小板的释放产物,花生四烯酸代谢产物含,量,可受多种因素影响,-,颗粒膜蛋白,(GMP-140):,判断血小板活化的指标,GMP-140,是分子量为,140KD,的膜糖蛋白,存在于血小板,颗粒膜、巨核细胞及,NC,的,webel-palude,小体膜上,当血小板或内皮细胞活化时，,GMP-140,迅速表达并释放,复方丹参滴丸明显降低,UA,患者血浆,GMP-140,含量,与治疗前比较*,P0.05,，*,P0.01,，组间比较,P0.05,。,中国心血管杂志,2003,年,10,月第,8,卷 第,5,期,复方丹参滴丸协同阿司匹林对冠心病患者血小板聚集功能的影响,山西医大一附院 心内科,中西医结合心脑血管病杂志,2008,年,9,月第,6,卷第,9,期,试验分组,病人于入院当天开始冠心病常规治疗，包括阿司匹林、,受体阻滞剂类、硝酸酯类、他汀类、血管紧张素转换酶抑制剂类以及 低分子肝素,试验组：,30,例。在以上药物治疗基础上于周末加用 复方丹参滴丸,10,粒，每日,3,次口服,对照组：,30,例。不使用复方丹参滴丸及其它中药制剂,两组均连续观察个月。,观察指标,血小板聚集功能,测定：两组病人均于治疗前、治疗,1,周及,1,月后采静脉血，测定,ADP,诱导的血小板最大聚集率,血栓烷,2,（,TXB2,）,测定：两组病人均于治疗前、治疗,1,周及,1,月后采静脉血测定,结果：血小板最大聚集率水平比较,与治疗前比较，,P0.01,；与对照组比较，,P0.01,；,与治疗,1,周后比较，,P0.01,结果：,血栓烷,B2,（,TXB2,）水平比较,与治疗前比较，,P0.01,；与对照组比较，,P0.05,；,与治疗,1,周后比较，,P0.01,结论,阿司匹林加复方丹参滴丸组治疗,1,月后血小板聚集率、血栓烷,B2,明显低于阿司匹林组，且治疗期间无不良事件发生。提示复方丹参滴丸有,显著增强,阿司匹林的抗血小板作用。,复方丹参滴丸抗血小板活化,临床研究,天津市胸科医院,研究对象,选取冠心病患者,828,例，服用,75-300/,天的阿司匹林,7,天，吸烟者戒烟,5,天。,试验方法,取静脉血测定：,AA,（花生四烯酸）诱导的血小板聚集率,ADP,（二磷酸腺苷）诱导的血小板聚集率,患者入选标准,AR,（阿司匹林抵抗）：,AA,诱导血小板聚集率,20%,ADP,诱导血小板聚集率,70%,ASR,（阿司匹林半抵抗） ：,或,服用方法,阿司匹林加用复方丹参滴丸每次,10,粒，每日,3,次，两周后复查血小板聚集率。,疗效判定标准,显效：服药后达到,AS,标准,有效：血小板聚集率较服药前下降,20%,值，但未达,AS,标准,无效：服药后未达显效和有效标准,有效率：（显效,+,有效）（例）,/,（显效,+,有效,+,无效）（例）*,100%,加重：血小板聚集率较服药前增高,表,1 AR,或,ASR,的发生率,( xs),分组,病例数,AA,诱导血小板聚集率,(%),ADP,诱导血小板聚集率,(%),AR,43,81.8316.10,*,78.687.92,*,ASR,171,62.1924.20,*,34.1116.02,AR+ASR,214,65.7423.96,*,40.9821.88,*,AS,614,11.803.47,35.2115.10,与,AS,组比较，,*,P,0.01,，,*,P,0.05,表,5,复方丹参滴丸与阿司匹林联合应用对阿司匹林抵抗的疗效,AR+ASR,显效,有效,无效,有效率,（,%,）,总例数,214,103,42,69,67.76,男,98,47,18,33,66.33,女,116,56,24,36,68.97,显效,103,例，有效,42,例,有效率（,145/214,）,67.76%,安全性评价,试验过程中 无脑出血、消化道出血等出血并发症出现,;,试验前后未发现肝肾功能变化。,复方丹参滴丸对氯吡格雷抵抗患者血小板聚集功能影响的研究,广州市红十字会医院心血管内科,广州医药,2012,年第,43,卷第,2,期,研究对象,既往明确诊断冠心病,(,造影证实存在一支或一支以上冠脉狭窄,50%),，并坚持规范二级治疗且坚持口服氯吡格雷,(,波立维,)75mg /,天,1,个月以上 ， 患者且有氯吡格雷抵抗，共计,67,例。,氯吡格雷抵抗标准,血小板功能检测证实血小板聚集不能被有效抑制，用电阻法检测血小板聚集，以,ADP (,二磷酸腺苷,) 10 mol /L,作为诱导剂测定全血血小板聚集,5,。,治疗方法及观察指标,全部观察病例常规服用阿司匹林肠溶片（拜阿司匹林）,100 mg / d,，氯吡格雷（波立维）,300 mg,负荷量后维持量,75 mg /d,，复方丹参滴丸,270 mg /,次，,3,次,/,天。,观察分别在用药前、服用后,7,天及,30,天时,ADP,诱导检测血小板聚集水平。,治疗前后血小板聚集率变化,治疗前后比较均,P0.05,有效性评价,67,例患者经复方丹参滴丸治疗,7,天时,41,例患者,ADP,诱导血小板聚集水平,5,，有效率为,61.2%; 30,天时有,42,例患者,ADP,诱导血小板聚集水平,5,，有效率为,62. 7%,。,安全性评价,试验过程中全部患者无死亡、再发心肌梗死等临床事件发生，无脑出血、消化道出血及泌尿道出血等出血并发症出现，试验前后未发现肝肾功能变化。,复方丹参滴丸改善微循环障碍原理,迁移,抗肥大细胞脱颗粒,抗白蛋白渗出,丹参,(,丹参素,),三七,(,三七总皂苷,),ICAM-1-CD18/11b,XO,O,2,-,O,2,H,2,O,2,O,2,-,O,2,NADH oxidase,H,2,O,2,滚动,抗白细胞粘附,SOD,catalase,SOD,catalase,抗血小板聚集,抗氧化,红细胞对血小板的作用,红细胞与血小板相互作用影响血小板的反应性,调节血小板花生四烯酸类物质的生成,引起,TXA,2,合成增加,5-HT,、,-TG,和,ADP,释放,通,过增加血小板的释放反应、花生四烯酸类物质合成和血小板募集反应导致阿司匹林抵抗,阿司匹林不能抑制此作用,复方丹参滴丸对红细胞的影响,复方丹参滴丸具有 抗氧化、抗粘附、调脂 作用,高脂血症动物模型,降低全血粘度,降低红细胞渗透脆性,降低红细胞膜胆固醇与磷脂的摩尔比值（,Ch/Pl,值）,增加其变形指数、取向指数、小变形指数、 红细胞电泳率和红细胞膜流动性,代谢综合征患者,明显改善其血液高粘滞状态,复方丹参滴丸抗血小板作用机理,既往的临床与基础研究表明,复方丹参滴丸能显著抑制血小板聚集,对红细胞行为有较强的干预作用,丹参多酚酸可对抗,ADP,诱导的血小板聚集和抑制血栓形成,推测复方丹参滴丸抗血小板聚集、阻断血栓素合成的机制可能与阿司匹林不同,谢 谢！,