嗜麦芽窄食单胞菌的基础和临床进展

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二层,第三层,第四层,第五层,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二层,第三层,第四层,第五层,*,嗜麦芽窄食单胞菌,的基础和临床研究进展,1,嗜麦芽窄食单胞菌,感染概况,耐药机制,治疗策略,2,感染概况,50年的历史： pseudomonas maltophilia- -Xanthomonas maltophilia - stenotrophomonas maltophilia,该菌属条件致病菌，广泛存在于土壤、污水、植物和人体肠道中。,近年已成为医院感染的常见致病菌,分离率,3,暴露于抗生素,碳青霉烯类广谱头孢菌素氨基糖苷喹诺酮甲硝唑,留置CVC,粒细胞减少或细胞毒性药物的使用(化疗),长期住院,入住大型ICU 病房(12 beds),机械通气或气管插管,基础疾病,血液系统肿瘤, 尤其合并粒细胞减少,肺损害(COPD囊性纤维化肺挫伤),严重免疫功能低下或长期激素治疗,通过飞机转运至医院的患者,危险因素,Eur J Clin Microbiol Infect Dis (2007) 26:1320,SEMINARS IN RESPIRATORY AND CRITICAL CARE MEDICINE/(2003) 24:90-99,Medicine (Baltimore). 2002;81(3):228-39,Infect Control Hosp Epidemiol.2003;24:269274.,4,呼吸道感染,原发性,体质虚弱患者,爆发性出血性肺炎(粒细胞减少症和血小板减少),院内感染,VAP的死亡率40-65%,囊性纤维化伴发的慢性感染,Sinopulmonary syndrome,菌血症,发生率 3.3%, 约为肺炎发生率的1/4.,死亡率 :1469%(归因死亡率12.541%),尿路感染,泌尿外科手术后,心内膜炎,静脉药瘾者,人工心瓣膜手术,死亡率高, 39%,感染种类,Ann Hematol 1997;74:155161,SEMINARS IN RESPIRATORY AND CRITICAL CARE MEDICINE/(2003) 24:90-99,5,皮肤软组织感染,导管插入处,烧伤创面,中枢神经系统感染,眼部感染,骨关节感染,脓毒性关节炎,胃肠道感染,Chronic colitis(Crohns disease),感染种类,6,临床最大的困难,呼吸道来源的,感染？定植（寄植）？,缺乏确切的定义,复合菌感染或定植,文献报道嗜麦芽窄食单胞菌所产内酰胺酶可在体外有助于铜绿假单胞菌生长,缺乏典型的临床表现,致病机制不明，低毒力,7,肺炎的参考标准,嗜麦芽窄食单胞菌来源于肺泡灌洗液(BAL),若为复数菌感染, 抗非嗜麦芽窄食单胞菌的药物治疗后,肺炎仍处于进展期,适当的嗜麦芽窄食单胞菌抗菌治疗后, 有临床和影象学的应答,Eur J Clin Microbiol Infect Dis (2007) 26:1320,8,医院环境是主要的传播介质，尤其潮湿环境,病人之间的传播少见,分子流行病学,Ventilator circuits,Central venous/arterial pressure monitors,Contact lens care systems,Deionized-water dispensers,Dialysis machines,Disinfectant solutions,Hands of health care personnel,Hydrotherapy pools,Ice-making machines,Nebulizers and inhalation therapy equipment,Necropsy specimens,Oxygen analyzers,Oxygen humidifier water reservoirs,Shaving brushes,Shower heads, sink traps, and water faucets,Sphygmomanometers,9,10,中华结核和呼吸杂志，2005；28（5）：310-314,机械通气患者嗜麦芽窄食单胞菌暴发感染,消毒不彻底的纤维支气管镜和医护人员的手污染是暴发感染的重要感染源和感染途径。,11,beta-lactam 类,头孢菌素酶 L2,金属酶 L1,氨基糖苷类,氨基钝化酶修饰酶,主动外排泵,喹诺酮类,主动外排泵,gyrA 和 ParC,SMZ/TMP,整合子系统,S,四环素类,主动外排泵,耐药机制,12,-lactamases,头孢菌素酶 L2,属于 2be 类 (BUSH 标准),能水解氨曲南,能被 b-lactamase 抑制剂所抑制.,金属酶,L1,属于 3 类 (BUSH 标准),以碳青霉烯和部分三代头孢菌素为水解底物（氨曲南除外）,酶活性能被 EDTA、巯基丙酸抑制。,不被酶抑制剂所抑制,耐药机制,13,L1和L2 酶研究进展,耐药表型、酶活性和酶基因的不一致性,携带L1L2酶基因，酶活性差异,同为L1酶产酶株，对亚胺培南水解活性差异,同为L2酶产酶株，对头孢菌素水解活性差异,对亚胺培南的MIC不同，有2-10%菌株对亚胺培南敏感？！,14,Journal of Antimicrobial Chemotherapy (2006) 57, 199203,15,a: 三种不同基因型细菌（16S r RNA）酶活性比较,b: 三种菌酶基因的 RT-PCR,MEM,CAZ,FOX 诱导,Journal of Antimicrobial Chemotherapy (2006) 57, 199203,16,Journal of Antimicrobial Chemotherapy (2004) 54, 348353,嗜麦芽窄食单胞菌产酶的差异及细菌的异质性有关。,17,SmeDEF.,Expressed in wild-type,Resistant to quinolone 、chloramphenicol, and tetracyclines,not against aminoglycosides or -lactam,SmeABC,Not expressed in wild-type,Resistant to -lactam 、aminoglycosides,Other efflux systems?,Integron system,Rarely, only 0.9% of isolates harbored it,Resistant to SMZ/TMP and aminoglycosides,multidrug resistance system,18,体外药敏实验,体内药物选择和评价,抗菌治疗,19,CLSI未提供确切的指定方法,纸片法琼脂稀释法E 试验法都有报道,纸片法的细菌孵化时间对环丙沙星结果影响,假耐药率报告(24hr vs 48hr ),培养基二价阳离子浓度可能影响脲基青霉素类氨基糖苷TMP/SMZ的结果,体外药敏,20,Journal of Antimicrobial Chemotherapy (2004) 53, 604608,三种药敏实验结果比较,21,药敏判断折点,参照铜绿假单胞菌的标准,2005版NCCL（CLSI）提供了3种药物的判断标准,TMP/SMZ,左氧氟沙星,米诺环素,体外药敏,22,嗜麦芽窄食单胞菌的体外药敏报道很多,结果基本相似,敏感率较高的,国内报道:新喹诺酮、米诺环素、头孢哌酮/舒巴坦、TMP/SMZ、,国外报道：新喹诺酮、米诺环素、 TMP/SMZ、替卡西林/克拉维酸,Eur J Clin Microbiol Infect Dis (2007) 26:229237,体外药敏结果,23,MNO,LVX,CPS,TMP/ SMZ,CAZ,TZP,FEP,AMK,TCC,GM,PIP,MEM,IPM,877株嗜麦芽窄食单胞菌的耐药率,汪复，中国抗感染化疗杂志，2007,10（5）:289-296,24,312株嗜麦芽窄食单胞菌的耐药率,亚胺培南、美罗培南耐药率高，分别为97.6、90,对米诺环素、头孢哌酮/舒巴坦、SMZCO、左氧氟沙星、的耐药率22,耐药率(%),MEM,CPS,CIP,TMP/ SMZ,TCC,AMK,IMP,CAZ,TZP,MNO,LVX,07年GARS 资料,25,体内疗效评价,国外推荐：TMP/SMZ、替卡西林/克拉维酸,可能增效的药物组合：,SXT+CAZ，SXT-polymyxin B、colistin-rifampin、levofloxacin-cefoperazone,国内资料很少,个别报道，新喹诺酮和头孢哌酮/舒巴坦有较好体内疗效,总结更多的临床资料,对药物的体内抗菌活性做出正确评价.,临床治疗的评价,26,临床治疗的评价,下呼吸道标本来源，鉴别感染和定植,感染和定植的关系非绝对的,嗜麦芽窄食单胞菌常和其它细菌可形成复合感染,铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌、鲍曼不动杆菌、MRSA,嗜麦芽窄食单胞菌的出现，是宿主体质恶化的表现，其意义大于细菌本身的侵袭性,选择能覆盖嗜麦芽窄食单胞菌及其常见伴发菌的药物，对患者的预后更有益。,Eur Respir J 2005; 25: 911914,27,呼研所07年79例下呼吸道嗜麦芽窄食单胞菌感染/定植的分析,4例嗜麦芽窄食单胞菌血症分析,28,所有标本来源于合格下呼吸道标本,标准: WBC25个, 上皮细胞60y,12,70.6*,31,50.0,ICU住院史,11,64.7,32,51.6,气管插管时间,1周,5,29.4,17,27.4,1周,6,35.3,15,24.2,使用抗生素时间2周,17,100.0,62,100.0,培养前使用抗生素情况,碳青霉烯类,10,58.8*,8,12.9,青霉素类,12,70.6,49,79.0,第三代头孢菌素,10,58.8,39,62.9,氟喹诺酮类,9,52.9,35,56.5,氨基糖苷类,2,11.8.,8,12.9,感染和定植者观察指标比较,31,观察项目,感染,定植,例数,在感染者所占比例（%）,例数,在定植者所占比例（%）,细菌侵袭状况,单数菌,6,17.6*,28,62.2,复数菌,12,70.6,33,53.2,体温380C,5,29.4,14,22.6,外周血WBC计数10.0或4.0(1X109/L),7,41.7,20,32.3,使用糖皮质激素,9,52.9,30,48.4,基础疾病,COPD,10,45.5,36,83.7*,恶性肿瘤,8,47.1*,13,21.0,外科大手术后,2,11.8,10,16.2,慢性内科疾病,7,41.2,22,35.5,APACHE II 评分15分,12,70.6,41,66.1,感染和定植者观察指标比较(续),32,感染和定植者观察指标比较,长期入住ICU、使用广谱抗生素、APACHE II 评分15分是下呼吸道嗜麦芽窄食单胞菌感染和定植者的共同危险因素。,年龄大于60岁、曾使用碳青霉烯类药物、有恶性肿瘤基础疾病者易感染嗜麦芽窄食单胞菌；,COPD患者易定植嗜麦芽窄食单胞菌。,33,死亡及非死亡病例的危险因素比较,死亡病例（n=42）,非死亡病例,（n=37）,P值,年龄,59.618.2,64.516.6,机械通气,28（66.7）,8（21.6）,0.01,COPD,13 (31.0),19 (51.4),肿瘤,10 (23.8),11 (26.2),血清白蛋白,23.84.9,32.46.7,0.001,复数菌,35 (83.3),14 (37.9),0.005,APACHE II,20.58.7,10.85.5,0.001,抗嗜麦芽菌治疗,15 (35.7),12 (32.4),34,药物,耐药率,亚胺培南,98.7,美洛培南,93.6,头孢哌酮/舒巴坦,11.7,头孢他啶,38.5,头孢噻肟,89.7,头孢吡肟,61,氨曲南,88,哌拉西林,83.1,哌拉西林/他唑巴坦,59.7,替卡西林/克拉维酸,33.3,环丙沙星,15.6,左旋氧氟沙星,10.1,复方新诺明,17.9,阿米卡星,55.8,氨苄西林/舒巴坦,94,米诺环素,1.3,79株嗜麦芽窄食单胞菌的药敏结果,35,17例感染者敏感药物的体内疗效,例数,疗程,（day）,疗效,痊愈,显效,无效,无法评价,单独用药组,舒普深,3,2，7，21,1,1,1,头孢他定,2,5，9,1,1,氟喹诺酮组（左氧或莫西）,2,2，10,1,1,SMZco,0,特治星,2,1，7,1,1,合并用药组,舒普深+SMZco,2,4，18,1,1,舒普深+左氧,2,9，11,2,特治星+莫西,1,4,1,头孢他定+左氧,2,1，18,1,1,其它,1,4,1,无法评价：,患者在治疗48hr内死亡。,36,4例嗜麦芽窄食单胞菌血症分析,性别,年龄,基本诊断,分离前1周的抗生素,抗菌药物选择,疗效,预后,男,73,脑出血,糖尿病,COPD,AMK, LamB,CSL,治愈,死亡,女*,新生儿,新生儿,败血症,Mem x 10d,无,死亡,死亡,男,52,肝移植术后腹膜炎,败血症,IMP,Van, Lin,TZP,后加用 Lvx,显效,未愈自动出院,男,68,高血压,无,无,治愈,存活,* : 入院时未查血培养;死亡时血培养分离出。,37,我们期待,嗜麦芽窄食单胞菌产金属酶的调节机制,有关敏感药物治疗嗜麦芽窄食单胞菌感染的系统研究,前瞻性,更多的,-,以,“,maltophilia,”,在,Pubmed,检索 （,1622,）,38,