小儿癫痫治疗进展1_医学

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,儿童癫痫的诊断和治疗,西安交通大学第二医院 儿科,李瑞林 教授,癫痫诊断治疗十问,何谓,EP,诊断四步走,EP,诊断的金指标,儿童常见的,EP,类型,EP,的鉴别诊断,EP,的诱发因素,EP,可怕？能治好吗？,常见的,AED,AED,的使用技巧,联合应用,AED,的指征,何谓难治性,EP,，,EP,持续状态的紧急处理,小儿癫痫（,Epilepsy EP,）是常见病，多发病，其患病率国内为,0.33%0.48%,。,EP,病人中,75%80%,起病于儿童期，故小儿,EP,的治疗尤为重要。抗癫痫药物（,Anti-Epilepsy drug AED,）的应用十分混乱，现状令人担忧，疗效并不乐观，相当一部分病人忍受着,EP,发作的痛苦；更甚者，几个世纪以来，,EP,一直是一个可怕、恐惧的名词，,EP,患儿遭到社会公众的歧视，心理上承受着极大的压力。近期，随着,EP,发病机制深层次的研究，先进的诊断及检测技术的临床应用，尤其是治疗药物检测（,Therapentic drug monitoring TDM,）的兴起，使,EP,治疗更科学、合理，,EP,的缓解率、治愈率明显提高。,癫痫的发病情况,WHO,统计癫痫患病率,发达国家：,5.0 ,经济转型国家：,6.1 ,发展中国家：,7.2 ,不发达国家：,11.2 ,我国目前约有,800,万癫痫患者！,每年增加,40,万新发病例！,一、儿童癫痫的诊断,小儿,EP,的诊断依据临床典型发作及发作时脑电图（,EEG,）呈现的痫样放电。其诊断包括四部分：（,1,）症状诊断（癫痫、癫痫综合征）；（,2,）发作类型的诊断（部分性、全身性）；（,3,）病因诊断（原发性、症状性、隐原性）。 （,4,）预后分析：判断是原发性还是继发性,EP,，脑功能改变是结构性还是代谢性，是否拌有智力低下（,MR,）、脑性瘫痪（,CP,）、心理行为异常（,BD,）。,EP,的实验室检查,脑电图：视频,EEG,、长程,EEG,、动态,EEGEEG-Holtel,、录像,EEG,正常儿童,2-9EEG,有,EP,放电，,20-30EEG,异常,选择性头颅,CT,、,MRI,、正电子,CT,扫描,PET,、单光子,CT,扫描,SPET,血液临床检验（肝功、血常规、,AED,浓度测定）,儿童常见的,EP,类型,中央颞区棘波,儿童良性,EP,占,15,-20,好发年龄,214,岁，,910,岁为高峰，,3/4,发作于入睡不久及睡醒前,，初为局灶性发作全身性抽搐。,EEG,中央和颞中区,EP,波，头颅,CT,、,mRI,正常智力发育正常，预后良好，药物,易于控制，多于青春期停止发作,仅,2,继续发作,婴儿良性,EP,发病年龄在,320,个月，多数患儿在,1,岁内起病。,男女发病率无差别。患儿发病前精神运动发育正常，无器质性,病变及神经系统异常。神经影像学及实验室检查正常。,强直,阵孪性发作,大发作,儿童失神,EP,好发年龄,313,岁、,67,岁为高峰，女孩多见,2/3,发作频繁，发作时突然停止活动，意识丧失但不摔倒，数秒即过。典型,EEG,全部性,3H2,棘,慢综合波药物易于控制，预后大多良好。,婴儿痉挛症,West,综合症,婴儿期最常见的年龄依赖性脑病,成簇发作的强直痉挛，多数难以控制,EEG,：高度节律失调,精神运动发育迟滞,Lennox-GastautLGS,幼儿及儿童最常见的癫痫性脑病,发作形式多样，并存或转变,EEG,：阵发性弥漫性,2-2.5,次棘慢波,智力缺陷,全面性癫痫伴热性惊厥附加症, GEFS,热性惊厥的临床特点,好发年龄,15,岁，体温在,38.5,以上,通常上感,发热的初期,80,在,12,小时内，,95,在,24,小时内,智力运动发育正常，头颅,CT,正常，,2,周后,EEG,正常。,若,6,岁后继续频繁的、伴低热或无热的,EP,，或有,EP,家族史，,或呈现多种发作形成，要考虑,GEFS,。,EP,的鉴别诊断,、晕厥心源性、直立性, 、头晕、头痛偏头痛、鼻副窦炎, 、局部性抽搐症, 、睡眠障碍, 、情绪障碍，行为异常、癔病, 、小婴儿抖动、颤动尤其剖宫产儿，婴儿屏气发作，,外阴磨擦综合症。,儿童,EP,的误诊问题,由于简单的认为“发作性症状,+EEG,异常,=,癫痫，缺少对临床症状,及其病因、,EEG,特征及临床意义进行深入分析，因此,EP,的误诊率高,达,30%-40%,。,对儿童,EEG,的解释和判断过分简单化和绝对化是其主要原因。,（在清醒状态下,EEG2%6.8%,有,EP,放电，在睡眠状态下,EEG8.7%,有,EP,放电，在,EEGHolter,时,EP,放电机率更高）,癫痫的总体疗效,单一药物治疗, ,控制,60%,不能控制,40%,二种药物治疗, ,控制,10%,不能控制,30%,多药治疗, ,控制,5%,不能控制,25%, ,实验性药物治疗 外科治疗,15%,小儿,EP,治疗的一般常识,（一）明确诊断尽早治疗,对于有复发的病例,2,、,3,次发作,，主张早治为佳，因为发作如,不及时控制，可能出现点燃效应而使以后发作更多、更难控制。当然,尽早治疗不是说一有,EP,发作就盲目开始服药，因,EP,发作是自缓性的，,而有的病人可能终生只发作一次。除了癫痫持续状态,SE,，一般性,发作,1-2,次是没有太大危险的。至于发作几次开始用药，意见尚不统,一。对惊厥持续状态，起病于婴儿期有明显的脑病变,脑发育畸形,、,代谢性疾病,苯丙酮尿症,及其他神经心理发育残疾,MR,、,CP,虽然,只有一次发作，因复发的可能性很大，可开始,AED,治疗。,英国国家临床评价研究所公布按癫痫发作类型选择药物方案（,2004,年）,（三）单药治疗,EP,的治疗象建筑学一样是一门艺术，药物治疗,EP,的目标，是达到最大限度的控制发作的效果而同时只有最小的不良反应。单药治疗在多数情况下可以达到这个目标。一种药使用得当，可使,75%85%,的,EP,完全控制，而没有严重的副作用，因此，当前的趋势要自始至终强调单药治疗，只有在极少数使用联合治疗情况下，一种药物确实无效，或毒性反应明显，才需要加第二种药或换用另一药。,（四）治疗个体化,开始服,AED,药物，不能立即判断疗效或有无毒性反应，需达稳态血药浓度后才能做出评价，一般经过,35,个半衰期可达稳态血药浓度的,90%95%,。值得注意的是，稳态血浓度不一定符合有效浓度范围，需根据血药浓度与临床效应，再酌情细致调量。由于遗传环境等因素，严格说没有普遍有效的,“,常规剂量,”,。不同体重、不同个体有较大的差异。所以调量尤如裁缝量体裁衣一样，应该个体化的精细调整。一般患儿都要经过,13,次调量后方可达到适合自己的有效血浓度。开始阶段以半量或,1/3,量用,1,周，如无特殊不良反应即可加至足。,常用,AED,维持量表,（五）规律服药,规律服药包括以下几个方面：,简化服药次数 根据药物的生物半衰期来合理安排用药次数，分配好服药间隔。换药 当一种药物用至有效稳态血浓度或最大耐受副作用时仍无效，可考虑换药。停药 决定服药期的长短，要在停药后复发的危险性和长期服药的毒副作用之间加以衡量。至少在,2,年以上临床无发作，,EEC,恢复正常才能逐渐减药或停药。随诊 初诊患儿开始每月随诊一次，病情稳定后可酌情延长。一般情况下，增药可适当快，减药一定要慢，增减药物必须逐一进行；切忌同时增加两种或同时减少两种药物，增减也不宜同时进行。在添加新的,AED,时，先要在新的,AED,达稳态血浓度或临床发作控制，再考虑渐减原无效药物。,（六）药物耐受现象,产生耐受现象的原因之一，是药物诱导自身的代谢。,CBZ,由于自身诱导产生耐受性最为多见。,PB,和,PHT,也可能有这个现象。这些药物诱导肝酶的活性，包括诱导自身代谢的肝酶，使代谢加快，半衰期缩短，血药浓度下降，效果减低。其代谢产物没有肯定的治疗效果，因而不能获得预期疗效。产生耐受现象后，可增加剂量。此外，,CZP,也有耐受现象，身体处在应激状态下（如考试等），也可能出现耐受现象。,（七）药物毒副作用,常用,AED,是比较安全的，不良反应多是轻微的、可逆的。,CBZ,致剥脱性皮炎,VPA,引起肝坏死也属此类。另一种值得注意的不良反应是发作频率增加，对于这一类，往往认识不足。,EP,的诱发因素,、感觉性刺激视、听、味、嗅,、非感觉性刺激睡眠剥夺、剧烈活动过度换气、情绪紧张、应激性提高,、内分沁因素月经、激素、代谢紊乱,、疫苗接种,（一）苯巴比妥（,phenobarbital PB,）目前仍为临床上应用最广泛的一线,AED,，,PB,对所有年龄的全身性强直性发作及精神运动型发作效果良好，对控制癫痫持续状态效果亦佳。由于其广谱、效高、低毒、价廉，多年来一直是小儿,EP,的首选药物之一，目前尚无一种药物的综合指标优于,PB,。,PB,半率期长，起效慢，但维持作用时间长，为了预防再发惊厥，,PB,是理想的药物。,二、常用的,AED,（二）苯妥英（,Phenytoin PHT,）,PHT,可抑制痫性病灶的放电扩散，加强,GABA,介导的突触后的抑制过程。其抗痫谱广、抗癫痫作用强无中枢抑制作用，可有效对抗强直一阵挛发作，简单和复杂性部分发作及癫痫持续状态，对肌阵挛和失神发作非但无效，反而能使发作频率增加，因其治疗浓度和中毒浓度相近，小婴儿中毒症状又不易发现，故小婴儿要慎用。,PHT,为非线性动力学消除的典型药物。当血浓度达治疗低限时，剂量的少许增加即可引起血药浓度的突然升高而中毒。故临床调量要小心。,PHT,负荷量治疗癫痫持续状态，小婴儿新生儿惊厥持续状态和反复惊厥，效果良好。,（三）卡马西平（,CarbamezepineCBZ,）缓释剂称得理多（,tegrdtol,）为复杂部分性,EP,（精神运动性,EP,）的首选药物。对全身强直一阵挛性发作及混合型疗效同,PHT,，对肌阵挛和失神效果不佳。,CBZ,能诱导药酶活性加速自身代谢，称为自身诱导，这种自身酶诱导于给药后,4,周达最大程度。,CBZ,有效浓度与中毒浓度接近甚至重迭，多数在,12ug/ml,以上为中毒浓度。,(,四,),丙戊酸,(Valproic acid VPA),缓释剂称德巴金,(depakine),其作用机理在于抑制,r,氨基酸转移酶,(GABA),和丁酸脱氢酶,(SSAOH),，从而使脑内,GABA,含量增加，达到抗痫作用。,VPA,属广谱抗痫药，对各型,EP,发作均有效，尤其对原发性全身性发作、失神、肌阵挛、少年肌阵挛均为首选，对失张力强直性、,Lennox,综合征疗效较好。,VPA,属一级代谢消除药物，消除半衰期为,815,小时，,VPA,有效血浓度为,50100ug/ml,。,VPA,起效慢，达最适浓度后,36,个月才能显示最高效应。,VPA,剂量,浓度关系个体差异较大，一天内血浓度波动也很大。,VPA,肝脏受损,(15%30%),明显，患者多于服药后数月出现肝功异常，也有肝功衰竭至死的报告，,2,岁以下小儿慎用。,(,五,),苯二氮卓类：包括安定,(DZP),、硝基安定,(NIT),、氯硝基安定,(CZP),。,DZP,静脉注射液通过静注或灌肠后数分钟可达有效血浓度，可治疗癫痫持续状态。,DZP,片剂或栓剂可预防高热惊厥，剂量为,0.30.5mg/kg/,次。,NIT,主要用于婴儿痉挛症、小运动型发作。,CZP,具有广泛的抗痫谱，对各型,EP,均有效，其抗痫作用比,DZP,和,NIT,至少强,510,倍，尤其对失神发作和肌阵挛发作效果显著。对失张力发作、,Lennoxsyn,也有效。静注用以治疗癫痫持续状态。长期应用,(16,个月,),可产生抗痫作用的耐受性和依赖性，突然停药可加剧癫痫发作，甚至诱发,SE,。,三、小儿难治性癫痫的诊断,(,一,),难治性,EP,的概念：,前,3,类（,0,、,1,、,2,级）是选药或用药不当造成“难治”的假象。难治包括医师方面原因（诊断错误，对发作类型判断失误，未选用首选药，药物剂量不当，药物组合不适当，对药物代谢和个体差异认识不足等），患者方面原因（不按时定量服药，不能规律用药，过早自行减药、停药，过分紧张或劳累等）。,后,3,类,(3,、,4,、,5),包括：,(1),发作类型：某些类型的癫痫或癫痫综合症比较难治。其中包括年龄依赖性癫痫脑病,(,大田原综合症,伴暴发抑制早期婴儿型,EP,脑病，婴儿痉挛症、,LennoxGastaut syn),和某些复杂部分性发作。,(2),发作情况,:,一般认为每次发作持续时间长，癫痫持续状态者难治程度高。,(3),起病年龄：一般认为,1,岁以内起病者，伴智力低下者，治疗比较困难。,(4),脑实质有器质性病变者，,AED,已达治疗血浓度，而,EEG,仍有痫样放电者提示难治。,难治性癫痫的发病情况,真正难治性癫痫（,refractoryepilepsy,RE),成人约,2025%,，儿童稍低,医源性难治,病人源性难治,（二）难治性,EP,的误诊原因,1,、诊断错误,2,、分类错误,3,、用药错误（选药、剂量、联合）,4,、患儿依从性差,（三）难治性,EP,的临床和癫痫综合症,1,、部分（或继发性）婴儿痉挛症、结节性硬化,2,、明确的先天代谢遗传性疾病、脑发育障碍或外伤等器质性病变者。,3,、明显的智力低下、语言运动障碍者。,4,、发作频繁、出现过癫痫持续状态、脑电图有严重异常（如爆发抑制）经正规治疗不改善者。,（四）难治性,EP,的病理改变,美国迈阿密医学院将,8594,年,125,例小儿难治性,EP,进行了神经病理学分析，其中皮层发育不良,85,例次，萎缩或硬化性损害,17,例次，错构瘤样改变,21,例次，,Rasmussen,脑炎,5,例次，无异常,12,例次。皮层发育不良的主要改变为白质内有异位神经元，神经元分层异常，神经元形态改变。他们得出结论：小儿难治性致病灶与成人不同，由神经元增生、分泌、移行障碍所致，大都是出生前即有损害，而成人多为萎缩、硬化物肿瘤。,四、难治性,EP,的治疗,1,、合理使用现有,AED,（,1,）单药大剂量治疗,（,2,）多药联合治疗。对部分难治性,EP,，尤其是真正难治性,EP,（年龄依赖性癫痫脑病）必须采用多药联合治疗。多药联合治疗一定要注意药物之间的相互作用及作用机制，多药联合治疗一定要注意药物之间的相互作用及作用机制，尽量做到合理搭配药物及选择剂量。在多药联合治疗时，实施药物血浓度监测十分必要，根据临床情况及血药浓度变化及时调整剂量。,六种,AED,合用时血药浓度变化,（,1,）拉莫三嗪,(Lamotrigine LTG,利必通,),属于叶酸桔抗剂，为强效抗痫药。其作用环节是抑制突触前膜兴奋性氨基酸的释放，抑制,Na +,通道的开放，稳定过度兴奋的神经元膜，同时具有脑保护作用，口服后生物利用度高,(98%),蛋白结合率低,(55%),，通过肝脏葡萄糖醛酸化后由肾脏排出，半衰期内,2429,小时，无自身诱导作用，对其他一线,AED,血浓度影响小，剂量与血浓度呈直线关系，可单独或联合应用，,LTG,对隐源性部分性发作最好，对婴儿痉挛症，典型及不典型失神，肌阵挛性发作，大发作及局灶性发作均有效。,VGB,加,LTG,联合用药，对难治性隐原性部分性发作，,(LennoxGastaut syn),和耐药的肌阵挛失神发作疗效不错。联合用药：与,VPA,合用，要求由小剂量开始，缓慢加量，开始量为,0.10.2mg/kg,d,每,2W,加量一次,0.3mg/kg,d,，最大量,5mg/kg/d,单药治疗；起始量,2mg/kg,，,d,，分二次给药，最大量,1015mg/kg,，,d,；副作用和不良反应轻微。（皮疹）,2,、介绍几种新型,AED,（,2,）托吡脂（,topiramat,）,(TPM,托泰,),，其抗癫痫机制与其他抗癫痫者不同，它即可阻滞钠通道，又可增强,GABA,，还可拮抗谷氨酸受体，受主要作用是阻止癫痫的扩散，而不是提高惊厥阀。单次或多次口服后可迅速吸收，其半衰期为,18.723,小时，单药治疗时每日口服,1,次或,2,次即可，小儿用此药时，稳态血浓度与剂量呈线性关系。对单纯部分性发作，复杂部分性发作、继发性强直阵挛发作均有效，也可用于治疗,LennoxGastaut,综合症。小儿每日起始剂量,0.51.5mg/kg,，,d,，,4d,增加一次剂量每次,0.5-1mg/kg,，,34W,达到目标剂量，最佳治疗剂量为,38mg/kg,，,d,。副作用发生率大约为,20%,左右。常见的副作用为头晕、疲倦、头痛、思维、性格、行为及感觉异常、共济失调、记忆力下降、语言障碍、食欲差、体重减轻等，大多出现在快速加量期。,（,3,）氨已烯酸,(Vigibatrin VGB,喜保宁,),此药是,GABA,的,r,乙烯基衍生物，对,CNS,内的,GABA,转氨酶有不可逆性抑制，从而提高突触间抑制性介质,GABA,的浓度，加强神经回路中的抑制过程。口服迅速吸收，半衰期,57,小时，不与血浆蛋白结合，通过,BBB,，增加脑内一线,AED,联合用药，对,50%75%,难治性,EP,患儿可使发作减少,50%,以上，对隐源性部分发作，婴儿痉挛症有良好的辅助治疗效果，对,(LennoxGastaut syn),也有效，对结节性硬化引起的难治性,EP,及复杂部分性发作特别有效，开始剂量,50mg/kgd,，分,2,次口服，最大剂量,150mg/kg,，,d,，达到疗效后可适当下调剂量，毒副作用不严重。,（,4,）加巴喷丁（,Gabapentin GBP,）作用机制不明，可能与神经元的膜结合，抑制重复神经点燃，口服后吸收好，半衰期,57,小时，由肾联合治疗，对成人及小儿强直阵挛型发作，顽固性部分性发作和失神发作有效。成人剂量,9001800mgd,，小儿酌减。,（,5,）非氨脂,(Felbamate FBM),为眠尔通的衍生物，作用机制不明，与阻断甘氨酸在,NMDA,的受体，抑制重复点燃，阻滞,Na +,通道有关。口服吸收缓慢，半衰期平均,20,小时，蛋白结合率低,(25%),，主要在肾脏代谢，,50%,药物以原形由肾脏排出，故有肾功能不全者应减量或慎用。与具有肝酶抑制作用的,AED(,如,CBZ,、,PHT),合用时，半衰期缩短。药的血浓度与剂量成正比，可单独或联合应用，主要用于难治部分性发作或肌阵挛性发作，开始剂量,15mg/kg d,。,14,岁以下儿童最大剂量为,60mg/kg,，,d,由于此药与,VPA,、,CBZ,、,PHT,合用时有药物相互作用，必要时上述药物应减量,80%,。,(6),奥卡西平,(Oxcarbamazepine,剂型,0.15,、,0.3),属卡马西平体内代谢的衍生物。此药吸收迅速而安全，原药与代谢产物血浆蛋白结合率分别为,68%,和,38%,，代谢物的半衰期为,810,小时，奥卡西平较卡马西平副作用少，耐受性好，且更少出现卡马西平的自身诱导作用。用于强直阵挛发作和部分性发作或继发性发作。,3,岁以上小儿不论单用或多用，开始每日,10 mg/kg,，逐渐增加,30mg/kg,，如不能控制，每日可增加,510mg/kg,，全天总量不超过,600mg,。副作用主要见于治疗初期，如疲倦、头晕、头痛、嗜睡、偶有恶心、皮疹。,（,7,）、左乙拉西坦（,Kappra,开浦兰）,适用于,4,岁以上儿童,EP,患儿部分性发作的加用治疗。起始治疗计量,10mg/Kg.,次，每日两次，每两周增加,10mg/Kg .,次，每日两次，最大计量,10mg/Kg .,次，每日两次。直至最大推荐剂量,60mg/kg/,天，分两次口服（剂型,250,，,500mg,）不良反应有头晕，乏力和嗜睡。,（,1,）,VPA+TPM,，是目前应用最广泛，也是比较安全的联合，它们都是,“,抗癫痫形成药,”,。,（,2,）,VPA+LTG,，应注意拉莫三嗪剂量只能用正常剂量的,1/31/2,，而且增量过快用量偏大时易发生严重皮肤变态反应。,（,3,）,TPM+LTG,，拉莫三嗪最大缺点为可引起重症渗出性多形性红斑、儿童为,8,，尤其是与丙戊酸钠或增量过快时其发生率明显增多，但其行为、认知功能（语言、记忆、学习、注意力）的不良影响明显低于,CBZ,、,TPM,及,VPA,。,3,、介绍几种联合用药,4,、,AED,的相互作用,CBZ,可诱导,VPA,、,PHT,、,CIP,等,AED,的代谢，血浓度，,CBZ,可降低,TPM,血浓度,48-40,PB,是肝酶诱导剂，可使,PHT,、,CBZ,、,VPA,、,TPM,代谢加快，血浓度；临床最重要的相互作用是与,VPA,，,VPA,可抑制,PB,的排泄，使,PB,血浓度上升,100,，以达到临床上必须调量的程度。,4,、,AED,的相互作用,VPA,没有酶诱导作用，但它是一种非特异性药物代谢酶抑制剂。,a VPA,与,PB,、使,PB,b VPA,与,LTG,，可增加,LTG,治疗，增加其半衰期达,59H24-29H,LTG,不影响其他,AED,代谢，但,PB,、,CBZ,、,PHT,可降低其半衰期,15H24-29H,美国神经学会治疗和技术学组以及质量学组推荐的难治性癫痫药物的选择,（,1,）钙离子拮抗剂，硝苯地平、尼莫地平、氟桂利嗪（西比灵）,（,2,）自由基清除剂，大剂量,VitE,片、,VB6,（,3,）大剂量,IVSIG,（,4,）别嘌呤醇,（,5,）促甲状腺释放激素,5,、辅助药物治疗,近年来，借助核磁共振,(MRI),、单光子断层扫描,(SPECT,血流灌注,),，正电子断层扫描,(PET,葡萄糖代谢率,),、视听长程,EEC,和,Wada,试验,(,分侧经,A,注射异戊巴比妥测定痫灶源试验,),及现代化检查手段磁源成像,MSI,，功能磁源振于,MRI,磁共振分光仪,MRS,，可发现以前不甚明确的或较小的病灶，如脑萎缩区、灰质异位，海马区硬化灶、胶质瘤、动静脉畸形等，可以协助术前定位诊断确定手术范围。手术种类：颞叶部分切除术，胼胝体切开术，半球皮质切除术，以及立体定向脑深部结构损毁术等。手术效果：约,50%,发作控制，,25%,好转，,25%,不变。遗憾的是仅,15%,难治性,EP,患儿能符合手术适应症，多数,RE,患儿只能依靠药物治疗。,6,、外科手术治疗,（,1,） 研发抑制多种药物耐药蛋白（,MRP,（相关基因过度表达的药物；,（,2,）研发能“绕过”,MRP,作用的药物；（,3,）探索直接向致病灶给药的方法。,7,、药理基因组学研究对今后,RE,治疗的提示,EP,持续状态的新概念及紧急处理,研究表明如果惊厥发作持续超过,5min,。没有适当的止惊治疗很难自行缓解，因此近年来已经将癫痫持续状态持续时间的定义,(,或者称作,“,操作性定义,”,),缩短至,5min,，其目的就是要强调早期处理的重要性。,欧美国家基本一致的观点是将,SE,分为,3,个阶段,第一阶段,-,早期癫痫持续状态,定义为一种急性癫痫状态，表现为全面性惊厥性发作持续超过,5min,，或者非惊厥性发作或部分性发作持续超过,15min,，或者,530min,内,2,次发作间歇期意识未完全恢复者，此期绝大多数发作不能自行缓解，需紧急治疗以阻止其演变成完全的癫痫持续状态；,第二阶段，已建立,(,完全,),的癫痫持续状态,(established epilepticus),，表现为发作持续,30min,以上或连续发作，发作间歇期意识不能完全恢复者；,第三阶段，难治性癫痫持续状态,(refhctory epileplicusRSE),，,目前还没有很一致的定义，一般指经过一种苯二氮卓类及一种其他一线药物充分治疗，,SE,仍无明显改善，发作持续超过,3060min,苯巴比妥,(PB),只是作为儿童惊厥急诊处理的二线甚至三、四线用药,(,但是在院内发生的新生儿惊厥持续状态可以作为首选,),PB,半衰期长、起效慢；镇静作用明显，影响意识；,容易引起低血压、呼吸抑制。,静脉或者直肠应用苯二氮卓类,(CZP),能够迅速发挥其抗痫作用,(,脂溶性，可以迅速通过血脑屏障，,10ug,(kgmin),仍应该在,ICU,进行，加强呼吸、循环监测。,咪达唑仑采用较大的起始剂量以及较快的加量速度时发作控制更快，而且可以长期维持，最长静脉输注可持续,12d,。,因有少数患者停药后出现惊厥反跳，故强调减停时要缓慢，一旦,RSE,控制，咪达唑仑需维持此剂量至少到发作停止后,24h,，然后每,2,小时减,1ug,(kgmin),，逐渐减停。,在开始减量前就应该给予或者调整口服抗癫痢药，以便咪达唑仑停药后的抗癫痫药口服序贯治疗。,难治性癫痫持续状态的止惊治疗,持续静脉输注咪达唑仑：首剂静脉推注，然后,lug(kgmin),持续静脉泵入。如发作未得到控制，则每,10min,递增,lug/(kgmin),，直至最大量,30ug/(kgmin),或者出现严重不良反应。惊厥完全控制后至少维持有效剂量,24h,，再每,2h,递减,lug/(kgmin),，直至停药。,丙戊酸钠（,DPK),用于,2,岁以上,EP,持续状态，首次,15mg/kg,静推，以后按,1mg/kgh,加生理盐水或,5%,葡萄糖，总量,2030mg/kg,。剂型,400mg/,支,还可用于灌肠。,大剂量托吡酯（,TPM,）治疗：可酌情试用。鼻饲给药。首剂,lomg/ kg,，以后再用一日,10mg/(kgd),，分,2,次服；随之以,5mg / (kgd),，分,2,次，长期维持治疗。,左乙拉西坦,(kappre),：可酌情试用。鼻饲，首剂,20-30mg/kg,，全天,40-60 mg/kg,，分,2,次服。,西安交通大学第二医院儿科,李瑞林 教授,周二全天专家门诊,