合理使用中药注射剂的原则

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,合理使用中药注射剂的原则,1,中药注射剂肚近几十年才出现的新剂型。1954年，武汉制药厂对柴胡注射剂重新鉴定并批量生产，成为国内工业化生产的首批中药注射剂品种。中药注射剂改变了中药传统的给药方式，具有药效迅速，作用可靠的特点，更适于抢救危重病症，是中医治疗急症必不可少的剂型。有些中药注射剂还有特定作用，如消痔灵注射液专用于痔疮治疗，为临床提供了新的治疗方法。,2,但随着中药注射剂品种的增多，应用范围的扩大，使用人数大幅增加，其不良反应/不良事件的报道也逐年增多，同家药品不良反应监测中心曾先后通报了清开灵、双黄连、葛根素、穿琥宁、参麦、鱼腥草、莲必治等中药注射剂的不良反应问题，已引起国家有关方面的高度重视。早在2000年国家药品监督管理局颁布的关于加强中药注册管理礼有关事宜的通知中明确提出，中药注射剂要建立指纹图谱检测标准，并于当年8月发布中药注射剂指纹图谱研究技术指导原则(暂行)；,3,2007生12月又发布中药、天然药物注射剂基本技术要求，对中药注射剂的成分、原料、制备工艺等各项指标进行了严格的限制，为中药注射剂再评价提供了依据。2007年8月始同家食品药品监管局开展了注射剂类药品生产工艺和处方的核查工作，到2008年底已基本完成。,2008年12月，中华人民共和国卫生部、国家食品药品监督管理局和国家中医药管理局联合发布了关于进一步加强中药注射剂生产和临床使用管理的通知，在要求加强对药品生产管理的同时，特别强调临床要合理使用中药注射剂。从已发生的中药注射剂不良反应/不良事件来看，其原因虽多为药品生产流通环节和临床违规使用所导致，其中有相当部分及临床不合理用药有关如不对证使用、超适应症、超剂量以及不合理的联台用药等，并非全为药物的不良反应。因此，如何安全合理使用中药注射剂已成为迫切需要解决的问题。,4,使用中药注射剂应在保证安全性和有效性的前提下，使用药者承受最不风险获得最大受益，鉴于此，合理使用中药注射剂应遵循以下原则：,一、辨证用药,中医认识和治疗疾病既辨病又辨证，病及证之间的关系是相互联系又相对独立存在的只有将辨病及辨证结合起束，才能提出适台个人特点的、正确的治疗方案。中药具有寒、热、温、凉四种特性，反映出药物在影响人体阴阳盛衰、寒热变化方面的作用倾向，通过对病证寒热虚实的判定，运用适合的中药，以纠正机体阴阳寒热的偏盛偏衰，达到“阴平阳秘”的平衡状态。,5,中药注射剂是现代制剂技术和中医药理论结合的产物，具有现代注射剂的优点，又在一定程度上保留着中药的特性。因此中药注射剂的使用也要遵循中医理论的指导，做到辨病及辨证相结合。,若不辨证用药，仅按照现代药理学的理论来使用，不仅影响疗效，也可能增加发生不良反成的风险。如寒证患者恶寒喜暖、面色白光白、四肢不温、不便清长、舌淡苔白滑、脉迟或紧；热证患者恶热喜凉、渴喜冷饮、面色红赤、四肢灼热、大便干结、尿少色黄、舌红苔黄、脉数【1】，二者的临床辨证及用药完全不同，若用药不对证不仅达不到治疗效果，还可能引发不良反应。,目前临床上“发烧用清开灵针，感染用双黄连粉针”已成为某些医师的习惯，这相当于将中医的热证及西医的感染性炎症、病毒性疾病划等号，是完全不正确的。,6,二、因人制宜,人的休质存在着个体差异，不同个体由于遗传基因、体内代谢酶、免疫系统、生活环境及健康状况等有差异，对药物的反应也不尽相同，用药时需加以注意。,过敏体质患者易发生不良反应，且在正常剂量或小于正常剂量的情况下也可能发生严重的不良反应；这类患者使用中药注射剂发生过敏反应的机率就比较高；对某种中药注射剂或其中某种成分过敏的患者不宜使用同类或含有同种成分的注射剂。,7,因此在使用中药注射剂前应详细了解患者过敏史，包括食物(如海产品)、花粉类及药物过敏史或家族过敏史，对于有过敏体质的患者应尽量避免使用中药注射剂，如果必须用也要在输液过程中，密切观察患者的反应，尤其是加强对首次使用的患者和给药后30分钟至1不时内的观察，发现问题立即停药并做相应处理。病房需准备好抗过敏、抗休克的急救药物和用具。对已发生过敏的患者，一定要告知患者及家属其过敏药物，避免再次应用引起不良后果。,8,葛根素注射液(化学名为4，7-二羟摹基8 -D葡萄糖基异黄酮)是已上市十多年、成分单一、化学结构清楚的中药注射液制剂。目前应用于缺血性心脑血管病、突发性耳聋等疾病的治疗。在l 006例不良反应病例报告中，有严重不良反应报告30例，共中11例死亡。严重不良反应报告以急性血管内溶血为主，共1 8例，其中8倒死亡，葛根素注射液溶血现象的发生有人认为是由于葛根素及红细胞表面的抗体结合而导致的，具有根大的个体差异。,又据对血栓通等7种中药注射剂607例不良反应文献分析，其中66例既往有过敏史。426例不详，说明临床对询问过敏史尚不够重视。,9,穿琥宁注射剂引发的不良反应能造成血小板减少其原因是穿琥宁注射剂中某些半抗原及血浆中的蛋白质合成完全抗原，刺激人体产生抗体。而抗原及抗体形成复台物附着在血小板上，易被臣噬细胞吞噬，因而缩短了血小板寿命，致使血小板减少。,据对189例穿琥宁注射剂不良反成的分析中，血小板减少的有28例，占14.81，一般在用药27天内发生，为迟发型不良反应。主要临床表现为四肢或颜面颈部瘀斑、瘀点，部分合并口腔黏膜血肿，其发生原困有多种，其中之一及过敏体质有关,10,另外，患者用药时的身体状态及不良反应的发生也有关联空腹、饥饿、精神紧张、过度疲倦时均易发生不良反应。使用中药注射剂时，若患者精神状态不佳或空腹，容易诱发低血糖反应、过敏反应和胃肠道反应等。,11,三、认真阅读药品说明书,药品说明书是对药品依法审评的结论，也是规范临床医护人员正确用药的标准，具有法律效力。药品管理法对药品说明书的内容作了严格而明确的规定，以保证药品说明书内容的规范性及准确性。临床医护人员正确阅读中药注射剂说明书，并根据说明书的要求予以合理应用，是保证中药注射剂有效发挥临床疗效、减少不良事件发生的关键。,12,药品说明书包括下列项目：核准日期和修改日期、特殊药品外用药品标识、说明书标题、警示语、【药品名称】、【成份】、【性状】、【功能主治】【适应证】、【规格】、【用法用量】、【不良反应】、【禁忌】、【注意事项】、【孕妇及哺乳期妇女用药】、【儿童用药】、【老年用药】、【药物相互作用】、【临床试验】、【药理毒理】、【药代动力学】、【贮藏】、【包装】、【有效期】、【执行标准】、【批准文号】、【生产企业】。,13,临床用药应严格按中药注射剂说明书中规定的【功能主治】【适应证】范围使用，不能随意增加，可是临床上仍有许多超说明书范围用药的事件发生。据对861例清开灵注射剂不良反应不良事件的报告分析，包括不明原因发热、心肌炎、消化不良等超说明书适应证使用的242例，占28.1，增加了用药风险。,14,中药注射剂说明书中的安全性内容集中反映在【不良反应】【禁忌】【注意事项】，以及【孕妇及哺乳期妇女用药】【儿童用药】【老年用药】【药物相互作用】【药理毒理】【临床试验】【药代动力学】等项目中。目前，有的中药注射剂品种产品说明书中【不良反应】【禁忌】及【注意事项】都是“尚不明确”；有的品种产品说明书基本各项都已有具体内容，差别很大。,15,一个中药注射剂产品的【不良反应】“尚不明确”，有可能是其不良反应确实少而小，无甚反映。但这也有待企业主动开展系统的临床安全性研究，以科学数据为依据，在【不良反应】栏明示“非常罕见(小于万分之一)”等。,因为“尚不明确”可能是不仅存在不良反应，甚至是严重的，只是尚未收集、整理、归纳明确而已。此时的【禁忌】及【注意事项】等的“尚不明确”，也只是褴有避险、降险措施，即意味着使用的风险高。如鹿瓜多肽注射液说明书【不良反应】中说“尚未见不良反应发生，如出现发热或皮疹，请酌情减少用量或停药”。而实际文献已有不少鹿瓜多肽注射液不良反应的报告，如对32例鹿瓜多肽注射液不良反应分析：过敏性休克就有11例，高热5例，皮疹2例，瘙痒1例，其他类型过敏反应1 3例。,16,目前，法规已明确“凡未将药品不良反应在说明书中充分说明的，由此引起的不良后果由该生产企业承担”。为对患者负责凡是同一品种，若有的生产企业产品说明书安全性项目是“尚不明确”，有的企业产品说明书安全性项目已具体明确的，医疗机构应该采用后者，并按说明书使用。如果一个品种各生产企业产品说明书都是“尚不明确”的，临床使用时也可向地方不良反应中心查询有关该品种的不良反应不良事件，并在按说明书要求使用时，留意有否新的不良反应不良事件。,17,从同样具备【不良反应】、【禁忌】、【注意事项】等已有具体内容明确提示的产品说明书中，也可以发现同品种不同企业在安全项目的具体表述上是有差异的。这就反映出不同制药企业生产质量及工作水平的差异，临床使用时，应加以选择。,18,我国现行法规明确规定，开展上市后安全性跟踪及临床研究是企业的义务。同时，为让企业将跟踪及研究成果及叫反映到说明书上，并在【禁忌】、【注意事项】以及儿童、老年、孕妇及哺乳期妇女等特殊人群用药等方面明确说明，法规也强调补充修改说明书安全性内容只须向省级药品监督管理部门备案即可【4】。,由于中药注射剂一般内含多组分物质，而不同企业从原料产地到生产过程中的装备设施、工艺技术、管理体系又不可能完全一致，故最终产品过程都符合市场准入标准，但内含物质却不可能完全一致，相应的安全性表现也自然会有不同，加上企业在不良反应跟踪和上市后安全性研究、风险管理措施以及是否及时补充修改说明书上，都会存在差异所有这些，最后都导致在说明书上必然有所差别。对此，医疗机构须加以注意。当所用产品的生产企业发生变更时，应注意不同企业产品说明书的差别，按现时使用的产品说明书要求用药。,19,四、严格剂量,中药注射剂说明书【用法用量】项中对用量自严格规定，应严格按照说明书规定使用，不可随意加大剂量，以防止发生不良事件。葛根素注射剂可导致急性血管内溶血，并且发病急、进展快，病情危重，如不及时发现治疗，会危及生命。葛根素注射剂引起的溶血具有偶发性、随机性的特点，这种随机性发生的溶血概率及葛根素给药剂量密切相关【6】。,20,血塞通注射液说明书规定：肌肉注射1次100mg；静脉注射1次200400mg。而通过对631例血塞通注射液不良反应报告病例的分析中发现，用药量超过400mg的有186例，占2948其中60岁以上的有78例，占4l.94%，说明超量使用仍是不良反戊发生的原因之一，尤其对于老年人，超量使用的风险更大。,因此，临床应严格按照说明书推荐或规定的剂量给药。医院内静脉用药调配中心药师可通过审核输液处方及时发现并纠正超剂量、药物浓度过高、溶媒不合理等问题，以确保用药安全有效【8】。,21,五、疗程合理,临床上为了维持药物在体内的有效浓度达到治疗日的，需要连续用药至一定的次数或时间，这一过程称为疗程。疗程长短和用药间隔时问，是根据病情、药物的作用和体内代谢过程来决定的。,中药注射剂也应有用药疗程，但丰H相关研究还不够充分。说明书上一般有给药的疗程，临床遵照执行时也要把握“中病即止”的原则。中药注射剂的优势在于快速取效，适用于急症处理，对于慢性病证，其风险较口服用药大。因此，取效后可改用口服制剂，避免长期使用引发不良反应不良事件。用药后若无显著疗效，应改变治疗方案，更换其他药物。,22,六、注意特殊人群用药,儿童正处于生长发育期，其组织器官发育不成熟，对药物作用敏感，比成人更易发生不良反应。据河南省食晶药品评价中心数据显示，在涉及清开灵注射液的3 660例ADRADE报告中，014岁儿童861例，占总例数23.52，其中，3岁以下儿童364例，占儿壹总数42.28。说明儿童不良反应发生率高于成人，尤其3岁以下为高。另有研究报道20002010年间106篇喜炎平注射液不良反应文献中，儿童病例占69.01。,23,儿童在使用中药注射剂时，用量也很重要。但一些企业的药品说明书中对特殊人群的中药剂量并末明示。如清开灵注射液成人用药量为每日20ml，但有9家清开灵生产企业说明书并无儿童用药剂量。而清开灵注射液不良反应的统计结果显示：6岁以下儿童，用药量10ml以上的436例，占总数的50.64；3岁以下儿童263例，占总数的30.55；712岁儿童用药量20ml以上的156例，占总数的1 8 .25。说明因缺少清开灵注射液儿童用法用量的依据，导致临床上儿童超剂量使用现象严重。,此外，穿琥宁注射剂在儿童中发生不良反应的几率也较大，为此2005年11月同家药品监督管理局曾发出通知要求修改穿琥宁注射剂药品说明书，增加“目前尚无足够儿童用药的临床资料”，用法用量项应删除“小儿酌减或遵医嘱”等内容。,24,总之，儿童使用中药注射剂应十分慎重。能口服给药的，不选用注射给药；能肌肉注射的，不选用静脉注射；必须静脉注射的要加强监测。,对老年、肝肾功能不全的患者，一般不建议使用中药注射剂，尤其静脉注射给药的风险远大于口服或肌注据对34例灯盏细辛注射液不良反应的分析显示，61岁以上的有24例，占70.6，60岁以下9例，表明老年人发生不良反应的居多，可能及老年人药物代谢速度慢，对药物耐受性较弱，易发生不良反应有关。闭此，老年人、肝肾功能不全的患者使用中药注射剂要严格把握适宜病证，不可盲目使用。若中药注射剂说明书上标明可用时，使用时要加强监护，密切观察，且可适当调低用量、减慢滴速以减少风险。,婴幼儿、孕妇为中药注射剂不适宜人群，应避免使用。,25,七、控制滴速,中药注射剂不良反应不良事什的发生及滴速有关。中药注射剂静滴速度过快引发的不良事件是普通滴注速度的4倍。当中药注射剂滴注过快时，会导致药物局部浓度过高，而且使不溶性微粒在毛细管内聚积、堵塞而导致头晕疼痛、刺激性皮炎等；滴速过快还可使循环血量急剧增加，加重心脏负荷，引起心力衰竭和肺水肿，多见于原有心肺疾患的病人或年老病人；滴速过快导致血药浓度升高过快时，超过安全范围而产生毒性作用；,高渗溶液输入速度过快时，可引起短暂的低血压。曾有人初次输注丹参注射液，滴速为85滴分钟，给药约5分钟时，患者皮肤出现丘疹伴瘙痒、咽喉部瘙痒感、面部发热、胸闷、憋气等症状，将滴速调为20滴分钟后，继续给药30分钟后患者无不良反应发生，再次将滴速调为45滴分钟并严密观察30分钟，患者无任何不良反应。反之，滴度过慢，血药浓度低于应有的治疗浓度则达不到抢救要求和治疗效果。,26,部分中药注射剂的说明书中明确指出要控制滴速，如丹红注射液、康莱特注射液、清开灵注射剂说明书中规定，注意滴速勿快，成年人以3060滴分钟为宜；艾迪注射被规定给药速度控制在50滴分钟内。有些中药注射剂的说明书并未说明滴速，经过临床使用后证明要控制滴速一些心脑血管药物，如苦碟子注射液、葛根索注射液、川芎嗪注射液静滴速度应控制在30滴分钟为宜；脉络宁注射液静滴速度最好控制在40滴分钟以内。,27,输液速度常根据病人的年龄、病情、药物性质来调节，一般成人3080滴分钟，儿童2040滴分钟，老年体弱、婴幼儿、颅脑、心肺疾患者及老年人均宜以缓慢的速度滴人。尤其用药前10分钟内滴速宜控制在1520滴分钟并对患者进行密切观察，10分钟后若无不良情况发生再将滴速调至3060滴分钟。气温较冷时，要适当采取保暖措施。,28,八、间隔洗脱,中药注射剂宜单独使用，说明书上也要求避免及其它药物混合静滴，可是两种或三种注射液合并滴注情况仍时有发生。据对861例清开灵注射液、双黄连注射剂ADRADE报告分析，联合用药140例，占16.26，其中3岁以下的有64例。联合用药23种同并滴注的39例，占27.86。又据631例血塞通注射液不良反应事件报告分析，23种同并滴注的有25例，涉及品种主要为中药注射液。,29,临床上，在两组或两组以上液体序贯静滴的情况较多。对确实需要两组或两组以上液体治疗的情况下，应分别输注中间需适当间隔一定时间，不宜序贯给药，以防止两种药物在血液中混台发生反应引起不良反应不良事件发生。,中药注射剂及其他注射剂混合，多种药物间可能发生氧化、水解、聚合反应，出现颜色改变、浑浊或沉淀，同时会伴有药物成分的变化，影响疗效，甚至可能产生新的致敏性物质，导致不良反应。如喜炎平注射液及青霉素、头孢拉啶、盐酸氨溴索配伍产生沉淀，及维生素B6配伍后会出现白色混浊。,30,香丹注射液及利多卡因、庆大霉素、异丙嗪、川芎唪、罂粟碱、肌酐、氧氟沙星、环丙沙星、培氟沙星、洛美沙星、氟罗沙星、甲氟哌酸、左氧氟沙星、西索米星、沐舒坦、酚妥拉明、万古霉素、5碳酸氢钠混合即产生沉淀。,中药注射剂及多种注射剂混合应用会使不良反应的发生机会及严重程度增加。如香丹注射液及低分子右旋糖酐、脉通注射液、羟乙基淀粉和哇诺酮类联合使用，会加重不良反应，混合后静脉滴注会引起过敏性休克。,中药注射剂由于研制和应用时间相对较短，及其他药物配伍的研究尚不充分。混合使用可能增加不良反应发生的几率和不可预知性，因此应严格遵守药品说明书，尽量单独使用，更不宜及其他药物在同一容器中混合使用，序贯给药也要加以注意。,31,九、加强监测,中药注射剂不良反应发生的时间多在用药过程中，尤以初次用药发生率较高。曾有人对参麦注射液和生脉注射液、刺五加注射液等文献分析发现，治疗1小时以内发生不良反应的例数为112例，占总数的73.20。清开灵和双黄连的不良反应几乎均发生在首次用药过程中，约为99，其中又有约一半发生在用药30分钟以内而既往有过敏史者更易发生较严重的不良反应。,据对189例穿琥宁注射液不良反应发生时间分析，最短15秒，最大9天，而110分钟发生不良反应的占45.50；在1130分钟内发生的23 .28；表明有70的不良反应在30分钟内发生。故要求医护人员在中药注射剂用药过程中，要注意加强监测，尤其竹在滴注前30分钟内要特别注意观察,32,十、溶媒合理,溶媒是小容量中药注射剂输入静脉的载体。溶媒的选择对于保证药物成分的稳定性至关重要，因为在药液溶解或稀释时，药液内微粒会剧增，而不溶性微粒可引起静脉炎、肉芽肿、热原反应、过敏反应、局部组织的血栓和坏死、肺水肿等。,有研究表明输液pH值低于5.9很容易引起静脉炎。因此，合理选择溶媒是有效降低中药注射剂不良事件的措施之一。,33,微粒的增加及稀释后ph的改变有较大关系，喜炎平注射液其维持稳定pH值为47，故在0.9氯化钠溶液中微粒少，而在5葡葡糖溶液中不溶性微粒高。,对复方丹参注射液及溶媒配伍的研究表明：,及5葡萄糖混合配伍后内毒索、pH值无显著变化。不溶性微粒显著增加粒径不下10m微粒数约85，符合药典规定。,及10葡萄槠注射液配伍后混合液微粒有倍增现象，特别尼10m 以上微粒不符合药典规定，建议不及10葡铀糖注射液配伍后使用。,34,及氯化钠注射液配伍后，混合液PH值降低，微粒数上升，不符合药典规定，建议不及0.9氯化钠注射液配伍后使用。,及5碳酸氢钠注射液配伍后，混台液pH值8.10，且颜色变化明显，提示有成分改变，不可混合使用。,及5葡葡糖氯化钠注射液配伍后室温6小时内含量有显著变化，不可配伍。,偏酸性的药物其溶媒宜选5葡萄糖注射液；而药物主要成分在酸性条件下易析出的注射剂其溶酶宜选用0.9氯化钠注射液。如：参麦、复方丹参、舒血宁、华蟾素、血塞通，血栓通等注射剂适宜采用5葡萄糖汴射液为溶媒。而复方苦参、灯盏花、灯盏细辛、双黄连、清开灵等注射剂宜用0.9氯化钠注射液为溶媒。,临床医师使用中药注射剂时，应严格使用说明书推荐的溶媒，以减少不良反应发生的风险。,35,十一、质量检查,中药注射剂成分复杂，会产生一系列理化性质的变化，包括ph改变、澄明度变化、颜色改变、药物成分以及药物代谢的改变等。中药注射剂某些成分的溶解度易受ph值变化的影响，当pH值超出有效成分的稳定范围时，则有效成分溶解度降低析出，含量降低，也导致不溶性微粒增加或产生沉淀。微粒是引起输液反应的重要因素，目前发现的不溶性微粒有活性炭、橡胶屑和药物残渣等，输入人体会引起肉芽肿、局部组织的血栓和坏死等不良后果。有人认为穿琥宁注射剂的不良反应中血小板减少及不溶性微粒有关。微粒进入血液后，可造成局部栓塞、出血、损伤和坏死，消耗血小板而造成血不板减少。,36,因此，中药注射剂在使用前要认真检查有无质量问题包括液体的澄明度、有无杂质、溶液瓶有无裂痕、铝盖有无松动、 一次性输液用品包装有无破损以及有效期等。检查时光线要充是，检查方法要按直立、倒立、平视三步骤进行，确认安全后方可配制。配液后也要注意是否发生变化如果出现浑浊、沉淀、变色等问题，不得使用。,37,十二、净化配制环境，加强无菌操作,输液配制环境对输液微粒污染有一定影响，净化配制操作环境，加强无菌操作，可明显减少配制过程中热原和微粒的侵入。治疗室、输液室、病房要保持清洁、空气流通，每天可用紫外线消毒l2次，严禁非工作人员进人治疗室。,治疗室应安装空气净化设施或配备净化无菌工作台，改善配液操作环境。有条件的医院可建立静脉输液配置中心，由专职人员在万级洁净密闭环境下严格按照无菌配制技术配制药物，这样可以保证静脉输液的无菌性，减少微粒污染。,38,十三、正确进行安瓿锯割及抽吸操作,注射剂在制造过程中，多采用交热熔封法，瓶内空气会遇热膨胀，冷却后瓶内形成负压。当锯割安瓿时，由于安瓿玻璃的脆性，产生许多无方向性的玻璃微粒易被负压吸入瓶内如果操作不正确或没有消毒处理，会将玻璃微粒吸入药液中，而且锯割的周径越大，带入药液中的玻璃微粒越多。如用酒精棉球擦拭后再开瓶，微粒污染会减少。,39,使用安瓿制剂时，提倡选用“易折型”。对“非易折型”安瓿，锯割痕长应小于颈周的14并在割锯后用75酒精擦拭1次，倾斜45度角掰开安瓿，用小号针头正确抽吸。采用敲击法开瓶易造成玻璃碎屑增加，应避免。抽吸药液时应将针头置于安瓿的中下部，可减少微粒污染，严禁用注射器头直接从安瓿内吸取药液。,40,中药注射剂为胶塞时，会在配液穿刺瓶塞时产生胶塞微粒，胶塞微粒的多少及针头的大小、插入瓶塞的角度、次数有关。应尽量减少对输液瓶塞的穿刺次数，针头不宜过粗，插入胶塞固定使用1枚针头，以减少胶塞微粒的脱落。,垂直进针容易将针头截面切下的胶塞微粒带人液体中，采取针头斜面向上及瓶塞成60度至75度角刺入并轻轻向针头斜面的反方向用力，可减少胶塞微粒。如果加药针头改进成封闭的圆锥形，方形的针孔开在针头的侧面，对胶塞起切割作用，可以减少穿刺胶塞产生的微粒。,41,十四、注意加药方法和配置时间,使用中药注射剂用液时应注意药液配制顺序、加药方法。粉针剂如双黄连粉针应注意先将药物充分溶解后，再加入输液中，不可直接用输液溶解，因会导致溶解不宽分、微粒数增加。,配药后放置时间也会影响药液微粒和稳定性，放置时间越长越增加污染的机会。应尽可能缩短药物配液后搁置的时间，最好现配现用，不可将大量液体一次性全部配好待用。有些药品说明书中对配液时间有明确规定，如灯盏花素注射液要求用氯化钠稀释后在4小时内使用；清开灵注射液稀释后应在4小时内使用。,42,十五、选用带终端的输液器,输液器终端可有效截留各种途径产生的输液微粒，是避免较大微粒进入人体的最后关卡。所以要选择合格的一次性使用带终端输液器十分重要。过滤器、滤膜的选择以0.81.2m孔径为好。输液器中过滤器的流速衰减、微粒滤除率要达到国家规定的要求,43,十六、提倡皮试,中药注射剂所致不良反应中，由过敏反应引起的约占 70。清开灵、双黄连注射液被国家中医药管理局指定为全国中医医院急诊室必备的中成药，主要的不良反应为变态反应，其中过敏性休克、过敏性皮疹、全身过敏性反应最为常见，临床上也有发生过敏性休克并导致死亡的病例。,44,过敏反应及药物中的成分及机体特异性有关。如双黄连注射剂中主要成分绿原酸、黄芩苷有抗菌抗病毒作用，但其致敏原样作用有可能引起变态反应，清开灵注射液中有水牛角提取物，为水解蛋白，也可能刺激机体产生相应的抗体，引起过敏反应。尤其是过敏体质患者在应用此类注射剂时出现过敏反应往往较为严重，因此应用时应特别慎重。,为保证用药安全，可在使用前先进行皮肤过敏试验。据对中药注射液中过敏反应的高发品种(如双黄连注射剂、清开灵注射剂)，从皮试药物的保管、皮试液的配制、皮试操作过程中等方面进行研究，建立皮试规范，对中药注射剂的安全使用具有一定意义。,45,如黄芪多糖粉针皮内试验方法：,在首次使用研究药物之前进行皮试。方法为用注射器将10ml生理盐水加入到黄芪多糖粉针250mg中，振摇至药品完全溶解，药液澄清后，取完全溶解的药液10ml，加入到500ml生理盐水中摇匀。此时浓度为5，可作皮试液用。再用结核菌索注射器抽取0 2ml，在受试者掌侧皮内注射0.1ml，20分钟后观测结果。,46,结果判断,阴性()：皮试部位无反应或皮丘直径5mm。,强阳性(+)：风团直径10mm，周围充血，伴伪足，並有皮试部位以外的反应。,皮试阴性者可用药。用于肺、胃肠和乳腺癌病人辅助治疗。,47,黄芪多糖皮肤点刺试验法：,点刺法皮试液的配制方法见黄芪多糖皮内试验方，但浓度高5倍。皮试液常温下放置不能超过8不时。阳性对照液为10磷酸组织胺甘油液。阴性对照液为生理盐水甘油液，以上两种对照液由协和医院提供。点刺皮试针由丹麦ALX公司提供。方法：分别取上述3种皮试液各1滴，按阴性对照液、黄芪多糖试液、阳性对照液的顺序，用点刺针穿过液滴直刺入皮内。1分钟后用棉签吸取多余液体，1520分钟看结果。,48,结果判断：黄芪多糖点刺皮试风团和红班,阳性对照+,=阳性对照+,阳性对照23+,阴性对照13+,阴性对照-,黄芪多糖组共筛选肺、胃肠和乳腺癌病人448例，在皮内法过敏试验筛选中，有55例皮试阳性，占12 .3。,皮试阴性者参加临床研究。黄芪多糖组：黄芪多糖粉针250mg加入生理盐水500ml中静脉点滴，滴往时间不少于2 .5小时，每日 1次，连用7天后停药，继续观察7天。,49,黄芪多糖组347例中仍有7例出现不良反应，发生率为2.1。其中发热6例，药疹1例。分析认为可能及超敏反应有关。说明皮试阴性仍有可能发生过敏反应，但反应程度比较轻。,对黄芪多糖粉针、清开灵粉针剂、清开灵注射液、双黄连注射液4种中药注射剂进行皮肤过敏试验方法的研究，参照青霉索皮试法(结果判断：阴性：皮丘无改变，周围部红肿无红晕，无自觉症状。阳性：局部皮丘隆起，并出现红晕，硬块直径大于1cm；或红晕周围有伪足、痒感；严重时可出现过敏性休克)。对首次使用研究药物的患者进行皮试，结果见表1。数据显示皮试对减少黄芪多糖粉针剂、清开灵注射剂、双黄连注射液用药后过敏反应有一定作用，可作为临床减少不良反应的措施之一。,50,总之，中药注射剂安全性问题十分复杂，包括若干环节，必须在研发、生产、销售、储存、使用等各个环节全面加强管理，多管齐下，才能提高整体安全水平。不仪政府部门要对中药注射剂研发、生产、流通加强监管，相关企业也要加强基础研究、提高中药注射剂的质量。及此同时，使用环节更不容忽视，再好的药，使用不当，也难以发挥应有功救，甚至还会适得其反，因此，作为药品的最终使用者，临床医护人员必须高度重视中药注射剂的合理使用。,51,