河南大学免疫学重点

单击以编辑母版标题样式,单击以编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击以编辑母版标题样式,单击以编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,复习,免疫的概念,机体对,“,自己,”,和,”,非己,”,识别,应答过程中所产生的生物学效应的总和，正常情况下是维持内环境稳定的一种生理性功能。,1.,免疫系统的功能,免疫系统三大功能及其表现,功能 正常表现 病理性,免疫防御,(immunologic,防御病原微生物 超敏反应,/,免疫缺陷,defense),免疫稳定,(immunologic,消除损伤或衰老细胞 自身免疫病,homeostasis),免疫监视,(immunologic,清除复制错误和突变细胞 癌变持续感染,surveilance),外周免疫器官 （,Peripheral lymphoid organ,）,中枢免疫器官 （,Central lymphoid organ,）,淋巴细胞,发育成熟,的场所,骨髓（,bone marrow,）、,胸腺（,thymus,）,淋巴细胞,定居和发挥功能,的场所,脾（,spleen,）、淋巴结（,lymphoid nodes,）,黏膜相关淋巴组织（,MALT,）,胸 腺（,Thymus,）,1-1,中枢免疫器官 （,Central lymphoid organ,）,T,细胞分化成熟的场所,免疫调节功能,建立免疫耐受和维持免疫自稳,屏障作用,为各种血细胞的发源地,B,细胞分化成熟的场所,再次免疫应答的场所,骨髓：,外周淋巴器官,（,Peripheral lymphoid organ,）,粘膜相关淋巴系统,（,mucosa-associated lymphoid system,）,脾脏（,spleen,）,淋巴结（,lymphnodes,）,淋巴结的功能,免疫细胞居住场所,发生初始免疫应答的场所,参与淋巴细胞再循环,过滤作用,脾脏的功能,免疫细胞定居的场所：,B,细胞占,60%,，,T,细胞占,40%,免疫应答的场所：主要对血源性抗原产生应答，淋巴结可以对淋巴液中的抗原产生应答,滤过作用,合成生物活性物质：补体，干扰素等,抗原,Antigen ( Ag ),是一种能够刺激机体免疫系统使之产生特异性免疫应答，并能与相应免疫应答产物,(,抗体或致敏,T,细胞,),在体内或体外发生特异性结合的物质。,总结,掌握有关抗原的一些基本概念。如抗原及其两个属性，完全抗原，半抗原，抗原决定基。,掌握抗原的特异性的含义。,决定抗原免疫性的因素。,抗原的种类。,(1),免疫原性（,immunogenicity),活化的,B,细胞,抗体,活化的,T,杀伤细胞,刺激机体免疫系统使之产生特异性免疫应答的能力,两大特性,（,2,）反应原性,(immunoreactivity),antigenicity (,抗原性,),是指抗原分子能与相应免疫应答产物（抗体或致敏,T,细胞）在体内或体外发生特异性结合产生免疫反应的性能。,完全抗原,具有（,免疫原性,抗原性,）特征的物质,半抗原,只有抗原性、没有免疫原性的物质,完全抗原,半抗原,载体,抗原决定基,（,antigen determinant):,抗原分子中决定抗原特异性的特殊化学基团，是与,TCR/BCR,及抗体特异结合的基本单位，又称,表位,(epitope,）。它一般由,515,个氨基酸残基、,57,个多糖残基或核苷酸组成；通常一个抗原性物质含有多个抗原决定簇。,特异性的分子基础,T,细胞表位和,B,细胞表位,在免疫应答中，,TCR,和,BCR,所识别的抗原表位不同，分别称为,T,细胞表位和,B,细胞表位。,TCR,识别的表位，主要是,序列相,连续,的,氨基酸,片段，多位于抗原分子的,内部,，称为,顺序决定基,（,sequential determinant,）,T,细胞表位：,*,位于抗原分子的表面,抗原,抗体,CDR3,表位,B,细 胞 表 位,抗原中被,BCR,和抗体分子所识别的部位称为,B,细胞表位（,B cell epitope,）。,*,具有构象依赖性 （抗原表位与抗体分子的抗原结合部位在形状上互补才能保证抗原与抗体的紧密结合。）,B,细胞表位,(B cell epitope),共同抗原与交叉反应,天然抗原表面常带有多种抗原决定基，每一种决定基都可引起一种特异性抗体产生。因此复杂抗原能使机体产生多种抗体。,因而在两种不同的抗原之间可以存在有相同或相似的抗原决定基，称为,共同抗原（,common antigen,）,。,抗原的分类,一、根据抗原刺激,B,细胞产生抗体是否需要,Th,细胞辅助：,非胸腺依赖性抗原,(thymus-independent antigen, TI-Ag),胸腺依赖性抗原,(thymus-dependent antigen, TD-Ag),1,、,异种抗原（,xenogeni Ag,）,：来自不同种属的抗原。,2,、,同种异体抗原（,allogenic antigen,）,：同一种属不同 个体所具有的特异性抗原。,3,、,自身抗原（,autoantigen,）：,引起自身免疫应答的自身组织成分,4,、,异嗜性抗原（,heterophilic antigen),：,在不同种属动物，植物，微生物细胞表面上存在的共同抗原。,根据抗原与机体的亲缘关系而分类,抗体,(antibody,Ab):,是抗原刺激,B,细胞，,B,细胞增殖分化为浆细胞产生的能够和抗原特异性结合的一种蛋白质。,免疫球蛋白、抗体的,概念,免疫球蛋白,(,immunoglobulin,Ig),:,将具有抗体活性或与抗体相似的球蛋白统一命名为免疫球蛋白,。,（一）,免疫球蛋白的基本结构,1.,重链和轻链（,Heavy & light chains,）,1),重链（,Heavy chain:H,链）, 大约,450550 a.a,糖基,(+),类别,（,Class,）,:,H,链：, , , , ,IgA, IgG, IgM IgD, IgE,2),轻链（,light chain:L,链）,大约,210a.a,糖基,(-),型别（,type,）,:, ,可变区（,variable region),：重链和轻链靠近,N,端的,110,个氨基酸的序列变化很大，称可变区，为抗原结合区 。重链和轻链的,V,区分别称,VH,和,VL,。,2,恒定区,重链和轻链靠近,C,端的氨基酸序列相对稳定，称为恒定区（,constant region,C,区,),。轻链恒定区用,CL,表示，重链恒定区用,CH,表示。,IgG,分 子,血液中含量最高，半衰期长，,通过胎盘,抗感染免疫,多种生物学活性 （中和，调理， 活化补体）,介导,ADCC,调理吞噬作用,NK,靶细胞,血清中含量第三,感染时和个体发育中出现最早的,Ig,分布局限，主要在血管内,d),通过经典途径激活补体,e),分子量最大,f),凝集细菌,e),结合细胞,巨噬细胞,单核细胞,-,调理,NK,细胞,巨噬细胞,-,介导,ADCC,g,）天然血型抗体,IgM,J,链,IgA,特点,:,血清中含量第二,(,血清型,IgA,，,serum IgA,),主要以分泌型存在,(,外分泌液中）,.,(,secretory IgA,sIgA),sIgA,通过初乳被动转移给新生儿,唾液,眼泪,乳汁,鼻黏膜,支气管分泌液,生殖道分泌物,前列腺液,小肠黏膜分泌液,.,IgA dimer,SC,J chain,sIgA,功能：,粘膜局部抗感染的主要抗体,阻止病原体粘附于粘膜细胞,中和病毒和外毒素,溶解细菌,伤寒沙门氏杆菌,奈瑟氏淋球菌,脊髓灰质炎病毒，流感病毒,抗菌作用,抗病毒作用,抗外毒素作用,IgE,参与过敏反应,( I,型超敏反应,),结合肥大细胞,和嗜碱性粒细胞,导致各种生物活性的,介质的释放,嗜酸性粒细胞有,IgE,的,FcR,，,嗜酸性粒细胞通过此受体结合,包被在蠕虫上的,IgE,的,Fc,段，,最终杀死寄生虫,抗寄生虫感染,同种型,同种异型,独特型,免疫球蛋白是具有抗体活性的分子，但是它对于另一种系的动物或者同一种系的不同个体也是一种抗原物质。,多克隆抗体,polyclonal antibody,在含多种不同抗原决定基的抗原物质刺激下，体内多个,B,细胞克隆被激活并产生针对多种抗原决定基的抗体混合物为多克隆抗体。,多价抗原,单克隆抗体,monoclonal antibody,（,mAb,）,定义：单一抗原表位特异性,B,细胞克隆经融合，筛选，克隆而获得的同源抗体称单克隆抗体。,优点,纯度高,特异性强,效价高、少或无血清交叉反应,制备成本低,已广泛用于疾病诊断、特异性抗原的检测和鉴定，疾病的被动免疫治疗和生物导向药物制备等。,思 考 题,名词：,Ig ADCC,A,b,mAb, 掌握,免疫球蛋白的结构和功能区, 掌握,免疫球蛋白的生物学活性,掌握,各类免疫球蛋白的生物学特性,单克隆抗体的制备方法,补体系统的概念：,是由存在于人和脊椎动物,血清,、,组织液,和,细胞膜,表面的一组经活化后具有,酶活性的蛋白质,，,以及其调节蛋白和相关膜蛋白（受体）共同组成的系统。,补体,(,一,) MAC,介导的生物学效应,-,细胞裂解作用,补体系统活化,膜攻击复合物,溶解靶细胞,实际意义：,A.,抗感染；,B.,自身免疫病。,补体的生物学功能,(,二,),补体活化片段介导的生物学作用,1.,调理作用,Ag,（颗粒性）,-Ab,复合,C3b,、,C4b,、,iC3b,结合于吞噬细胞,CR,吞噬免疫复合物,实际意义：抗感染。,2.,免疫复合物清除作用,Ag-Ab,复合物（可溶性）,C3b,或,C4b,与血细胞（如红细胞、血小板）,CR,结合,吞噬清除。,实际意义：,a.,清除免疫复合物，如抗病毒感染；,b.,引起免疫性疾病，如免疫复合物沉积，引起肾小球肾炎。,3.,炎症介质作用,A.,过敏毒素作用：,过敏毒素（,anaphylatoxin,）：,C5a,、,C3a,和,C4a,C5a,、,C3a,肥大细胞和嗜碱性粒细胞（,C5aR,、,C3aR),释放活性介质,(,如；组胺、白三烯及前列腺素等,),过敏反应性病理变化。,免疫调节作用,感应阶段,：,C3,可参与捕促、固定抗原，使抗原易被,APC,细胞处理与提呈。,增生分化阶段：,补体成分可与多种免疫细胞相互作用，调节细胞的增殖分化，如,C3b,与,B,细胞表面的,CR1,结合，可使,B,细胞增殖分化为浆细胞。,效应阶段,：,补体可参与免疫细胞的效应功能，如杀伤细胞结合,C3b,可增强对靶细胞的,ADCC,作用,细胞因子是由细胞分泌的具有生物学活性的小分子糖蛋白，可作为细胞间信号传导分子，介导免疫细胞之间的相互作用、造血功能及炎症反应等。,细胞因子,(cytokine,CK,),1.,白细胞介素,(interleukin,IL,),2.,集落刺激因子（,colony stimulating factor,CSF,).,3.,干扰素（,interferon,IFN,),4.,肿瘤坏死因子（,tumor necrosis factor,TNF,),5.,趋化因子（,chemokine),6.,生长因子,(growth factor,GF,),根据细胞因子的生物学作用,细胞因子的主要生物学效应,免疫细胞的起源与分化,T,，,B,细胞的分化和发育,外周免疫细胞的分化,参与免疫细胞的分化和发育,参与免疫应答与免疫调节,在免疫应答的全过程，不同类型细胞因子在不同环节分别发挥重要作用。,如：,IFN,可诱导抗原递呈细胞表达,MHC,分子，促进抗原递呈；,IL-2,、,IL-4,、,IL-5,、,IL-6,等可促进,T,（,B,）细胞的增殖、分化；,趋化因子可诱导不同免疫细胞的定向运 动，并参与其激活等等。,介导天然免疫和炎症反应,：,多种细胞因子参与天然免疫和炎症反应的启动及其效应。其中，,IL-6,、,IL-1,、,IFN,、,TNF,和趋化因子家族是启动抗菌性炎症反应的关键因子，被称为,促炎因子。,决定免疫应答的类型,近年来发现同一类免疫细胞可按其分泌的细胞因子而分为不同亚群，其意义在于机体免疫应答类型在相当程度上取决于免疫细胞产生的,细胞因子谱。,掌握,MHC,，,HLA,等的概念；,掌握,HLA,抗原的组织分布，,掌握,MHC,分子的功能；,熟悉,MHC,和临床医学的关系,MHC,复习,复习,T,细胞发育阶段与主要表面膜标志的变化,细胞几种分类方法及各种,T,细胞的功能,B2,细胞的功能,胸腺细胞的阴性与阳性选择及其生理意义,NK,细胞的主要功能,阳性选择（,Positive selection,）,阴性选择（,negative selection,）,凡,TCR,与自己,MHC,分子有亲和性的胸腺细胞可与之结合并导致克隆增殖，而无亲和性的胸腺细胞将导致死亡,排除所有非己,MHC,限制的,T,细胞克隆,凡,TCR,能够以较高亲和力与细胞表面的,MHC-,抗原肽,结合的胸腺细胞将被诱导,凋亡。,意义,* 获得功能性,TCR,；,* 属,CD4,或,CD8,单阳性细胞,* 获得,MHC,限制性的抗原识别能力；,* 获得对自身抗原的耐受性,T,细胞分化抗原（,CD,）,CD4,分子：,免疫球蛋白超家族成员,功能,:,黏附功能 ：,CD4/MHC-,信号转导功能：直接参与信号传导,与疾病的关系,CD4,是,HIV,的主要受体,CD4+T,细胞参与大多数自身免疫性疾病的发生,CD8,分子：,免疫球蛋白超家族成员,功能,:,黏附功能 ：,CD8/MHC-,信号转导功能：直接参与信号传导,CD4,和,CD8,分子常用来作为判断,T,细胞成熟的标志及,T,细胞亚群的分类标准,T,细胞表面的协同信号分子,CD28/CTLA-4,：,B7-1/B7-2,CD2,（,LFA-2,，,SRBC,）：,CD58,（,LFA-3,）,CD40L,：,CD40,3,T,细胞亚群及功能,按,TCR,二肽链组成分类，,分为,TCR T,细胞和,TCR T,细胞,按,CD4,和,CD8,表达分类：,成熟的,T,细胞分为,CD4+T,细胞或,CD8+T,细胞,CD4+ T,细胞与,CD8+ T,细胞的比较,CD4+ T,细胞,CD8+ T,细胞,表型,CD3+CD4+CD8- CD3+CD8+CD4-,识别抗原肽,13-17AA 8-10AA,MHC,限制性,MHC-II,类分子,MHC-I,类分子,Th + -,Tc + +,CD8+,杀伤性,T,细胞（,CTL,或,Tc,）,功能及其机制,特异性介导靶细胞裂解或凋亡，其机制为：,1,）释放穿孔素，致靶细胞裂解、死亡,2,）高表达,FasL,，通过,Fas/FasL,途径导致靶细胞凋亡,）释放颗粒酶，借助穿孔素的穿孔作用进入靶细胞，导致细胞凋亡,BCR,复合物,*,组成：膜表面,Ig,（,BCR,）与,Ig,、,Ig,；,* 作用：,mIg V,区特异性识别抗原；,Ig,、,Ig,转导,mIg,特异性识别抗原的信号。,B,细胞表面抗原,MHC,抗原：,B,细胞可表达,MHC-,类抗原和,MHC-,类抗原，,MHC-,类抗原可与,Th,细胞表面的,CD4,分子结合，增强两者之间的黏附并参与抗原呈递和,B,细胞的激活。,B,细胞分化抗原（,CD,）：,B,细胞在正常的分化，成熟的不同阶段及活化过程中，出现或消失的细胞表面标志。,协同刺激分子：,CD40,、,CD80,和,CD86,等通过与相应配体结合，提供,B,细胞激活的第二信号。,CD80,（,B7-1,）和,CD86,（,B7-2,）是,CD28,和,CTLA4,的配体，属于重要的共刺激分子。,（三）,B,细胞亚群及功能,根据是否表达,CD5,分子，可分为,B1,（,CD5+,）,和,B2,（,CD5-,）细胞。,（,1,）杀伤细胞活化受体（,KAR,）,（,2,）杀伤细胞抑制受体（,KIR,）,主要生物学功能：抗感染与抗肿瘤；免疫调节,三、自然杀伤细胞（,NK,细胞）,KAR,KIR,NK,通过,KIP,和靶细胞上的自身,MHC-,类分子或者自身肽,- MHC-,类分子复合物相结合，抑制其杀伤活性,KIR,NK,细胞的杀伤靶细胞的机制,释放穿孔素和颗粒酶,通过,Fas/FasL,途径引起靶细胞凋亡,释放细胞因子,表达,IgGFc,受体，通过,ADCC,作用杀伤靶细胞,总结,掌握,APC,细胞的分类及概念,熟悉三类专制抗原提呈细胞的特点，,生物学作用,APC,能摄取、加工、处理抗原并将抗原信息提呈给,T,淋巴细胞的一类免疫细胞，又称为辅佐细胞。,专职,APC(professional APC),能组成性表达,MHC-II,类分子、具有较强的抗原提呈作用，包括巨噬细胞、树突状细胞、,B,细胞等。,兼职,APC,在一定条件下表达,MHC-II,类分子，抗原提呈能力弱，包括内皮细胞、纤维母细胞、上皮及间质细胞等，和炎症反应和一些自身性免疫性疾病有关。,广义,APC,肿瘤细胞、病毒感染细胞等也可通过,MHC-I,类分子途径提呈抗原。,树突状细胞（,Dendritic cell,，,DC,）,它是机体功能最强的专职,抗原提呈细胞,，最大的特点是刺激初始型,T,细胞活化和增殖，它能高效地摄取、加工处理和提呈抗原，未成熟,DC,具有较强的迁移能力，成熟,DC,能有效激活初始型,T,细胞，处于启动、调控、并维持免疫应答的中心环节。,并指状细胞（,interdigitating cell, IDC,）,IDC,主要定位于淋巴组织胸腺依赖区,，可能由,皮肤,Langerhans,细胞移行而来。,在淋巴组织中，,IDC,的星状突起插入其他细胞之间，故命名为并指状细胞。它可能是淋巴结中主要的,APC,，表面有丰富的,MHC,分子，不表达,FcR,和,CR,。,对抗原特异性,T,细胞具有很强刺激作用。,胸腺,DC,来自于,LDC,，分布于胸腺髄质,高表达,MHC-,和,MHC-,分子，参与,T,细胞的阴性选择，通过清除自身反应性幼稚,T,细胞而诱导免疫耐受,朗格罕细胞（,langerhans cell, LC,）,LC,位于表皮和胃肠上皮，表面有丰富的,MHC-,和,MHC-,及,FcR,，,C3bR,，,其特征性胞内结构是胞浆中的柱状,Birbeck,颗粒，该颗粒参与,LC,抗原呈递作用的各个环节。,LC,是定居在皮肤中的,APC,，约占皮肤细胞总数的,5,10,，有较强的吞噬能力和抗原呈递能力，在介导接触性皮肤超敏反应中起关键作用。,成熟,DC,的特征,*,形态上呈树突状,*,高表达,MHC-II,类抗原和多种共刺激分子,* 吞噬功能较低,*能移行至淋巴器官,* 诱导静息,T,细胞活化最重要的,APC,DC,的生物学功能,*,抗原提呈：吞饮作用，,受体介导的内吞，吞噬,* 参与淋巴,细胞的分化、发育：,TDC-T; FDC-B,*,参与免疫记忆：,FDC,*,参与免疫调节：分泌,CK,*,参与免疫耐受：中枢耐受和外周耐受,3. MPS,的生物学功能,（,1,）参与免疫防御及免疫自稳,抗感染,机制：强大的吞噬，消化，杀伤功能,吞噬体,-,吞噬溶酶体，吞噬衰老的细胞,特异性免疫中：,补体抗体的调理作用,T,细胞释放的细胞因子激活作用,抗肿瘤的第一道防线,机制,分泌,TNF-a,，,NO,，反应性氧中间产物及蛋白水解酶，直接杀伤或抑制肿瘤细胞的生长,抗肿瘤抗体通过,FcR,介导,ADCC,效应,提呈肿瘤抗原，激活,T,细胞,过渡活化的,M,可产生某些抑制性物质，促进肿瘤的生长和转移,（,2,）提呈抗原，提供,T,细胞第二活化信号,（,3,）免疫调节,正调节：提呈抗原，激发免疫应答,负调节：过渡活化的细胞分泌免疫抑制物质，抑制免疫应答,（,4,）参与炎症反应,4,单核巨噬细胞参与的免疫病理,（,1,）超敏反应,（,2,）过度炎症反应导致机体损伤,（,3,）促进某些胞内寄生菌和病毒感染,（,4,）肿瘤相关巨噬细胞作用,免疫应答（,immune response,，,Ir,）,机体免疫系统受抗原刺激后,淋巴细胞特异性识别抗原分子，发生活化、增殖、分化或无能、凋亡，进而产生生物学效应的全过程。,免疫应答的类型,天然免疫应答（非特异性免疫应答）,获得性免疫应答（特异性免疫应答）,-,B,细胞介导的体液免疫应答,- T,细胞介导的细胞免疫应答,生理性免疫应答,对非己抗原,正应答,(,排斥异己,),对自身抗原,负应答（保护自身）,病理性免疫应答,正应答,过强,超敏反应,正应答,过弱,免疫功能低下或缺陷,负应答终止自身免疫病,免疫功能状态,免疫应答的一般规律,免疫应答的物质基础和场所,物质基础：中枢性免疫器官产生的免疫细胞的相互作用，相互协作,主要场所：外周免疫器官,掌握,T,细胞识别抗原的特点。,掌握,T,细胞活化的信号要求。,掌握效应,T,细胞的主要功能。,掌握,B,细胞对,TD,抗原免疫应答的特点,掌握,Th,细胞在,B,细胞的免疫应答中的辅助作用。,掌握体液免疫应答的一般规律,掌握免疫耐受的概念,掌握免疫耐受的诱导条件,掌握自身免疫病的概念,熟悉自身免疫性疾病的特点,熟悉自身免疫性疾病的常见病的发病机理,Robin Coombs 1921-,Gell and Coombs Classification,