四环素类抗生素概述

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,第二节 四环类抗生素,）,一类具有,并四苯结构,的广谱抗生素。,基本结构,：,天然类,：土霉素、四环素、金霉素,分 类,半合成类,：多西环素、米诺霉素、甲烯霉素,H,4,5,1,7,6,10,11,12,可变部分,结构通式,：,特 点,：可口服、抗菌谱广、毒性小、极少过敏、,耐药较严重。,一. 天然四环素类,1. 结 构：,四环素,4,6,抑制细菌生长、作用较弱（不及青霉素类或链霉素类）。,土霉素：,(5,- OH-,四环素,）,金霉素：,（7-,Cl,-,四环素,）,H,6,5,6,4,4,H,2. 理化性质,（1）,黄色结晶,粉末、味苦。,不易溶于水,，其盐水溶性也差，故,不易配制成注射液,。,（2）与,金属离子,形成不熔螯合物，如：钙离子,（3） 两性化合物,酸性,基团：酚羟基、烯醇羟基,碱性,基团：二甲氨基（制备成盐酸盐供临床应用）,*,（4）,稳定性,四环素类药物在干燥条件下稳定。,但遇,光,色加深。在,酸性或碱性溶液中不够稳定,，或药效显著降低、或产生,毒性,（密闭、防潮、避光保存）。,PH2,条件下，易发生消除（水）反应，生成,无效,脱水产物,。,-,H,2,O,。,PH9,条件下，,C,环破裂,、生成,无效,内酯,型异构体,PH26,条件下，,-,二甲氨基 很易发生,差向异构化,反应，,生成,无效,、,毒性大（23倍）,的4,-,二甲氨基异构体,。,（267页）,主要毒性,： 产生烦渴、蛋白尿、糖尿、低血钾、,高尿酸症和酸中毒等。,药典药检,： 由于两种异构体在一定的条件下以,动态平衡,关系互存，,因此,各国药典都对其含量进行不同程度的控制。,土霉素：,分子因为有氢键的形成，不易发生4位易构化（可口服）。,金霉素,、,四环素：,分子中无,5,-,羟基,，在酸性条件下易,产生毒性物质，故一般不口服使用，,仅作外用。,（266页）,无 效 基团 6,-,甲基,- 不稳定,基团 6,-,羟基、4,-,二甲氨基,稳定性基团 5,-,羟基,二. 半合成四环素类,半合成四环素,抗菌活性、稳定性、体内吸收,等方面均优于,天然四环素。,1. 改造方法：,6-去氧,（ 稳定性）,；6-去甲基,（无用）,5,-,羟基可保留,（稳定性、降低毒性）,。,2. 代表药物：,多西霉素,Doxycycline,（,强力霉素、6-脱氧土霉素）,作用特点长效、,高效,，但消化道反应较大,（饭后服）,。,口服吸收快而完全、抗菌效力,增强210倍，,特别是,对,耐药菌仍有效,。是目前,最常用,的半合成四环素。,第三节 氨基糖甙类抗生素,（掌握通性、结构特点、用途）,氨基糖甙类,：,甙 元,+,糖,=,甙,碱性环醇,氨基糖,碱性甙,由于结构上的共性，决定了这类 抗生素有一些共同的特点。,1. 构性关系,多 羟 基, 极性强,，水溶性,（,口服极少吸收，须,注射给药,）。,脂肪胺、胍,呈,碱性,，药品为其,硫酸盐,。,甙 结 构,在酸碱性条件下,易,水解失效,。,多,手性碳, 具,旋光性,2、作用特点,主要抗需氧革兰氏阴性杆菌（,速效杀菌,剂）；可产生,耐药,（,细菌钝化酶,）,性；有,肾毒性,（代谢不失活、原药肾排出）,、,耳毒性（,不可逆耳聋/,对儿童）,毒性更大,）等不良反应。,3. 代表药物,：链霉素、阿米卡星、庆大霉素（268269页）,氨基醇,第一个抗结核药,第四节 大环内酯类抗生素,一. 通 性：,1、,结构特征,：含,脂氨基,呈弱碱性,，,内酯、甙,易被,水解失效,（对酸碱酶不稳定）,，,14,元环：红霉素（,A）,270,页,16,元环：螺旋霉素，麦迪霉素，,2,、结构改造,：分子中的羟基成,酯,后，可,增加稳定性和改善吸收。,3、,主要作用,：对各种,G（+）,菌有,强,抗菌活性。,（透入,G（-）,菌的浓度明显高于,G（+）,菌、约100倍）,。,是耐药金葡萄感染的,首选药,。,4、,作用机制：,抑制细菌蛋白质合成。,甙元,稳定性（270页）,代表药物,红霉素,Erthromycin,结构特征,：272页,抗菌成分,红霉素,A,（,即是通常所说的红霉素）,杂 质,红霉素,B、,红霉素,C,（271272,页 ）,，,其毒性较大。,作用特点,强抗,G（+）,菌,、,易产生,耐药,（用药不宜超过一周）,。,理化性质,：水溶性小（只能口服；与乳糖醛酸成盐供注射用），,在酸介质中不稳定（易被胃酸破坏）,稳 定 性,：主要不稳定部位,C-9,羰基、,C-6,羟基,结构改造,：成酯增加稳定性和水溶性,（273页）,。,保护,C-9,羰基、,C-6,羟基获得半合成红霉素。,（273274页,）,临床应用：,耐药金葡菌、溶血性链球菌感染,的,首选药,（273页）。,第六节 氯霉素类抗生素,氯霉素,1 . 结 构,（1）母体、取代基,羟基甲基,1,2,母体：乙酰胺,D-,苏式-（-）-,N -,-,（,羟甲基）-,-,羟基-对硝苯乙基 -2，2-二氯,乙酰胺,*,*,化学名：,D -,（,最下边一个手性碳的构型为分子的构型）,（-）,-（旋光方向：左旋）,苏式,- 相同相似的基团位于异恻（,赤式,-位于同恻）,2. 结构特点,二个手性碳、,四个旋光异构体,，仅,1,R，2R（-）,具抗菌活性。,酰胺、偕二氯,（可水解）,。,3. 理化性质,（1）在中性弱酸性条件下,（,PH4.57.5）,较稳定，,特别对热较稳定（水煮5小时不致失效,）,。,（2）在强碱,（,PH9,以上）,强酸,（,PH2,以下,）,溶液中，分子中的酰胺键和二氯键都可发生水解。,（3）味苦，微溶于水（配制注射液可用丙二醇,助溶,）。,276页,4. 作用与应用,（1）,对伤寒、副伤寒杆菌作用最强,治疗伤寒的首选药。,（2）,对,G（+）,菌,作用不及青霉素和四环素。,（3）,不良反应,抑制骨髓造血功能,（,主要,）,灰婴综合症,（死亡率约40%）新生儿、早产儿、孕妇及,哺乳妇女,禁用。,（微循环障碍、紫绀、呼吸浅表）,脂 肪 肝,肝病患者使用氯霉素可引起脂肪肝。,可逆性,白细胞减少,（一旦发现，,立即停药！）,不可逆,再障,（,罕见、但死亡率高）,5. 结构改造,目的, 去除苦味，增强抗菌活性，长效、,降毒,。,（1）伯-,OH,成酯,无苦味（适于儿童服用），具长效。,C,15,H,31,COO,R,（,棕榈酸酯）：,无味,氯霉素,丁二酸单酯：,琥泊氯霉素,(277页）,（2）强吸电子基,抗菌活性增强,。,甲砜基代硝基：,甲砜霉素,（278页）,（3）减小毒性,无明显改善,1. 掌握内容,（1）,结构通式,：青霉素类、头孢菌素类、四环素类。,（2）,代表药物,：青霉素（青霉素,G）,阿莫西林，头孢氨苄 ，,四环素，氯霉素，的结构、理化性质、稳定性,（,-,内酰胺类、四环素类）,、用途及不良反应,（氨基糖甙类）。,（3）,-,内酰胺类的结构改造及,构效关系,（耐酸、耐酶、广谱）。,（4）,-,内酰胺类,作用机制,。,2. 熟悉内容,（1）,熟悉青霉素类的,母核结构,（242页）。,（2）,氨苄西林、苯唑西林、头孢噻肟、链霉素，红霉素、克拉维酸、 氨曲南、舒巴坦、土霉素、阿米卡星、庆大霉素的结构、用途。,（3）,氨基糖甙类、红霉素类,及,四环素类的,通性,。,小 结 . 重 点,试 题,1. 青霉素钠具有下列哪些特点,A.,在酸性介质中稳定,B,.,遇碱使,-,内酰胺环破裂,C.,溶于水不溶于有机溶剂,D.,具有,-,氨基苄基侧链,E.,对革兰阳性菌、阴性菌均有效,答案：,B、C,2.,-,内酰胺酶抑制剂有,A,.,氨苄青霉素,B.,克拉维酸,C.,头孢氨苄,D.,舒巴坦,E,.,阿莫西林,答案：,B、D,3. 氯霉素具有下列哪些特性,A.,具有旋光性,B.,能引起骨髓造血系统损伤，引起再生障碍性贫血,C.,能被锌和氯化钙还原为羟胺衍生物,D.,与茚三酮试液产生紫红色,E.,性质稳定，耐热，但在强酸强碱溶液中可发生水解,答案：,ABCE,4.,下列哪种药物可被水解,A.,青霉素钠,B,.,环磷酰胺,C,.,红霉素,D,.,毗哌酸,E,.,布洛芬,答案：,ABC,5.,甲砜霉素与下列那种药物作用相似,A.,克拉维酸,B.,红霉素,C.,美他环素,D.,头孢菌素,E.,氯霉素,答案：,E,4.,A.,更生霉素,B.,阿米卡星,C.,红霉素,D.,多西环素,E.,阿莫西林,（1） 氨基糖甙类抗生素,（2）四环素类抗生素,（3）大环内酯类抗生素,（4）抗肿瘤抗生素,答案：,BDCA,下列哪些说法不正确,A.,头孢氨苄不耐酸也不耐酶，易分解失效,B.,多西环素为半合成四环素类抗生素,C.,红霉素因含有内酯结构，对酸不稳定,D.,克拉维酸没有抗菌活性,E.,苯唑西林是第一个发现的耐酸耐酶并可口服可注射的青霉素,答案：,AD,