天然药物化学第三章苯丙素类

,单击此处编辑母版标题样式,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,第三章 苯丙素类,Phenylpropanoids,一、生物合成,二、结构类型,三、理化性质,四、提取分离,五、结构鉴定,六、生物活性,每 章,内,容,生物合成,一一次代谢及二次代谢,C,6,H,12,O,6,6 CO,2,6 H,2,O,+,6 O,2,+,能量,树叶,（,叶绿素,）,CO,2,C,6,H,12,O,6,氧化,CO,2,能量,通过葡萄糖的能量传递过程,太阳,糖类,研究意义: 天然产物分类; 植物化学分类; 寻找新的天然药物资源,植物体内的物质代谢与生物合成过程,醋酸-丙二酸途径,甲戊二羟,酸途径,莽草酸/,桂皮酸途径,氨基酸,途径,甲戊二羟酸,主要的生物合成途径,由上述单位复合构成。,C2单位(醋酸单位)：,如脂肪酸、酚类、苯醌等聚酮类化合物。,C5单位(异戊烯单位)：,如萜类、甾类等。,C6-C3单位：,如香豆素、木脂体等苯丙素类化合物。,氨基酸单位：,如生物碱类化合物。,复合单位：,根据二次代谢产物的碳骨架可以大致分为：,C6-C3-C6:,如黄酮类化合物。,（三）桂皮酸及莽草酸途径-,苯丙素、香豆素、木脂体和黄酮类,(cinnamic acid & shikimic acid pathway),桂皮酸途径,苯丙氨酸脱氨酶(PAL)酪氨酸脱氨酶(TAL),PAL,TAL,莽草酸途径,-芳香酸的前体,一. 定 义,苯丙素类是天然存在的一类含有,一个或几个C,6,-C,3,单元,的酚性物质。苯核上常有羟基或烷氧基取代。,其中最广泛分布的羟基桂皮酸类是组成苯丙素类化合物的基本单位。,苯丙素类的存在关系到植物生长的调节作用和抗御病害的侵袭作用，具有较广泛的生理活性。,苯丙素类,苯丙烯 propenyl benzene,苯丙醇 phenylpropanol,苯丙酸及其酯 phenylpropionic,acid and ester香豆素 coumarins木脂素 lignans 黄 酮 flavonoids,第一节 香豆素,Coumarins,一. 定义：,香豆素是,邻羟基桂皮酸内酯,，具芳香甜味。其母核结构为：,苯骈,a,-吡喃酮,这个结构是色原酮的异构体：,1,2,3,6,7,8,4,5,苯骈,g,-吡喃酮,(Chromone),香豆素类在动植物及微生物中均有分布，如致癌成分,黄曲霉素类,及发光真菌中的,亮菌素类,均属于香豆素类。这类成分分布得最广的还是高等植物中，其中,芸香科,和,伞形科,中分布最多。它们在植物体内以,游离状态,或,与糖结合成苷,的形式存在，香豆素苷酶解可环合成游离的内酯状态。,二. 结构类型：,根据香豆素的,基本母核上的取代基不同,，将其分四类：,1.,简单香豆素,: 苯环上有取代基的香豆素类化合物,1,2,3,4,5,6,7,8,伞形花内酯 umbelliferone,（1）,线型,(6, 7-呋喃骈香豆素型)，,补骨脂内酯型,补骨脂内酯,（2）,角形,（7, 8呋喃骈香豆素型），,白芷内酯型,白芷内酯 (异补骨内酯),2,.呋喃香豆素,6,7,7,8,3. 吡喃香豆素 (Pyranocoumarins）,香豆素母核上C6位或C8位的异戊烯基与邻酚羟基环合而成2,2-二甲基-a-吡喃环结构的香豆素类。,（1）线型（6, 7-吡喃骈香豆素）：,花椒内酯（Xanthyletin）,（2）角型（7, 8-吡喃骈香豆素）：,黄曲霉素,邪蒿内酯（Seselin）,4. 其他香豆素：,指,a,-吡喃酮环上有取代基的香豆素类。C3、C4位常有苯基、羟基、异戊烯基等的取代。,黄檀内酯（Dalbergin),蟛蜞菊内酯（Wedelolactone）,5. 异香豆素:,香豆素的,异构体,，在植物体内往往是,二氢香豆素,的衍生物。,异香豆素,茵陈内酯,仙鹤草内酯,岩白菜素,6. 双香豆素：,是香豆素的,二聚体和三聚体,紫苜蓿酚,Wikstrosin (瑞香科),三. 化学性质：,1. 内酯性质和碱水解反应：,香豆素的,a,-吡喃酮环具有,a, b,-不饱和内酯性质，在稀碱液中会逐渐水解生成顺邻羟桂皮酸的盐，而顺邻羟桂皮酸不易游离存在，其盐的水溶液经酸化即闭环恢复成内酯。这个闭合过程极易发生，即使在很弱的酸溶液中，如通入CO,2,也能促使其内酯化而闭环。,OH,-,H,+,OH,-,长时间加热,H,+,Coumaric acid,香豆素如果和碱液长时间加热，水解产物顺邻羟桂皮酸衍生物则发生异构化，转变成,反邻羟桂皮酸的盐,，再经酸化也不再发生内酯化闭环反应。,A.,香豆素内酯环发生碱水解的速度主要与,C7位,取代基的性质有关。其水解难易为： 7-OH香豆素,难于,7-OCH,3,香豆素,难于,香豆素,B.,C8,的适当位置有,羰基、双键或环氧,结构时，其水解可获得顺邻羟桂皮酸的衍生物，而不再闭环成内酯。, OH,-, H,+,异当归内酯,3-异戊烯酰4，6-二甲氧基顺邻羟桂皮酸,2. 酚羟基反应：,具酚羟基取代的香豆素类在水溶液中可与三氯化铁试剂络合而产生不同的颜色。 判断,游离酚羟基,的有无。,四.物理性质：,1.性状：,游离的香豆素,多有完好的结晶形状，有一定的熔点，大多有香味。分子量小的有挥发性，能随水蒸汽蒸出，具升华性。,香豆素苷,无挥发性，也不能升华。,2. 溶解性：,游离香豆素,-不溶于冷水，溶于沸水，易溶于甲醇、乙醇、氯仿、乙醚等有机溶剂。,香豆素苷,-溶于水、甲醇、乙醇，难溶于氯仿、乙醚。 根据香豆素的,溶解性,，在提取分离时可采用系统溶剂法。,例：7-OH Coumarins,兰色荧光,-OH,绿色,荧光减弱或消失,8-OH导入,3. 荧光性质：,荧光物质即吸收UV光，物质发亮。物质受到光照射时，除吸收某种波长的光之外还会发射出比原来吸收波长更长的光；当激发光停止照射后，这种光线也随之消失，这种光称为,荧光,。香豆素母体本身即无取代的香豆素并无荧光，而,-OH香豆素,在紫外光下大多显出,兰色荧光,，在,碱液,中荧光,增强,。香豆素荧光的有无，与分子中取代基的种类和位置有一定关系。,五. 提取分离：,由前面香豆素的理化性质可知游离香豆素大多是,低极性和亲脂性,的，与糖结合的香豆素苷则极性较高，故我们常采用,系统溶剂法,将其分为几个部分。 香豆素内酯遇碱皂化开环、加酸闭环的性质及其小分子香豆素的挥发性和升华性的性质也常用于其分离纯化中。只是由于其性质的不稳定性，在酸、碱、热的作用中要,注意,条件的控制，以免引起结构的破坏，得到次生产物。,系统溶剂法：,含水醇提取,用石油醚、苯、乙醚、乙酸乙酯、丙酮和甲醇依次提取样品。,石油醚回流提取,石油醚液,回收至小体积,浓缩液,放置、析晶,粗晶,冷石油醚洗,结晶（可能是混和物）,进一步精制,单体,（亲脂性香豆素）,残渣,乙醚液,乙醚回流提取,回收分离,单体,（亲脂性较弱香豆素）,残渣,乙醇提取,乙醇液,回收分离,香豆素苷类,药材粗粉,乙醇浸膏,橘子油,某些小分子的香豆素类具挥发性可用蒸馏,法与不挥发性成分分离，常用于纯化过程。,例如：,橘子油橙皮油素,的分离,真空升华或蒸馏法：,馏出物,残油,加热溶于乙醇,乙醇液,放置,粗品,以乙醇、乙醚或,石油醚,重结晶,结晶（橙皮油素）,色谱法,香豆素的,混合物,部分最后通过,层析的方法,才能得到单体,香豆素一般用,硅胶吸附层析、氧化铝层析和聚酰胺层析,碱性氧化铝,可能使香豆素发生降解，,故很少使用,。,对酚性香豆素强吸附，,洗脱剂可用,己烷乙醚、己烷-乙酸乙酯,和,石油醚乙酸乙酯,的混合溶剂。,层析法,制备型,HPLC,对极性较强的香豆素类采用,反相柱色谱（C,18,或C,8,）,有较好的分离效果。,正相和反相色谱的区别,比较项目,正相色谱,反相色谱,固定相,极性,非(弱)极性,流动相,非(弱)极性,极性 (水, 甲醇等),流出次序,极性组分k大,极性组分k小,流动相极性的影响,极性增加，k 减少,极性增加，k增大,酸碱分离法：,此系,经典方法,。,1.,具酚羟基的,香豆素类溶于碱液加酸后可析出。,2.,香豆素的,内酯环,性质，于碱液中皂化成盐而,加酸后恢复成内酯析出。,1. 碱液加热开环时，要,注意碱液的浓度和加热时间,，否则,将引起降解反应而使香豆素破坏，或者使香豆素开环而,不能合环。,2. 对,酸碱敏感,的香豆素用此法可能得到次生产物。,六. 波谱鉴定,UV光谱：香豆素的UV光谱有一定的规律。,1. 无取代基,：,B带,K带,R带,无取代基的香豆素有,3个,吸收峰：,274nm, 284nm, 311nm,274nm,:,B带吸收,，由于苯环连有较长的共轭体系，,所以产生红移。（一般为230-270nm）,284nm,:,K带吸收,，分子中存在内酯结构，类似于,-不饱和酮，由于共轭体系较长，产,生红移（一般小于260nm）,311nm:,R带吸收,。,1. 香豆素的,B带和K带往往重叠,为一个较宽的带。,2. 若发色团羰基或一个双键与芳环相连，产生的,B带吸收波长往往较K带长。,2. 有取代基：,香豆素分子中导入取代基后，使K带或K带和B带重叠峰红移，红移效应为： -OH-OCH,3,-CH,3,-OOCCH,3,(1) 7-OH取代：,7-OH香豆素可以重排成,对醌式结构：,因此7-OH取代比无取代时红移更明显；在,碱液,中此重排利于发生，故,红移,更多，长移,近70nm,.,(2) 5-OH取代：,5-OH香豆素可以重排成邻醌结构,红移情况与7-OH香豆素相似，只是位移值较小。,（3）6-OH取代：,6-OH香豆素中的羟基不处于,-不饱和内酯的邻对位，不能形成醌式结构。 故对K带或B带的重叠带影响不大。 但对,310nm,处的,R带,产生较大,红移,。 6-OH香豆素和6-OCH3香豆素在,230nm,处产生苯环吸收峰（可能为E带）,二.,1,H-NMR:,环上质子受内酯羰基吸电子共轭效应，其质子吸收信号分为两组，其中,C3, C6, C8,-,高场,C4, C5, C7,-,低场,内酯环质子,3,4,两个烯H分别受到羰基和苯环的去屏蔽作用，因此,分别处于,6.16.3 ppm (3-H),7.68.1 ppm (4-H),C4受苯环的去屏蔽影响较C3受羰基的影响大, 处于较低场。,5,6,7,8,C7-氧代，C3-H,高移,0.17ppm,C5-氧代，C3-H,高移,0.17ppm,C5-氧代，C4-H,低移,0.3ppm,苯环质子：,一般化学位移值在,6-8ppm，,常见的有以下几种情况：,7-含氧基取代：,C5-H,没有邻位氧供电，且受邻位共轭羰基的,吸电子作用，处于最低场，,7.38 ppm, d, J = 9 Hz,C6-H 和C8-H,受邻位氧供电，处于较高场，, 6.87 ppm, dd, 2H,5,7-二含氧取代：,C6-H,处于,高场,，,C8-H,处于,低场,，,它们各自受两个邻位 含氧基的供电作用影响，但C8-H的邻位有一个内酯结构的氧，不如C6-H的-OR的供电作用强。,6-烷基，7-氧基取代：,C8-H,处于,高场,，,C5-H,处于,低场,，,两个H均呈现,单峰,。,5-H 7.2 ppm，6-H 6.8 ppm,C6,8 J = 2 Hz,7,8-二取代：,5H处于低场，6H处于高场，两个H均呈,双峰,。,5-H 7.2 ppm，6-H 6.8 ppm,七. 生物活性,1. 毒性,：肝毒性。必要结构：呋喃环上的双键和不饱和内酯环。,2. 抗HIV活性,：,3. 抗菌作用,：,秦皮中的七叶内酯和七叶内酯苷具抑制痢疾杆菌的作用。 补骨脂内酯具抗真菌及抗结核活性。,4. 抗凝血作用和止血作用,： 双香豆素-防血栓及消血块 泽兰内酯-止血,七叶内酯（Esculetin）,5. 光敏作用：,补骨脂内酯,治疗白癜风,。呋喃香豆素多有该作用。很多香豆素可以吸收紫外光，放出在可见区（近470 nm）的荧光，故可用做,增白剂,，如7-OH香豆素。由于吸光性，七叶内酯和七叶苷可用于保护皮肤防止辐射的药物。,第二节 木脂素 Lignans,一. 概述：,木脂素是一类由,两分子苯丙素衍生物,聚合而成的天然化合物。少数为,三聚物(倍半木脂素)和四聚物。,大多呈游离状态，少数与糖结合成苷而存在于植物的,木部和树脂,中，故称之木脂素。 目前已发现,200多种,木脂素类化合物，具多种,生物活性,，如抗癌、抗病毒、抑制生物体内的酶活力、保肝、降低应激反应和对中枢神经系统的作用等。,组成木脂素的单体主要有四种：,桂皮酸（cinnamic acid）桂皮醇（cinnamyl alcohol）丙烯苯（propenyl bezene）烯丙苯（allyl benzene）,g,-碳原子,氧化型的,g,-碳原子,未氧化型的,（木脂素）,（新木脂素）,二. 结构与分类：,1. 简单木脂素：侧链8-8缩合。,1,3,4,5,6,7,8,9,2,去甲二氢愈创木脂酸,(nordihydroguaiaretic acid),8,去甲二氢愈创木脂酸由蒺藜科植物,Larrea divaricata,的叶和茎中得到。分子中含有,邻二酚羟基,结构，很容易被氧化，常用作油脂和其它食品的,抗氧化剂。,为,内消旋化合物,，不显旋光性。,去甲二氢愈创木脂酸,(nordihydroguaiaretic acid),2. 单环氧木脂素 (monoepoxylignan）,木脂素分子中有一个环氧结构，环氧的位置可以在,7-7、9-9、7-9,等位置，形成四氢呋喃环的结构。,7-7,7-9,9-9,3. 木脂内酯（lignanolide）,木脂素分子中含有内酯结构，多在,9-9,位形成内酯环。它是,单环氧木酯素,的氧化状态。也是下面介绍的,环木脂内酯的前体,，两者常共存于同一植物之中。,牛蒡子苷元（,arctigenin,）,台湾脂素B,4. 环木脂素（cyclolignan）,分子中有苯代四氢萘、苯代二氢萘和苯代萘等结构类型。自然界中以苯代四氢萘多见。,苯代四氢萘,苯代二氢萘,苯代萘,异紫杉脂素,（,isotaxiresinol,）,去氧鬼臼毒脂素葡萄糖脂苷,5. 环木脂内酯（cyclolignolide）,由环木脂素C9-C9间环和成内酯环。内酯环的环和方向有上向和下向两种类型。,1,1,2,3,4,4-苯代萘酞型,（上向）,1,2,3,4,1-苯代萘酞型,（下向）,6. 双环氧木 (bisepoxylignan),两分子苯丙素分子侧链相互连接，在7-9和9-7之间形成双骈四氢呋喃环。,三.性状和溶解性,木脂素多数为游离态,具有,亲脂性,少数成苷.易溶于氯仿,乙醚和乙酸乙酯等有机溶剂。 大多具有,光学活性,。,四.提取分离,系统溶剂法：,含水醇提取,用石油醚、苯、乙醚、乙酸乙酯、丙酮和甲醇依次提取样品。,系统溶剂法：,含水醇提取,用石油醚、苯、乙醚、乙酸乙酯、丙酮和甲醇依次提取样品。,石油醚回流提取,石油醚液,回收至小体积,浓缩液,放置、析晶,粗晶,冷石油醚洗,结晶（可能是混和物）,进一步精制,单体,（亲脂性香豆素）,残渣,乙醚液,乙醚回流提取,回收分离,单体,（亲脂性较弱香豆素）,残渣,乙醇提取,乙醇液,回收分离,香豆素苷类,药材粗粉,乙醇浸膏,五. 生物活性,1.,抗肿瘤,：鬼臼毒素,依托泊苷 (etoposide),1-鬼臼毒脂素,（1-podophyllotoxin）,2.,保肝和抗氧化,：五味子联苯环辛烯类木脂素 联苯双酯,