微量白蛋白尿的基础和临床

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2020/11/3,*,微量白蛋白尿的基础及临床,2020/11/3,1,慢性肾脏病（CKD）的定义,1. 肾脏损伤（肾脏结构或功能异常）,3个月，可有或无GFR下降，可表现为下面任意一条：,病理学检查异常,肾损伤的指标：包括血、尿成分异常或影像学检查异常,2. GFR60ml/min/1.73m,2,3个月，有或无肾脏损伤证据,K/DOQI ，2002,前 言,2020/11/3,2,慢性肾脏病临床行动计划（K/DOQI）,分期 临床情况,GFR（ml/min/1.73m,2,),采取措施,1 肾损害,90,诊断和治疗,GFR,正常或升高 合并症的治疗，延缓,肾病进展，控制,CVD,发生危险因素,2 肾损害，,GFR,轻度,6089,估计肾病进展的快慢,3 肾损害，,GFR,中度,3059,评估和治疗并发症,4,GFR,严重下降,1529,为肾脏替代治疗作准备,5 肾功能衰竭,15或透析,如果存在尿毒症，则,进行肾脏替代治疗,2020/11/3,3,蛋白尿是CKD重要临床表现，是预后指标，并参与肾损伤机制,显性蛋白尿,微量白蛋白尿（microalbuminuria, MAU）,2020/11/3,4,蛋白尿的评价,尿蛋白排出持续通常提示肾脏损害,肾脏疾病的类型决定了尿蛋白排出的种类,Alb排泄是DM、肾小球疾病、HT造成的CKD的敏感指标,低分子量蛋白排泄是某些小管间质疾病的敏感指标,CKD临床实践,指南5,2020/11/3,5,MAU的定义？发生机制如何？,MAU的发生率？如何进行诊断？,MAU人群有哪些潜在危险？发生MAU的危险因素？,MAU相关的循证医学证据？,MAU的防治策略？,2020/11/3,6,尿微量白蛋白,DM/高血压（HT）/肾小球疾病所致,CKD的早期敏感指标,1,评价运动后蛋白尿的指标,检测方法,尿Alb排泄率（UAE）,清洁中段晨尿Alb/Cr比率（ACR）,24h尿Alb定量,1,K/DOQI，2002,2020/11/3,7,正常,微量白蛋白尿,显性蛋白尿,24h尿ALB,mg/d,300,UAE,ug/min,200,尿ALB/Cr,mg/mmol,2.5 男,25,微量白蛋白尿（,MAU,）的定义,MAU：尿白蛋白的排泄率超过正常范围，但低于常规方法可检测到的尿蛋白水平 K/DOQI，2002,2020/11/3,8,常合并心血管危险因子、心血管疾病、糖耐量异常、高胰岛素血症和高血压等,MAU的意义,反映肾脏受血流动力学/代谢因素影响的敏感指标,反映血管内皮细胞损伤,2020/11/3,9,肾小球滤过屏障,孔径屏障,正常滤过膜可通过70kD的分子,电荷屏障（带阴电荷）,GBM中的硫酸乙酰肝素糖蛋白,足突表面的唾液酸糖蛋白,肾脏生理,2020/11/3,10,肾脏与白蛋白,正常情况下：,肾小球不易滤过,可被近端肾小管以,吞饮方式,重吸收,最终排出30mg /d,2020/11/3,11,MAU,形成机制,肾小球内跨毛细血管压力过高,肾小球滤过屏障机制障碍，包括滤孔改变或电荷改变,肾小球上皮足突细胞代谢障碍,2020/11/3,12,MAU损害肾脏固有细胞,内皮细胞,足细胞,系膜细胞,肾小管上皮细胞,2020/11/3,13,MAU的定义？发生机制如何？,MAU的发生率？如何进行诊断？,MAU人群有哪些潜在危险？发生MAU的危险因素？,MAU相关的循证医学证据？,MAU的防治策略？,2020/11/3,14,MAU在DM中的发病率,DM调查，MAU发生率,1832%,AusDiab研究,NGT 4.7% IFG level 8.8%,IGT 7.6% NDM 10.6%,KDM 23.2%,MAP研究,在中国人占64%的总体中，MAU发生率高达,39.8,AJKD, 2004; 44(5): 792-8,Kid Int, 2004; 66: S38-9,2020/11/3,15,MAU在HT中的发病率,原发性高血压调查，MAU发生率20-30%,最大组11343例高血压非DM患者,MAU发生率为男性 32%，女性 28%,J Hypertens, 1996;14:180-4,2020/11/3,16,MAU的诊断,UAE 20-200 ug/min 或 ACR 10-25 mg/mmol,3-6月内3次阳性结果,影响因素：尿路感染、运动、发热、充,血性心衰、妊娠、饮食,往往缺乏临床症状，多需筛查发现,筛查对象：有CKD高危因素,DM、HT、家族史、自身免疫病、药物等,K/DOQI，2002,2020/11/3,17,尿液检测有关注意事项,尿白蛋白/肌酐比,清晨第一次尿比较好,，随意尿样也可以,与Cr比值校正了脱水引起的尿液浓度变化,缺点：女性、老年人Cr排泄低，结果偏高,UAE检测,24h尿标本,一夜尿标本（12h）,优点：排除日间活动对尿白蛋白排泄的影响,K/DOQI，2002,2020/11/3,18,MAU的定义？发生机制如何？,MAU的发生率？如何进行诊断？,MAU人群有哪些潜在危险？发生MAU的危险因素？,MAU相关的循证医学证据？,MAU的防治策略？,2020/11/3,19,MAU人群有哪些潜在危险性？,心血管疾病,总死亡率,中风,肾脏疾病进展,其它,危险性,MAU在DM、HT标志全身血管内皮细胞的损伤,2020/11/3,20,HOPE研究,n=3577,MAU发生率：,DM 33% 非DM 15%,MAU,vs,非MAU,总死亡率 相对危险度 2.09（1.84-2.38）,主要心血管事件 相对危险度 1.83倍,因心衰入院 相对危险度 3.22倍（2.54-4.10）,NEJM 2000;342(3):145,2020/11/3,21,非DM高血压患者横断面团体研究,11,343例，德国,平均年龄57y，高血压病史平均69月,MAU,vs,非MAU p 20y,MAU和CKD危险性分别5.85和3.19倍,肾脏损害机制：可能,高胰岛素血症,肥胖,高血压,高瘦素血症,脂代谢紊乱,微炎症状态,Ann Intern Med 2004;140(3):167,2020/11/3,25,MAU的定义？发生机制如何？,MAU的发生率？如何进行诊断？,MAU人群有哪些潜在危险？发生MAU的危险因素？,MAU相关的循证医学证据？,MAU的防治策略？,2020/11/3,26,循 证 医 学,ARB 研究人群 例数 发表杂志/时间,MARVAL 缬沙坦 2型DM / MAU 332 Circulation 2002,IRMA2 伊贝沙坦 HT / 2型DM / MAU 590 N Engl J Med 2001,CALM 赖诺普利/坎地沙坦 2型DM/HT/ MAU 199 J Human Hyper 2004,ACEI,CALM 赖诺普利/坎地沙坦 2型DM/HT/MAU 199 J Human Hyper 2004,PREVEND IT 福辛普利 MAU 854 AHA 2003,2020/11/3,27,MARVAL,英国，332名2型 DM / MAU,Wheeldon et al. Data presented at ASH 2001,2020/11/3,28,MARVAL,高血压组血压和,AER,Valsartan 80mg/d,Amlodipine 5mg/d,*,P 0.001,*,0,20,40,60,80,100,120,140,160,180,0,20,40,60,80,100,120,140,160,180,SBP,(mm Hg),AER,(,g/min),DBP,(mm Hg),SBP,(mm Hg),AER,(,g/min),DBP,(mm Hg),Baseline,End of study,Wheeldon et al. Data presented at ASH 2001,332名2型DM / MAU,2020/11/3,29,MARVAL,结 论：,在血压降低相同程度情况下， Valsartan（缬沙坦）比,Amlodipine,（氨氯地平）在减少2型DM患者的UAE方面更有效,2020/11/3,30,主要事件比例,P=0.09,P=0.004,P=0.001,进展至DN,Parving, Data presented at ASH 2001,IRMA II,多个国家，590例,2型DM/MAU/,正常肾功能/HT,随访2年,2020/11/3,31,9%,- 6%,- 46%,安慰剂,厄贝沙坦,300mg,厄贝沙坦 150mg,白蛋白排泄率,Parving, Data presented at ASH 2001,IRMA II,n=590，随访2年,2020/11/3,32,多中心、双盲、前瞻性、随机对照,199患者2型糖尿病/高血压/微量白蛋白尿,比较赖诺普利和,坎地沙坦的肾脏保护作用,CALM 研究,2020/11/3,33,CALM 研究,170,165,160,155,150,145,140,135,130,100,95,90,85,80,75,0,4,-4,8,12,16,20,24,DBP,SBP,坎地沙坦,赖诺普利,联合用药,血压(mm Hg),时间(周),2020/11/3,34,CALM 研究,坎地沙坦,16 mg,n=42,赖诺普利,20 mg,n=43,坎地沙坦,+赖诺普利,n=46,坎地沙坦,16 mg,n=49,赖诺普利,20 mg,n=46,坎地沙坦,+赖诺普利,n=49,0,-10,-20,-30,-40,-50,-60,ACR%,P=0.04,DBP,P0.001,P5年，2型DM确诊即应检测UAE,之后仍需,每年,复查，以早期发现DN,发现MAU，应进行积极干预,早发现、早干预,2020/11/3,37,MAU的防治策略,控制体重,限制蛋白质摄入,控制血压、血糖、血脂,ACEI/ARB,阿司匹林,其他,2020/11/3,38,限制蛋白饮食,DM出现肾损伤，蛋白摄入即应 ,0.8g/kg/d,戒烟,血糖和血压控制是DN 防治的基础治疗措施,HbA1c目标： 7%,降压靶目标： 130/80mmHg,注意夜间/白天血压比！,降脂治疗,MAU的防治策略,ADA，2004,2020/11/3,39,夜间高血压的监测与治疗,夜间BP及BP节律紊乱是MAU的重要危险因素,BP,正常的DM患者，应进行动态血压评估，早期发现夜间高血压及血压节律紊乱,血压控制情况的评估应包括动态血压,夜间高血压患者，通过夜间给药更好控制血压,2020/11/3,40,ACEI、ARB是目前唯一有大量,循证医学证实的DN防治的有效干预措施！,2020/11/3,41,CKD患者高血压治疗策略,推荐所有CKD患者改进生活方式控制BP、减低心血管事件发生,对DN和伴蛋白尿的非DN患者，ACEI/ARB为首选药物,加用其他药物来降低心血管事件发生率和控制BP需遵循JNC VII指南,CKD患者药物治疗并发症较普通人群高，应加强监测,除血压外，还应监测尿蛋白来评估降压药的疗效,NKF,K/DOQI,，2004,2020/11/3,42,ACEI和ARB的应用,ACEI和ARB可安全地应用于大多数CKD患者,两者在降压/蛋白尿/延缓肾功能衰竭方面疗效相当,中至大剂量使用或两者联用肾脏保护作用,主要副作用为低血压、GFR及高血钾,GFR患者应加强监测并进行评估,监测频率取决于患者基础状况及随访情况,NKF,K/DOQI,，2004,2020/11/3,43,降低系统高血压,降低球内高压（间接作用）,扩张出球小动脉扩张入球小动脉,降低球内高压（直接作用）,肾保护机制1. 有效降低肾小球内高压,2020/11/3,44,A,改变肾小球滤过膜孔径屏障,增加大孔物质通透性,ACEI,阻断A生成,减少尿蛋白、尤其大分子蛋白滤过,肾保护机制2. 改善肾小球滤过膜选择通透性,2020/11/3,45,A,刺激肾小球细胞ECM产生,A,刺激PAI生成 纤溶酶及基质金属蛋白酶（MMP）,ECM 降解,ACEI,阻断A生成，减少ECM,肾保护机制3. 减少肾小球内细胞外基质(ECM）蓄积,2020/11/3,46,阻滞ACE途径，抑制Ang 作用,抑制所有AT,1,、AT,2,受体效应,长期应用有ACE-escape现象,ACEI,2020/11/3,47,ARB,完全阻断 Ang II与AT,1,受体结合的效应,增强AT,2,受体结合后效应,激肽释放酶活性，缓激肽,2020/11/3,48,ACEI + ARB 联合应用,RAS非经典途径产生大量Ang,长期ACEI治疗发生“ACE-escape”现象,Ang II及醛固酮水平恢复到治疗前水平,肾脏局部RAS阻断比系统RAS阻断更重要,更完全阻断RAS途径,2020/11/3,49,理论上ACEI 与 ARB 对RAS和缓激肽系统有协同作用,循证医学已证实ACEI与ARB联合治疗肾脏病的有益结果,2020/11/3,50,ACEI及AT1RA与蛋白结合率,巯基类,培垛普利,20%,卡托普利,30%,西垃普利,24%,羧基类,贝那普利,97%,依那普利,50%,次膦酸基类,雷米普利,60%,福辛普利,95%,氯沙坦及,缬沙坦,94-97,E-3174 99%,伊贝沙坦,90%,2020/11/3,51,ACEI /ARB,使用注意事项,2020/11/3,52,ACEI副作用,咳嗽,GFR下降,血钾升高,其它,过敏反应（神经血管性水肿、皮疹）,血象异常（白细胞减少等）,2020/11/3,53,脱水患者禁用,孕妇禁用,与促红细胞生成素合用，可影响其疗效,与NSAIDs 合用时，可影响ACEI降压疗效，,并致SCr,异常升高,使用中注意测量立卧位血压,ACEI注意事项,2020/11/3,54,透析病人ARB/ACEI选择,蛋白结合率高的药物不易被血透清除，无需调整剂量,福辛普利 （95%）、 贝那普利 （ 97%）,氯沙坦（99%)、伊,贝沙坦（90%）、缬沙坦 （94-97 %）,蛋白结合率低的药物透中/透后可能发生血压波动,卡托普利（ 30% ）、依那普利（ 50% ）、西拉普利 （24%）,大剂量ACEI可影响EPO疗效,2020/11/3,55,ACEI/ARB使用后GFR急剧下降时需考虑的可能原因,药物性损害：,血液动力学效应（ACEI，ARB等）,过敏反应,肾毒性作用,快速进展的肾脏病：,肾小球肾炎,系统性血管炎,多发性骨髓瘤,肾灌注减少（肾前性）：,低血压 细胞外液减少,心衰 肝脏疾病,泌尿道梗阻：,尿路结石 盆腔肿瘤,前列腺增生 后腹膜纤维化,肾动脉疾病,高血压危象,K/DOQI，2004,2020/11/3,56,ACEI/ARB的使用,除降压外，更重要是,肾脏保护作用,ACEI/ARB单药翻倍或两者联用的肾保护作用得到循证医学证实,使用中注意监测肾功能及血钾水平,BP下降不宜过快，尤其对于DM患者,使用后注意测立卧位BP,K/DOQI，2004,2020/11/3,57,MAU的进展及预后,DM出现MAU后转归的报道,6-14年内6085%发展至临床蛋白尿 （回顾性研究）,10年30-45%进展至临床蛋白尿，更有30%可消退,对MAU的早期筛查、危险因素的认识及干预措施的加强对改善预后可能发挥作用,Acta endocronol,1982;100:555,Diabetes Care,2001,24:1972,2020/11/3,58,小 结,MAU反映肾小球损害，,也是全身血管内皮受损的标志,MAU往往缺乏临床症状，需筛查发现,对CKD高危人群，尤其DM、HT应重视MAU的早期筛查,一旦出现MAU ，应评估其危险因素并进行积极干预，以降低DN临床蛋白尿发生和心血管疾病相关死亡率,若能够早期发现、及时干预，MAU并非不可逆,2020/11/3,59,反映早期慢性肾功能损伤指标：,缺乏理想的指标,肾功能指标：,经典、常用：同位素GFR、Scr、Ccr,公式计算Ccr：,Cockcroft-Gault公式,MDRD公式,新建指标：,Iohexol-GFR、血Cystatin C浓度测定,各种指标的敏感性、特异性有待于进一步比较确定,2020/11/3,60,肾小球滤过率（GFR）,同位素法,检测GFR的金标准,放射性污染、价格、设备等因素限制了临床应用,血清肌酐（Scr）,受多因素决定及影响,单纯Scr指标不能用来评价肾功能,(K/DOQI),内生肌酐清除率（Ccr）,Ccr过高估算了GFR,随肾功能这种偏差,需留取24h尿，病人依从性差，样本误差大,2020/11/3,61,公式法校正GFR,通过建立数学模型，从Scr推算GFR或Ccr,MDRD公式,考虑年龄、性别、种族等因素及部分血清指标,模型建立于肾病患者人群，不一定适用于所有人群,不同实验室检测指标检测差异影响公式结果,Cockroft-Gault（CG）方程,缺点：建立于肾功能正常者，评价CRF时可能高估,2020/11/3,62,MDRD公式,GFR（ml/min/1.73m,2,）=,170（Scr）,0.999,（,年龄）,0.176,（,白蛋白）,0.318,（0.762,女性）（1.180黑人）,CockcroftGault方程,Ccr（ml/min）=,(140-,年龄)体重（0.85女性）/（72Scr）,网上计算,GFR:,http:/,2020/11/3,63,谢 谢 ！,2020/11/3,64,