先天性甲状腺功能减低症的治疗

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,临 床 医 学 八 年 制 课 程,儿 科 学,1,儿科学,PEDIATRICS,先天性甲状腺功能减低症,Congenital Hypothyroidism,2,先天性甲状腺功能减低症 (congenital hypothyroidism， CH) 是儿科最常见的内分泌疾病,CH是由于甲状腺激素合成不足所造成的发病率为150007000,3,我国各地先天性甲低的发病率,4,下丘脑垂体甲状腺轴,5,甲状腺的解剖、生理及病理生理,甲状腺的位置,甲状腺的胚胎发育,甲状腺素的合成、释放及调节,甲状腺素的生理作用,6,位于颈部气管的前下方，分左右两叶及峡部，多数人在峡部偏左尚残存锥状叶,成人甲状腺的体积为1030ml,为人体最大的内分泌腺之一,甲状腺的位置,7,甲状腺肿大的分度,正常：望诊和触诊时甲状腺均不大,轻度：头部在正常位置时，颈部看不到，但触诊可以摸到甲状腺,中度：颈部可以看到肿大的甲状腺，而且触诊可以摸到肿大的轮廓，但甲状腺没有超过胸锁乳突肌的后缘,重度：视诊和触诊都可以发现甲状腺肿大，甲状腺超出了胸锁乳突肌的后缘,8,甲状腺的胚胎发育,第3周：甲状腺起源于咽底部，呈憩室状,第7周：甲状腺移至正常位置。异位甲状腺形成,第10周：胎儿甲状腺开始摄取碘及碘化酪氨酸,第12周：能偶联成T3、T4，并能释放至血循环,妊娠中期：胎儿下丘脑-垂体-甲状腺轴开始发挥作用,9,甲状腺的胚胎发育,在妊娠过程中， TSH不能通过胎盘，甲状腺激素很少通过胎盘，故胎儿血清中的TSH浓度反映了胎儿的TSH分泌和代谢,抗甲状腺药物、放射性碘可自由透过胎盘影响胎儿的甲状腺功能,虽然母体TSH不能通过胎盘，但甲亢母亲可将人类甲状腺刺激免疫球蛋白输至胎儿，而产生新生儿突眼性甲亢,10,甲状腺素的合成,碘在甲状腺内浓集,碘化物的氧化,酪氨酸的碘化,碘化酪氨酸缩合,11,甲状腺激素合成及释放,12,甲状腺滤泡上皮细胞,胶质,滤泡旁细胞,毛细血管,甲状腺滤泡的结构,13,甲状腺素的释放,甲状腺球蛋白被腺泡上皮细胞吞饮入细胞内,在酶的作用下，水解游离出T3、T4,T3、T4再由上皮细胞释放而进入血液，经血液循环运往全身各个组织器官而发生作用,14,甲状腺激素合成及释放,15,甲状腺素的调节,下丘脑 TRH,垂体 TSH,甲状腺 T3、T4,16,甲状腺素的生理作用,产热,加速体内细胞氧化反应的速度，从而释放热量。这种反应通常以基础代谢率表示, 即BMR,促进细胞组织的生长发育和成熟,促进钙磷在骨质中的合成代谢和骨、软骨的生长,17,甲状腺素的生理作用,对蛋白质代谢的影响,促进蛋白质合成，增加酶的活力,对糖代谢的影响,促进糖的吸收、糖原分解和组织对糖的利用,对脂肪代谢的影响,促进脂肪分解和利用,18,甲状腺素的生理作用,对中枢神经系统影响,胚胎期或生后早期甲状腺素不足会导致脑发育、分化、成熟的严重障碍,出现神经细胞分化成熟延迟、神经突触变短、髓鞘形成障碍、大脑皮层神经原的体积减少等改变,临床出现智力低下、发育迟钝等症状,19,甲状腺素的生理作用,对维生素代谢的作用,对肌肉的影响,甲状腺素过多可出现肌肉神经应激性增高，出现震颤,对血液循环系统影响,甲状腺素能增强-肾上腺素能受体对儿茶酚胺的敏感性，故甲亢病人出现心跳加速、心输出量增加等,对消化系统影响,甲状腺素分泌过多时，食欲亢进，肠蠕动增加，大便次数多，但质正常。甲低时，常有纳差，便秘等,20,甲状腺功能减低症的分类,原发性甲低：甲状腺本身疾病所致,继发性甲低：病变位于垂体或下丘脑又称中枢性甲低,散发性：先天性甲状腺发育不良或甲状腺激素 合成途径中酶缺陷所造成,地方性：水、土和食物中碘缺乏所致,21,甲状腺功能减低症的病因,TRH缺乏,TSH缺乏,甲状腺素缺乏,终末器官无反应,22,甲状腺素缺乏,甲状腺不发育、发育不全或异位：最常见（90%）,甲状腺素合成障碍：次常见,碘缺乏,甲状腺损害,母亲服用药物,23,甲状腺素缺乏,甲状腺不发育、发育不全或异位,造成甲状腺发育异常的病理因素多为：,孕妇、乳母接受放射碘治疗,母亲患自身免疫性疾病,胎内受有毒物质的影响造成发育缺陷,胎儿早期TSH分泌减少，致使甲状腺发育不良等,24,舌根部异位甲状腺,胸骨后甲状腺,正 位,左侧位,25,甲状腺素缺乏,甲状腺素合成障碍：,酶缺陷或甲状腺球蛋白合成障碍,碘缺乏：,地方性甲状腺功能低下,甲状腺损害：,患有自身免疫性疾病（如桥本甲状腺炎）,母亲服用药物：,碘剂、丙基硫氧嘧啶、他巴唑等,26,终末器官无反应,甲状腺反应低下,甲状腺细胞质膜上的GS蛋白缺陷,靶器官反应性低下,末梢组织-甲状腺受体缺陷,27,甲状腺疾病的分类及遗传学特征,疾 病,致病,基因,染色体,定位,临床及生化特点,下丘脑,垂体,甲状腺轴缺陷,下丘脑,垂体发育不良,LHX3,HESX1,PROP1,POU1F1,9q34.2-q34.3,3p21.2-p21.1,5q35.3,3p11,血清,TSH,或轻度,，多种垂体激素缺乏，视,-,中隔发育不良，垂体后叶异位，,MRI,或,X,线示垂体发育不良,TRH,受体缺陷,(,单一,TRH,缺乏或,TRH,无反应,),TRHR,8q23,血清,TSH,正常，,PRL,对,TRH,刺激无反应,家族性遗传性,TSH,缺乏,TSH,1p22,TSH,或正常但缺乏活性，,TSH,降低，,TSH,TSH,受体缺陷,TSHR,14q31,对正常或高水平具有生物活性的,TSH,无反应或抵抗,28,甲状腺发育异常,T1TF1,FOXE1,PAX8,14q13,9q22,2q12-q14,血清,TSH,，血清,Tg,正常或,，家族性或散发性,甲状腺激素合成缺陷,碘转运缺陷,NIS,9p12-p13.2,先天性甲状腺肿、甲低，父母通常为近亲。血,T,4,降低，,TSH,碘化过程中酶缺陷,TPO,DUOX1/DUOX2,2p24-p25,15q15.3,甲状腺肿大，甲状腺功能低下或正常临界范围（,T,3,，,T,4,-,或,），不同程度的智力落后,Pendred,综合征,PDS,7q31,多为,PDS,基因失活突变导致,Pendrin,缺陷，明显的或亚临床甲低、甲状腺肿、神经性耳聋,甲状腺球蛋白基因异常,TG,8q24,血清或甲状腺提取物中,TG,缺乏，放射碘摄取率,碘再循环缺陷,未知,甲状腺肿大、功能低下，肾脏以,MIT,、,DIT,形式分泌的碘过多,甲状腺疾病的分类及遗传学特征,29,甲状腺激素转运异常,甲状腺素结合球蛋白缺乏,TBG,Xq22.2,TBG,完全缺乏或部分缺乏,甲状腺结合球蛋白过多,未知,未知分子缺陷，,TBG,较正常升高,24,倍,转甲状腺素蛋白缺陷,(transthyretin),TTR,18q11.2-q12.1,T,3,、,T,4,的亲和力升高或降低，血清,FT4,正常,人血清白蛋白缺陷,HSA,4q11-q13,家族性白蛋白异常高甲状腺素血症，,T,3,、,T,4,亲和力不同程度提高，血清,FT,4,正常,靶组织对甲状腺素的反应性降低,THRB,3p24.1,甲状腺素抵抗，甲状腺肿，不同程度的甲低或甲亢，血清,FT,3,、,FT,4,、,TSH,甲状腺疾病的分类及遗传学特征,30,临床表现,智力落后,生长发育迟缓,基础代谢率低下,31,起病时间,甲状腺缺如、酶缺陷:,新生儿期、婴儿早期出现症状,甲状腺发育不良：,生后36个月出现症状,甲状腺异位：,生后数年后出现症状,32,非特异性生理功能低下表现：,三超: 过期产、巨大儿、生理性黄疸延迟,三少: 少吃、少哭、少动,五低: 体温低、哭声低、血压低、反应低、肌张力低,新生儿期的表现,33,典型症状,特殊面容和体态,头大，颈短，皮肤粗糙、面色苍黄，毛发稀疏、无光泽，面部粘液水肿，眼睑浮肿，眼距宽，鼻梁低平，唇厚，舌大而宽厚、常伸出口外,患儿身材矮小，躯干长而四肢短小，上部量/下部量1.5,腹部膨隆，常有脐疝,34,35,36,先天性甲低男孩，13岁,37,典型症状,神经系统症状,智力发育低下，表情呆板、淡漠，神经反射迟钝,运动发育障碍，动作发育如翻身、坐、立、走等均较延迟,38,典型症状,生理功能低下,精神差，较安静，活动少，对周围事物反应少,嗜睡，纳差，声音低哑,体温低而怕冷，脉搏、呼吸缓慢，心音低钝，肌张力低,肠蠕动慢，腹胀，便秘,39,TSH和TRH分泌不足,患儿常保留部分甲状腺激素分泌功能，因此临床症状较轻，但常有其他垂体激素缺乏的症状,低血糖（ACTH缺乏）,小阴茎（Gn缺乏）,尿崩症（AVP缺乏）,40,实验室检查,新生儿筛查,血清T4、T3 、 TSH测定,TRH刺激试验,X线检查,核素检查,41,新生儿筛查,生后23d, 新生儿干血滴纸片, 检测TSH浓度,20mU/L时，再检测血清T4、TSH以确诊,42,血清T4、T3 、TSH测定,任何新生儿筛查结果可疑,临床有可疑症状,如T4降低、TSH明显升高即可确诊。血清T3浓度可降低或正常,甲状腺功能正常低T3综合征,在某些急慢性疾病中，甲状腺未受累，无甲低的表现，但血清T3、T4降低或正常、TSH正常或高限，称为甲状腺功能正常低T3综合征，随着原发病的好转，异常的化验结果恢复正常,43,TRH刺激试验,若血清T4、TSH均低，则疑TRH、TSH分泌不足，应进一步做TRH刺激试验。,静注 TRH 7g/kg,结果判定：,正常者在注射2030min内出现TSH峰值，90min后回至基础值。,若未出现高峰，应考虑垂体病变；,若TSH峰值甚高或持续时间延长，则提示下丘脑病变。,随着超敏感的第三代增强化学发光法TSH检测技术的应用，一般毋需再进行TRH刺激试验,44,鉴别诊断,先天性巨结肠,21-三体综合征,佝偻病,骨骼发育障碍的疾病,45,先天性巨结肠,面容、精神反应及哭声等均正常,钡灌肠可见结肠痉挛段及扩张段,46,21-三体综合征,特殊面容,眼距宽、外眼角上斜，皮肤及毛发正常，无粘液性水肿，常伴有其他先天畸形,核型分析可鉴别,47,佝偻病,智力正常，皮肤正常，有佝偻病的体征,血生化和X线片可鉴别,48,49,骨骼发育障碍的疾病,骨骼X线片和尿中代谢物,检查可资鉴别,50,治 疗,治疗原则,早期确诊，早期治疗，终身服用甲状腺制剂,若中断治疗34周，TSH水平即可显著升高（尤3岁左右）,饮食中应富含蛋白质、维生素及矿物质,治疗药物, L-甲状腺素：100g/片,干甲状腺片：40mg/片,51,治疗药物,L-甲状腺素：100g/片,含T4，半衰期为一周，每日仅有T4浓度的小量变动，血清浓度较稳定，每日服一次即可。在体内转变成三碘甲腺原氨酸（T3）而活性增强,干甲状腺片：40mg/片,从动物甲状腺提取，含T3、T4，其成分和比例随着动物的种类及其食物中的含碘量、季节和其它条件而不同。故不同生产地及不同批号其甲状腺素含量可有30倍之差。,干甲状腺片60mg相当于L-甲状腺素100g,52,治疗前,治疗后,53,用药后观察指标,甲状腺功能,TSH浓度正常，血T4正常偏高值，以备部分T4转变成T3,临床表现,每日一次正常大便，食欲好转，腹胀消失，心率维持在儿童110次/min、婴儿140次/min，智力进步,54,药量临床观察,药量过小：影响智力及体格发育，达不到治疗目的,药量过大：造成人为甲亢，消耗过多，造成负氮平衡也会影响发育。出现烦躁、多汗、消瘦、腹痛、腹泻、发热等。,55,治疗过程中应注意随访,治疗开始时，每2周随访1次,血清TSH和T4正常后，每3个月1次,服药12年后，每6个月1次,56,预 后,预后及开始治疗的时间密切相关。,如果出生后,1,4,个月内开始治疗，预后较佳，约,80%,的患儿会有正常的发育和智力。,如果未能及早诊断而在,6,个月后才开始治疗，则其效果明显降低。虽然给予甲状腺素可以改善生长状况，但是正常的智力仍会受到严重损害。,57,